合成药物工艺研究(1)
14_手性药物的合成工艺及结构确证
14_手性药物的合成工艺及结构确证手性药物是指具有手性结构的药物，即分子中的官能团围绕一个手性中心呈现不对称的立体构型。
由于手性药物的立体构型对其治疗效果和副作用有重要影响，因此合成工艺和结构确证对于手性药物的研究和开发至关重要。
手性药物的合成工艺可以通过化学合成和生物合成两种方法来实现。
化学合成是利用有机合成化学方法，通过合成反应将手性药物从简单的原料合成而来。
生物合成则是利用生物体内的生物酶或酶类系统，通过生物催化合成手性药物。
化学合成手性药物的方法可以分为对映体选择合成和对映体分离两个步骤。
对映体选择合成是指通过合成方法和条件选择性地合成出其中一对映体。
通常采用手性诱导合成催化剂、手性配体或手性活化剂来实现对映体选择合成。
对映体分离是指通过物理或化学手段将混合物中的对映体分离出来。
常见的对映体分离方法包括晶体分离法、对映体选择性液体相分配法、高效液相色谱法等。
生物合成手性药物的方法主要利用生物体内的特定酶催化进行。
生物体内许多酶能够选择性地催化对映体合成，从而合成手性药物。
例如，利用酶的催化作用，可以将非手性底物在酶的作用下选择性地转化为手性产物，实现手性药物的生物合成。
手性药物的结构确证是指通过物质分析技术来确定手性药物分子的立体构型。
常见的结构分析方法包括X射线单晶衍射、核磁共振（NMR）方法、红外光谱（IR）方法等。
这些方法能够准确地确定手性药物的空间构型，从而帮助研究人员更好地理解其药效和毒性。
总之，手性药物的合成工艺和结构确证对于药物研究和开发具有重要意义。
合成工艺的研究能够提供一种可行的方法来合成手性药物，而结构确证的研究则能够帮助科研人员更好地理解手性药物的作用机制，从而为药物研发提供指导和依据。
不断发展和完善手性药物的合成工艺和结构确证方法，将有助于优化手性药物的合成过程和提高其治疗效果，从而更好地满足临床需求。
药物合成路线
药物合成路线药物合成一直是药学领域中的重要研究内容之一。
通过研究药物的合成路线，可以为药物研发提供技术指导，提高合成效率和药物的质量。
本文将介绍药物合成路线的基本概念、步骤和相关实例。
一、药物合成路线的基本概念药物合成路线是指从原料药到最终产品的合成过程中，所涉及的一系列化学反应步骤和条件的总和。
它是药物合成过程的基础，对于合成药物的产率、纯度和安全性具有重要影响。
药物合成路线的设计需要充分考虑反应的可行性、操作的安全性以及原材料的供应情况等因素。
二、药物合成路线的步骤药物合成路线通常包含以下几个主要步骤：1. 原料选择：根据所需药物的活性和结构特点，选择适合的原料进行进一步的合成。
原料的选择直接影响到后续反应的进行和产物的质量。
2. 反应设计：根据所需合成的目标物质，设计反应步骤和条件。
反应设计需要考虑反应的选择性、产率、安全性以及实验室条件下的可行性。
3. 纯化和分离：合成反应后，通过纯化和分离步骤，将目标物质从反应混合物中分离出来。
这包括溶剂提取、结晶、渗透、萃取等操作，以获得纯度较高的产物。
4. 结构鉴定和分析：对所得产物进行结构鉴定和分析，确认其纯度和化学结构。
常用的鉴定手段包括质谱、核磁共振等。
5. 工艺优化：在合成路线中，根据实验结果和实际生产需求，对反应条件和步骤进行优化，提高产率和减少副反应产物的生成。
三、药物合成路线的实例以下是一种常见药物的合成路线示例，以展示药物合成路线的具体应用：某药物合成路线示例：步骤1：底物A和底物B进行反应，通过催化剂C催化得到中间体D。
步骤2：中间体D与底物E发生环化反应，生成中间体F。
步骤3：中间体F经过氧化反应，生成目标产物G。
步骤4：目标产物G经过结晶和纯化步骤，得到纯度较高的药物H。
这只是一个简单示例，实际的药物合成路线要更加复杂和多步骤。
在实际应用中，药物合成路线的设计需要充分考虑反应的可行性、操作的安全性以及合成成本等因素，并结合实验结果进行优化。
美沙拉嗪的合成工艺研究
美沙拉嗪的合成工艺研究一．合成路线1.在超声波作用下[ 16- 19] 以邻羟基苯甲酸钠为原料合成5- 胺基- 2- 羟基苯甲酸2.水杨酸经硝化、还原制得MS[4’51。
本法硝化收率偏低，且硝化的异构体产物易带入下步反应，成品难以纯化。
3.采用硝酸和浓硫酸混合硝化, 然后还原合成美沙拉嗪。
