斑块内新生血管的作用及应对

【关 键 词 】 新 生 血 管 ；动 脉 粥 样 硬 化 ；缺 氧 诱 导 因 子 ；缺 氧 ；血 管 内 皮 生 长 因 子 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－６５８３．２０１４．０１．００５
斑块内新生血管很可能是冠心病逆转的核心 机制之一，深入讨论 动 脉 粥 样 硬 化 斑 块 内 新 生 血 管 的机制及 应 对 策 略 可 能 为 研 究 冠 心 病 治 疗 提 供 新 的思路。 １ 生 理 性 新 生 血 管
新 生 血 管 较 脆 弱 ，易 发 生 斑 块 内 出 血 。 斑 块 内 出 血 定 义 为 斑 块 内 红 细 胞 、纤 维 蛋 白 和 血 小 板 的 混 合 物 的 溢 出 ，Ｐｕｒｕｓｈｏｔｈａｍａｎ等［１２］按 斑 块 内 出 血 占 斑 块 面 积的百分比将其分为１～４级。Ｋｏｃｋｘ等［１３］的研究显
ＨＩＦ转 录 因 子 由 ２ 个 亚 基 组 成：普 遍 存 在 的 ＨＩＦ－１β和缺氧诱导产生的 ＨＩＦ－１α［５］。当氧压力从正 常范 围 的 ２０～１００ ｍｍＨｇ 下 降 至 ＜１０ ｍｍＨｇ时， ＨＩＦ－１ 进 入 到 细 胞 核 内 ，启 动 多 种 血 管 生 成 因 子 的 上 调，包 括 血 管 内 皮 生 长 因 子 （ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）。当氧 含 量 正 常 时，氧 敏 感 的 脯氨酰羟化酶蛋白 使 ＨＩＦ－１α和 ＨＩＦ－２α羟 化［６］，羟 化后的 ＨＩＦ 作用于蛋白酶 体 的 降 解［７］，失 去 诱 导 血 管生成的作用。
作为一种防御 机 制，生 理 性 血 管 生 成 与 巨 噬 细 胞清除斑 块 内 胆 固 醇 的 过 程 密 切 相 关 。 ［１０］ 大 量 研 究证明，在人动脉粥 样 硬 化 斑 块 的 微 血 管 中 存 在 巨 噬细胞和 Ｔ 细胞，而纤维钙化 斑 块 中 的 微 血 管 非 常 少，其脂质 含 量 也 明 显 较 低，这 提 示 在 巨 噬 细 胞 清 除脂质后，斑块内 新 生 血 管 发 生 了 退 化。 作 为 一 种 防御机制，在 增 加 动 脉 壁 氧 供、促 进 巨 噬 细 胞 清 除 斑 块 后 ，生 理 性 新 生 血 管 退 化 消 失 。 ２ 病 理 性 新 生 血 管 ２．１ 病 理 性 新 生 血 管 的 特 点
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管生成因子和炎症 因 子 增 加，不 成 熟 的 新 生 血 管 生 长 ，斑 块 内 出 血 的 风 险 和 斑 块 不 稳 定 性 增 大 。
（２）在内皮 细 胞 内，ＨＩＦ－１α 被 脯 氨 酰 羟 化 酶 羟 化后抑制血管生成 过 程，减 少 斑 块 内 出 血 并 稳 定 斑 块。大量研究表明，脯 氨 酰 羟 化 酶 ２ 缺 乏 可 以 恢 复 肿瘤的氧化处理，抑制其转移 。 ［８］
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国际心血管病杂志２０１４年１月第４１卷第１期 Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｉｓ，Ｊａｎｕａｒｙ ２０１４，Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．１
斑块内新生血管的作用及应对
·综述·
郗 扬
