肌松药及拮抗剂
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008.肌松药及拮抗药《心血管麻醉及体外循环》胡小琴主编发表日期:2006-10-25 15:21:49 浏览数: 11第八章肌松药及拮抗药伍丽明神经肌肉阻滞药又称肌肉松驰药，简称肌松药。
1942年首次应用于临床麻醉，八十年代前，临床常用的肌松药主要有琥珀酰胆碱、筒箭毒碱、双甲基筒箭毒碱、三碘季铵酚等。
但是，这些药物都具有一定的心血管副作用，这些副作用一般是由于刺激或抑制周围植物神经系统；或使血管肥大细胞释放组织胺及其它血管活性物质；或继运动终板去极化后，血清钾水平增高所致。
近年来，已陆续研制出一大批新型肌松药应用于临床麻醉，其心血管副作用明显减少。
这些新药都属非去极化肌松药，包括短效类、中效类和长效类。
中效肌松药阿曲库铵和维库溴铵、长效肌松药多撒库铵和哌库溴铵均已投入临床使用，与具有抗迷走副作用的潘库溴铵比较，无心血管不良反应；其他还有中效罗库溴铵和短效美维松。
第一节肌松药与胆碱能受体的相互作用乙酰胆碱是横纹肌神经肌肉接头的递质，它作用于胆碱能受体。
胆碱能受体主要分为毒蕈碱样受体和烟碱样受体（表8－1）。
毒覃碱样受体（简称M受体）存在于各种平滑肌、心肌和外分泌腺，毒蕈碱（一种季铵碱）对此受体可产生乙酰胆碱样的作用，受体能被阿托品类药物阻断；烟碱样受体（简称N受体）位于植物神经节和骨骼肌神经肌肉接头处，神经节和骨骼肌的烟碱样受体虽然不完全相同，但筒箭毒类药物也可阻断植物神经节的乙酰胆碱样作用。
进一步研究发现乙酰胆碱酯酶和血浆胆碱酯酶上也存在胆碱能受体。
表8－1胆碱能受体部位激动剂或底物阻断剂烟碱样受体神经肌肉接头烟碱、四甲铵、琥珀胆碱、十烃季铵筒箭毒、所有非去极化肌松药植物神经节烟碱、双甲基苯哌嗪六甲铵、筒箭毒毒蕈碱样受体（肠、膀胱、支气管、心房窦房结、瞳孔括约肌）毒蕈碱阿托品、三碘季铵酚、潘库溴铵酯酶受体乙酰胆碱酯酶活性部位血浆胆碱酯酶活性部位乙酰胆碱、乙酰甲胆碱苯甲酰胆碱、丁酰胆碱、琥珀胆碱新斯的明、吡啶斯的明、苯并醌氟肌松、四氢氨基吖啶、潘库溴铵神经肌肉阻滞剂为与神经肌肉接头处的胆碱能受体部位相互作用，从而干扰了神经冲动的传导，产生肌肉松弛作用。
骨骼肌松弛药及其拮抗药
骨骼肌松弛药及其拮抗药●概述●神经肌肉接头的两个α亚基均与Ach结合后，亚基转动，受体蛋白构型发生变化，离子通道开放。
●导致神经肌肉接头受体蛋白发生变化的和离子通道开放必须要有2个α蛋白亚基与激动剂分子结合。
●减少钙离子对非去极化肌松药的作用是增强●肌松药预注给药剂量一般为插管剂量的1/5～1/10●屏气试验的正常值：持续30秒以上●肌松药无镇静和镇痛作用●骨骼肌松弛药的作用机制●竞争性阻滞●非竞争性阻滞●离子通道阻滞●开放型阻滞●关闭型阻滞●脱敏感阻滞●作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体●肌松药的药效动力学●起效时间：给药至产生最大肌松效应●临床时效：给药→25%●总时效:给药→95%●恢复指数：25%→75%●敏感性●四肢肌＞肋间肌＞膈肌●停药后肌松药膈肌最早恢复●去极化肌松药●特点：●首次静脉注射在肌松出现前一般有肌纤维成束收缩●对强直刺激或四个成串刺激肌颤搐不出现衰减●强直刺激后单刺激反应没有易化,即无强直后增强现象●其肌松作用可为非去极化肌松药拮抗,但为抗胆碱酯酶药增强●反复间断静注或持续静脉输注后,其阻滞性质逐渐由去极化阻滞发展成带有非去极化阻滞特点的Ⅱ相阻滞●有快速耐受性●琥珀胆碱●超短效，起效快、作用强、时效短●临床应用●静脉注射适用于快速气管内插管、气管镜、食管镜检查等短时操作●持续操作可用于较长时间手术●不良反应●二相阻滞●心血管反应●琥珀胆碱结构和乙酰胆碱相似，可激