总产率为39. 2 % , 能进行工业规模生产且便于精制, 具有应用价值。
4.对氨基苯酚与C02进行羧基化反应，一步合成MS。
此法收率高于90％，产品含量超过99％，主要的问题是反应条件需要高压，设备要求高，此外，所用催化剂没有报道出来。
5.苯胺经重氮化，偶合，还原制得MS[71。
本法的产品纯度高(>99％)，但收率仍不够理想，仅为60．5％(以水杨酸计)。
二．原料、试剂的理化性质水杨酸物理性质外观与性状：白色针状晶体或毛状结晶性粉末。
CAS号：69-72-7 pH：2.4（饱和水溶液）熔点(℃)：160 相对密度（水=1）：1.44 相对蒸气密度（空气=1）：4.8 分子式：C7H6O₃分子量：138 饱和蒸气压(kPa)：0.17(114℃) 闪点(℃)：157 引燃温度(℃)：540 溶解性：溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿。
水中溶解度：0.22（g/100ml）[1]化学性质常温下稳定。
急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。
具有部分酸的通性。
[硝酸物理性质纯硝酸为无色、容易挥发的液体，沸点约为83 °C，凝固点约为-42 °C，密度为1.51g/ml。
可以与水以任意比混溶。
浓硝酸因溶有NO2而显棕红色，也会挥发出棕红色的NO2。
一般的浓硝酸指的是16mol/L 的HNO3水溶液，密度为1.42g/ml。
化学性质具有很强的酸性,一般情况下认为硝酸的水溶液是完全电离的。
硫酸NO2+，这是硝化反应能进行的本质。
纯硝酸可以发生自偶电离：2HNO3<==>H2O+NO2++NO3-硝酸的水溶液无论浓稀均具强氧化性及腐蚀性，溶液越浓其氧化性越强。
甲氧苄啶的合成——从工艺研究到生产过程的教学案例(1)
2008年第2期(总第100期)[作者简介]冀亚飞(1964-),男,副教授,博士。
甲氧苄啶的合成———从工艺研究到生产过程的教学案例冀亚飞,马红梅,虞心红,施小新(华东理工大学药学院,上海200237)[摘要]甲氧苄啶的合成工艺与生产过程是制药工艺学的经典案例教学内容。
作者基于从事甲氧苄啶从科研到生产的亲身实践,探讨了一条以反应原理和反应动力学指导生产工艺研究的制药工艺研究方法学,以体现工艺研究与教学的核心理念———贯彻先进的合成技术、低的生产成本、简便和宽泛的反应条件、清洁生产与资源综合利用。
[关键词]制药工艺学;案例教学;甲氧苄啶;工艺研究;生产过程Sy nthesis of T rimethoprim :A Typical Case fromTechnical Investig ation to M anufacture ProcessJi Yafei ,M a Hong mei ,Yu Xinho ng ,Shi XiaoxinAbstract :T he sy nthetic technique and the manufacture process of trimethoprim is alway s a classical case in the teaching of pharmaceutical techno lo gie s .Based o n the personal pr ac tice a research methodology is dev elo ped for super vising and instructing the manufactur e pr ocess by reactio n principle and kinetics .T he cor e idea ,using advanced sy nthetic technique with low co st ,simple reactio n and the comprehensiv e use of resources ,should be embodied in the r esea rch and teaching of pha rmaceutically industrial pro ce ss .Key words :P ha rmaceutical technolo gies ;T eaching o f ty pical ca se ;T rimethoprim ;T echnica l investig a -tio n ;M anufacture pro cess 制药工艺学作为制药工程本科专业的核心课程之一,历来受到专业教师的高度重视,被称为理论与实际、教学与应用联系最密切、最能体现实践能力的一门课程。