【摘要】 斑块内新生血 管 是 由 内 皮 细 胞 芽 生 形 成。 动 脉 粥 样 硬 化 相 关 的 生 理 性 新 生血管能改善动脉壁供氧状 态，减 轻 炎 症 反 应，逆 转 动 脉 粥 样 硬 化 的 进 展。 病 理 性 新 生 血管则会加速疾病的进程，增加巨噬细胞浸润和血管壁的厚度，导致持续的缺 氧 状 态，甚 至坏死。此外，新生血管壁的 破 裂 可 以 导 致 斑 块 内 出 血、增 强 炎 性 反 应、扩 大 脂 质 核 心、 激发氧化应激反应和斑块破裂。
缺氧可以抑制 脯 氨 酰 羟 化 酶 的 活 性，稳 定 缺 氧 诱导因子。炎症和 缺 氧 是 紧 密 联 系 的，在 动 脉 粥 样 硬化斑块中，缺氧和炎症反应诱发的 ＨＩＦ 表达增加 可能有两种不同的作用：
（１）在巨噬 细 胞 内，ＨＩＦ－１α 活 性 的 增 加 使 促 血
国际心血管病杂志２０１４年１月第４１卷第１期 Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｉｓ，Ｊａｎｕａｒｙ ２０１４，Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．１
尽管缺氧是新 生 血 管 形 成 的 重 要 诱 导 条 件，但 是也 有 一 些 研 究 表 明 氧 化 的 低 密 度 脂 蛋 白 （ｏｘＬＤＬ）在 氧 供 正 常 情 况 下 可 以 增 加 ＨＩＦ－１ 和 ＶＥＧＦ 的表达，ｏｘＬＤＬ 在活体人工基底膜 血 管 生 成 模型中 可 以 促 进 内 皮 增 殖 。 ［９］ 这 提 示 斑 块 中 的 ｏｘＬＤＬ 也可能与新生血管相关，但还需 要 进 一 步 的 研究证实。 １．３ 生 理 性 血 管 生 成 有 助 于 斑 块 逆 转
正常生理情况 下，血 管 管 腔 中 的 氧 气 通 过 弥 散 作用到达血管壁。当内膜中细胞外基质聚集增多 时，氧气的弥散作 用 不 足 以 营 养 血 管 壁。 当 血 管 壁 氧 浓 度 持 续 下 降 时，细 胞 表 达 缺 氧 诱 导 因 子 （ｈｙｐｏｘｉｃ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ，ＨＩＦ），促 进 新 生 血 管 产 生，从而抵消氧气 供 需 间 的 逆 差。 这 种 生 物 学 防 御 机制被称为生理性 血 管 生 成，其 目 的 在 于 防 止 低 氧 导 致 的 坏 死 ，维 持 组 织 的 完 整 性 。 １．１ 生 理 性 新 生 血 管 的 特 点
在珠蛋白结合 游 离 血 红 蛋 白 后，由 清 道 夫 受 体 ＣＤ１６３介导的巨 噬 细 胞 通 过 胞 吞 清 除 血 红 蛋 白－珠 蛋白（Ｈｂ－Ｈｐ）结合物，中 和 血 红 蛋 白 引 起 的 组 织 氧 化损伤［１８］。在抗炎介 质 如ＩＬ－１０ 等 作 用 下，巨 噬 细 胞和炎性反应消退 期 的 单 核 细 胞 表 面 表 达 ＣＤ１６３。 Ｈｂ－Ｈｐ 结 合 物 与 ＣＤ１６３ 结 合 后 刺 激 细 胞 保 护 酶———血红 素 加 氧 酶－１（ｈｅｍｅｏｘｙｇｅｎａｓｅ－１，ＨＯ－１） 产生。亚铁血红素在 ＨＯ－１的作用下降解为一氧化 碳、胆绿素和 Ｆｅ２＋ ［１９］，这 ３ 种 物 质 均 有 抗 炎 和 抗 动 脉粥样硬化的作用。 ２．３ 糖 尿 病 与 新 生 血 管
作 者 单 位 ：１５００８１ 哈 尔 滨 医 科 大 学 附 属 第 二 医 院 心 内 科
胞层。新生血管能 给 原 本 缺 氧 的 区 域 运 输 氧 气，协 助细胞的修复功能。
生理性 新 生 血 管 通 常 是 局 限 且 自 限 的。 动 脉 粥样硬化和缺氧状 态 能 诱 发 新 生 血 管 形 成，当 去 除 缺氧条件、恢复内 稳 态 后 新 生 血 管 便 退 化。 这 种 生 理性血管 生 成 在 趋 于 稳 定 的 动 脉 硬 化 斑 块 中 可 以 观察到。 １．２ 缺 氧 对 生 理 性 新 生 血 管 的 作 用