动N1、M受体●引起窦缓、各种室性心律失常●高钾血症●烧伤后1-2周使用琥珀胆碱可诱发心脏骤停●肌纤维成束收缩●静脉注射小剂量非去极化肌松药(如阿曲库铵)可以消除琥珀胆碱所致的肌纤维成束收缩●眼内压升高、颅内压升高、胃内压升高●术后肌痛●恶性高热●类过敏反应●非去极化肌松药●逆转非去极化肌松药的作用：阿托品1mg+新斯的明2mg●特点：与去极化肌松药相反●常见药●米库氯铵(短)●苄异喹啉类●消除方式：血浆胆碱酯酶水解●可引起组胺释放●时效最短的非去极化肌松药，尤其适用于停药后需要肌张力迅速恢复，而又不希望用抗胆碱酯酶药拮抗的患者●多库氯铵(长)●作用最强●阿曲库铵(中)●苄异喹啉类●酯酶水解消除和霍夫曼消除●可引起组胺释放●适用于肝肾功能不全的患者●肌松药的血浆清除率不会随着年龄增长而改变●顺式阿曲库铵(中)●霍夫曼消除●不释放组胺(与阿曲库铵不同)●罗库溴铵(中)●起效最快●维库溴铵(中)●简记：维护心脏，对心脏好●肝消除●不促进组胺释放(最弱)●适用于心肌缺血和心脏病患者(对心血管影响小)●可安全地应用于肾衰竭患者●泮库溴铵(长)●肝、肾消除●抗迷走和交感兴奋作用●兴奋心血管：心率增快、血压升高、心排出量大量增加●哌库溴铵(长)●肾消除●无心血管不良反应●筒箭毒碱●组胺释放作用最强●肌松药的拮抗药●抗胆碱酯酶药●新斯的明、溴比斯地明、依酚氯铵●逆转肌松效果与拮抗药的用量、拮抗药应用时肌松药作用强度及其自然恢复是否已开始等因素有关●在肌松药开始自然恢复前应用拮抗药，不仅难以起到逆转效果，相反可能延长肌张力恢复时间●存在封顶效应●新斯的明能直接激动N2受体●要合用抗胆碱药，如阿托品、格隆溴铵，拮抗M样作用●sugammadex●一种新型甾体类肌松药的拮抗药●米库氯铵、阿曲库铵是苄异喹啉类。
肌肉松弛剂及拮抗
过敏，过敏样反应，组胺释放
过敏反应 过敏性反应致过敏性休克的案例中 肌松药占58.2%，乳剂16.7%，抗生素15.1% 麻醉期间产生可能危及生命的过敏或过敏样反应，发生率 1/25000~1/1000之间，其中肌松药引起的占80%。 近年来肌松药过敏占麻醉期间过敏的比例有下降趋势。 法国报告1999~2000年间为58%。肌松药过敏琥珀胆碱和 罗库溴铵最多，顺阿曲库铵最少。
非去极化肌松药肌松效应的拮抗
新斯的明—阿托品拮抗
建议用同一注射器给予新斯的明和阿托品混合液 阿托品用药剂量一般为新斯的明的半量 0.02 mg/kg 需按患者心率调整剂量
静注阿托品后 10 ~ 30 s 起效 达峰时间 12 ~ 16 min
尽管注药后 8 ~ 10 min 阿托品血药浓度迅速下降 但阿托品引起心率最大变化与血药浓度不相关而与其组织浓度明显相关
预注原则
在注入插管剂量的非去极化肌松药之前 2-4min可以预注小剂量肌松药（大约 ED95的20%或者插管剂量10%），能提 前大部分阻滞剂起效时间30-90s，约90s 内即可完成气管插管。 不能与琥珀胆碱提供的插管条件媲美 第一剂量使患者视物模糊，不舒适感。
快速麻醉诱导原则
Krombach J, Hunzelmann N, Koster F, et al.: Anaphylactiod reactions after cisatracuriun administration in six patients. Anesth Analg 2001;93:1257-1259
神经肌肉疾病
神经肌肉疾病（神经源性肌病和肌源性肌病）
主要病理改变多发生在神经肌肉接头 肌松药使用不当会发生严重并发症甚至危及生命
肌松药及拮抗剂
心律失常
肌松药可引起心肌传导阻滞和心 律失常，如心动过缓、房室传导
阻滞等。
心力衰竭
长期使用肌松药可引起心肌损伤， 导致心力衰竭。
其他并发症及其防治方法
1 2
过敏反应