药物合成工艺路线的选择
诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析： norfloxacin
诺氟沙星
氟罗沙星和加替沙星的类比分析：
环丙沙星
ciprofloxacin
--
--
-- -
fleroxacin 氟罗沙星
--
gatifloxacin 加替沙星
1)取代芳胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME,2-89)缩合 成环法合成诺氟沙星和氟罗沙星：
2)溶剂乙醚易燃、易爆，反应设备上须有相应的安全 措施，而使生产受到限制。
②以邻氯苯基三氯甲烷(2-7)为关键中间体的合成路线
邻氯甲苯 邻氯苯基三氯甲烷
邻氯苯基二苯基氯甲烷
此法优点:合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较 高，曾为工业生产采用。缺点:1)由邻氯甲苯经氯化反应制 备(2-7)的过程中，一步反应要引入3个氯原子，T较高， 且反应时间长;2)有未反应的氯气逸出，不易吸收完全，存 在环境污染和设备腐蚀等。
架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个 大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设
合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择
合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合 成子与合成等价物。
重复上述过程，直至得到可购得的原料。
克霉唑的合成工艺路线设计:
邻氯苯基二苯基氯甲烷
按虚线a处断开: 先断C-O键,前体为对氯甲基氯苯和1-
(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇（2-30）；
剖析（2-30）的结构，进一步追溯求源，断开C-N键， （2-30）的前体为1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-31
）和咪唑。
1-(2,4-二氯苯基)-2(1-咪唑基)乙醇
对氯甲基氯苯
医药行业的药物合成和工艺优化
医药行业的药物合成和工艺优化随着科学技术的不断进步和医学领域的发展，药物合成和工艺优化在医药行业中显得尤为重要。
本文将探讨药物合成的过程以及工艺优化的方法，旨在提高药物的质量、稳定性和生产效率。
一、药物合成的过程药物合成是指通过一系列的化学反应将原材料转化为最终的药物成品。
这个过程通常由化学工程师和药物学家合作完成，并需要经过严格的质量控制和安全性评估。
1. 原料准备：药物合成的第一步是准备原料。
化学工程师会选择合适的化学试剂，通过计量和混合等步骤将其准备好。
2. 反应步骤：接下来是化学反应的步骤，这是合成过程的核心。
根据不同的化学反应类型，如取代反应、还原反应或酰化反应，合成过程中将进行相应的化学操作。
3. 产品纯化：在反应完成后，需要将得到的混合物进行纯化，以提高药物的纯度和稳定性。
纯化的方法包括结晶、蒸馏、萃取等。
4. 结果评估：最后，合成的药物应经过一系列的质量控制测试，以确保其符合药典标准和药物注册要求。
这些测试通常包括物理性质测试、化学性质分析和活性测试等。
二、工艺优化的方法工艺优化旨在改进现有的药物合成过程，以提高药物的产量、纯度和质量，同时降低生产成本和环境影响。
以下是几种常用的工艺优化方法。
1. 催化剂优化：催化剂在药物合成中起到关键的作用。
通过研究不同催化剂的活性和选择性，可以选择最适合的催化剂，从而提高反应效率和产物选择性。
2. 反应条件控制：调整反应条件，如温度、压力和反应时间等，可以显著影响反应速率和产物质量。
寻找最佳的反应条件将有助于降低能耗和副产物生成。