病理性新 生 血 管 是 由 不 受 控 制 的 内 皮 细 胞 刺 激产生的急 性、持 续 存 在 的 血 管 生 长 反 应［１１］，它 是 由生理性新生血管在起始期或消退期的异常导致。 生理性新 生 血 管 的 起 始 阶 期 分 为 芽 生 和 管 腔 形 成 （即周围细胞介导的血管稳定化），随 后 ＶＥＧＦ 表 达 的 下 调 和 内 皮 中 血 管 生 成 素－１（ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ－１， Ａｎｇ－１）、血 小 板 衍 生 因 子 （ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＰＤＧＦ）、转 化 生 长 因 子－β１（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－β１，ＴＧＦ－β１）等 的 升 高 介 导 消 退 期 过 程，包含一系 列 的 分 子 级 联 反 应 。 ［１］ 在 病 理 性 新 生 血管过程中，由于持 续 存 在 的 免 疫 细 胞 介 导 的 细 胞 因子使内皮细胞 持 续 合 成 ＶＥＧＦ，持 续 刺 激 血 管 增 生而失去了消退期 的 过 程，使 病 理 性 新 生 血 管 持 续 存在，导致 血 管 内 皮 细 胞 的 稳 定 性 差，大 大 增 加 了 斑 块 的 风 险 ，特 别 是 斑 块 内 出 血 的 发 生 。 ２．２ 斑 块 内 出 血
新生血 管 生 成 是 组 织 发 展、再 生 和 修 复 的 基 础。伤口的 愈 合、月 经 周 期 中 子 宫 内 膜 的 生 长、组 织移植、炎 症 和 低 氧 状 态 下 都 有 血 管 生 成 的 过 程。 在一定条件下，促血 管 生 成 物 质 的 作 用 超 过 了 抗 血 管生成物质的作 用，生 理 性 新 生 血 管 启 动。 内 皮 细 胞在血管生成中起到至关重要的作用。生理性新 生血管由多 种 分 子 机 制 调 节，有 以 下 几 个 环 节：起 始、激活、内皮细胞 迁 移、官 腔 形 成 和 最 后 的 微 血 管 稳定。内皮 细 胞 的 芽 生 是 血 管 形 成 过 程 中 的 主 导 环 节［１］：在 基 质 金 属 蛋 白 酶－１ （ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏ－ ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－１，ＭＭＰ－１）的 作 用 下，内 皮 细 胞 从 壁 细 胞上脱离，离 开 基 底 膜；在 蛋 白 水 解 酶 作 用 下 释 放 出的促血管生成因子［１－２］，促进柄细胞和尖细 胞 的 形 成，使内皮 细 胞 变 得 富 有 活 动 性 和 侵 蚀 性：伪 足 指 引尖细胞 芽 生 形 成 管 状 并 最 终 成 为 稳 定 的 内 皮 细
结 合 珠 蛋铁血红 素 的 毒 性 作 用。 几 乎 所 有 哺 乳 动 物 的 珠 蛋白基因上只有１ 个 等 位 基 因，这 使 其 能 预 防 动 脉 粥样硬化。 人 类 是 唯 一 发 生 动 脉 粥 样 硬 化 的 哺 乳 动物，在人染色体 １６ｑ２２ 上 有 ２ 个 结 合 珠 蛋 白 等 位 基因（１和２）［１５］。Ｈｐ２－２蛋白 基 因 型 能 增 加 氧 自 由 基的聚集，有促炎症和促 氧 化 的 作 用 。 ［１６］ 有 研 究 表 明，我国 Ｈｐ２－２基因型者的冠脉狭窄率更高 。 ［１７］