部分患者对肌松药过敏，出现皮疹、瘙痒、呼吸 困难等症状。应立即停药并给予抗过敏治疗。
肝肾功能损害
长期使用肌松药可对肝肾功能造成损害。应定期 监测肝肾功能，及时调整药物剂量。
禁忌症
对肌松药过敏、严重肝肾功能不全、严重电解质紊乱、严重 神经肌肉疾病等患者禁用。
02 常用肌松药
非去极化肌松药
01
02
03
罗库溴铵
一种常用的非去极化肌松 药，通过与乙酰胆碱受体 结合，抑制神经肌肉传导， 产生肌松作用。
维库溴铵
一种快速起效的非去极化 肌松药，主要用于全身麻 醉和气管插管。
顺式阿曲库铵
新药研发完成后，需要进行严格的临 床试验来评估其疗效和安全性。这些 试验通常涉及大量患者，并采用随机 对照设计。
药物相互作用与配伍禁忌研究
药物相互作用机制
肌松药与其他药物的相互作用可能影响其疗效或引发不良反应。了解这些相互作用机制有助于预测和预防潜在问 题。
配伍禁忌研究
通过研究药物之间的配伍禁忌，可以避免联合用药时可能发生的药物反应，确保治疗安全有效。
去极化型肌松药
通过与乙酰胆碱受体结合，使骨骼肌 细胞膜持久去极化，从而抑制兴奋收缩耦联，使肌肉松弛。
非去极化型肌松药
通过竞争性拮抗乙酰胆碱受体，使骨 骼肌细胞膜保持极化状态，从而抑制 兴奋-收缩耦联，使肌肉松弛。
肌松药的适应症与禁忌症
适应症
主要用于手术麻醉、气管插管、机械通气等需要肌肉松弛的 场合。
肌松药与拮抗药
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OATP家族－Ⅲ相代谢
OTAP家族已有数十种成员 其共同作用都是转运机 体内源性化合物及清除 外源性物质 不同生物种类其类型可 能不同； 基因多态性可能导致不 同个体间的差异
罗库溴铵
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∴在合用上述药物或有上述临床病理生理情况时 应适当增加肌松药用量
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Aminosteroid
1
负荷剂量0.95mg/Kg 44%经尿排出，11%
2
代谢成3-OH、17-OH、 3,17-OH维库 3-OH维库有同等活性 10-25%由尿排出， 30-50%经胆汁排出 半衰期相对较短，清
药物化学结构对肝肾代谢的影响
肌松药
代谢途径
分子大小对药物在体 内代谢的影响
脂溶性和电荷基团的影响
分子量<350时主要 的排泄途径是尿液 分子量350～450 时两种途径都有 分子量450～850 时主要经胆汁排泄
胆汁途径：分子量大、 脂溶性、蛋白结合率高 尿中途径：分子量低、 水溶性、蛋白结合率低
∴在合用上述药物或有上述临床病理生理情况时 应适当减少肌松药用量
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肌松药相互作用
拮抗肌松药效应的药物：
卡马西平、苯妥因、皮质激素、麻黄碱、去甲肾上腺素
雷尼替丁、氨茶碱，等
减弱肌松药效应的病理生理情况：
碱中毒、高血钙、高血钾、低血镁、烧伤和妊娠，等
管条件 中等时效 经肝肾排泄 无活性代谢产物
Pancuronium
Vecuronium
Rocuronium
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Benzylisoquinolinium
骨骼肌松弛药及其拮抗药
骨骼肌松弛药及其拮抗药简介骨骼肌松弛药（neuromuscular blocking agents，NMBAs）是一类可用于临床麻醉和手术操作中的药物，其作用是通过阻断神经肌肉接头的传导，使骨骼肌无法收缩，从而达到松弛肌肉的目的。
在一些需要精细操作或持续时间较长的手术中，使用骨骼肌松弛药可以有效降低肌肉的张力，提供更好的手术场景。