3. 反应溶剂优化：选择合适的反应溶剂对于合成效率和产物纯度至关重要。
优选环保、高效的溶剂可以减少废物产生和环境污染。
4. 反应工艺改进：通过引入新的反应工艺，如微波辐射、超声波辅助反应和流动化学反应等，可以提高反应速率和产物选择性，同时降低废物生成。
5. 生物催化法：生物催化法利用生物体内的酶催化反应，可以实现高效、可持续的药物合成。
中药制药工艺上(1)
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振动筛
多层式振动筛
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一号筛 二号筛 三号筛 四号筛 五号筛 六号筛 七号筛 八号筛 九号筛
筛孔内径 2000μm± 70μm 850μm± 29μm 355μm± 13μm 250μm± 9.9μm 180μm± 7.6μm 150μm± 6.6μm 125μm± 5.8μm 90μm± 4.6μm 75μm± 4.1μm
中药制药工艺学
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什么是中药制药工艺学？
中药制药工艺学是指以中医药理论为指导， 根据中药处方，运用现代工业化生产将中药材饮 片制成一定规格制剂的技术过程。
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中药制备工艺的特点
（一）保证疗效的关键性 中药的质量是依靠工艺的稳定可靠生
产出来的，不是靠检验出来的。 例如 ：复方丹参片：丹参提取三次
（乙醇，50％乙醇 ，水）、三七原粉， 与丹参清膏搅拌均匀，制颗粒，加入 冰片，制成1000片。 （二）工艺过程的复杂性
1，成分复杂：人参 ，甘草 大黄 2，组方复杂：3味， 5味 ，8味，10味，12味、
15味， 20味 ，25味，30味。
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3，提取过程复杂： 挥发油提取（当归、川芎、桂枝等） 极性小的成分醇提取（熊果酸、齐敦果酸等） 生物碱（酸水提取、或碱化后，有机溶剂提取） 对热不稳定成分（冷浸、渗漉） 纯化工艺的复杂性（除去有毒成分、无效成分、 分离有效成分） 有时采用多种提取工艺并用（提油、醇提、水提、水
天花粉
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▪ 天花粉为葫芦科植物栝蒌的根，是一种中 药，为清热泻火类药物，其具体功效是清 热泻火，生津止渴，排脓消肿。主治：治 热病口渴、消渴、黄疸、肺燥咳血、痈肿、 痔痿。对于治疗糖尿病，常用它与滋阴药 配合使用，以达到标本兼治的作用。
有机化学药物合成反应药物化学化学制药工艺学
2.亲核试剂 Nucleophilic agents
• 反应过程中，提供电子与作用物形成共价 键的试剂称为亲核试剂。亲核试剂的反应 中心具有较大的电子云密度或有孤对电子， 进攻作用物分子中低电子密度中心。
氧化反应
缩合反应
亲电取代反应
碳-卤键形成反应
酰化反应
磺化反应
还原反应
环合反应
亲电加成反应
碳-氧键形成反应 重氮化反应
硝化反应 水(醇、氨)解反应
亲核取代反应
碳-氮键形成反应亲核加成反应碳-碳键形成反应游离基型反应
• 本教材主要按第2和第3种分类方法将药物合成反应分成十几个类型。 • 分析反应机理和成键情况则按第1种、第4种分类方法进行讨论。
(二) 药物合成中的原料
• 药物合成所需的原料实际上就是化工原料和中间 体，包括有机原料 (2000多种) 和无机原料。
• 参与药物合成单元反应的物质统称为反应物。
反应物或原料
研究方便，相对分类
作用物
试剂
Examples
• 反应物中为有机物和无机物时，则有机物为作用 物，无机物为试剂。如：
• 反应物均为有机物时，提供产生新键碳原子的化 合物为作用物，而另一不提供新键碳原子的化合 物则为试剂。如：
反应条件
规律和特殊性质以及各基
本反应之间的关系。
二、药物合成反应的任务和作用
• 药物合成反应的基本理论和方法是 药物化学家、制药工艺师和工程师 进行科学研究和生产工艺活动必备 的基本功，是学习药物化学和化学 制药工艺学的基本理论知识。