然而，在临床应用中，骨骼肌松弛药也需要注意其副作用和拮抗药的使用。
一、骨骼肌松弛药分类根据作用机制和药物结构的不同，骨骼肌松弛药可以分为两类：非去极化型和去极化型。
非去极化型骨骼肌松弛药非去极化型骨骼肌松弛药是通过阻断乙酰胆碱在神经肌肉接头的结合来抑制肌肉收缩的传导，从而引起肌肉松弛。
常见的非去极化型骨骼肌松弛药有氯化巴库溴铵、罗库溴铵等。
去极化型骨骼肌松弛药去极化型骨骼肌松弛药与神经肌肉接头的乙酰胆碱受体发生结合后，可以释放出大量乙酰胆碱，导致肌肉无法收缩。
一般来说，去极化型骨骼肌松弛药的作用持续时间较短，需要与其他药物联合使用维持肌肉松弛。
常见的去极化型骨骼肌松弛药有琥珀核酮、顺铂、罗库溴铵等。
二、骨骼肌松弛药的应用骨骼肌松弛药主要用于以下情况：1.手术操作：在一些需要减少肌肉张力的手术中，例如胸腔镜手术、矫正术等，使用骨骼肌松弛药可以帮助医生更好地进行手术操作。
2.止痉药：在某些痉挛性疾病的治疗中，如癫痫发作和痉挛性偏头痛等，骨骼肌松弛药可以起到缓解肌肉痉挛的作用。
3.气管插管和呼吸机应用：骨骼肌松弛药可以使患者全身肌肉松弛，便于气管插管和呼吸机的应用。
三、拮抗药的使用骨骼肌松弛药使用后，常需要拮抗药物来逆转其作用，恢复肌肉的收缩功能。
拮抗药可以分为四类：非选择性抗胆碱酯酶药物、选择性M2肌肉胆碱受体拮抗剂、非选择性逆转剂和选择性逆转剂。
常用的拮抗药物包括新斯的明、新福林、生长胰岛素样生长因子-1、格拉昔芬、格拉潘肽等。
在选用拮抗药物时，需要根据使用的骨骼肌松弛药的类型和患者的具体情况来进行选择和调整。
肌松药及拮抗剂
▪ Fast initial distribution; slower elimination
▪ Limited volume of distribution {expected for highly ionized agents -- tending not to cross readily biological membranes}
编辑版ppt
8
作用于突触外和突触前ACh受体
突触外ACh受体
存在于突触后膜以外肌纤维膜上
正常人数量很少，肌纤维失去神经支配大量生成
去极化肌松药大面积纤维收缩高钾血症
接头外受体大量↑→对非去极化肌松药抵抗
突触前膜ACh受体
正反馈机制释放型囊泡 ACh释放
非去极化肌松药可作用于接头前膜受体
正反馈乙酰胆碱的转运乙酰胆碱释放
• 与用量、维持时间、用药方式和药物配伍等因素有关 • 用量达7-10 mg/kg或总量>1g易Ⅱ相阻滞；≤0.5g • 重症肌无力、电解质紊乱和血浆假性胆碱酯酶异常 • 普鲁卡因、利多卡因、恩氟烷、己芴溴铵等发生 • 特征：出现衰减；易化现象；恢复延迟；可被拮抗 • 应减少琥珀胆碱的用量
编辑版ppt
▪ Route of elimination-- important determinant of duration of action
• Renal elimination:
▪ Long half lives; long durations of action (> 35 min)
• Hepatic elimination:
4
NMJ组成
乙酰胆碱囊泡
突触前膜
突触后膜
突触间隙
乙酰胆碱 结构特点
肌松药及其拮抗剂
注意：长时效的非去极化肌松药不宜持续输注 肌松药及其拮抗剂
ETCO2提示自主呼吸
5%
微弱的膈肌收缩可以出现ETCO2切迹， 不代表外周肌肉收缩力恢复或自主呼吸充分恢复 需要严格肌松的手术，可以追加肌松药了
肌松药及其拮抗剂
time
肌松药相互作用
去极化肌松药与非去极化肌松药的相互作用
➢ 预注小剂量非去极化肌松药对琥珀胆碱（SCC）作用的影响 预注小剂量非去极化肌松药可减少琥珀胆碱的不协调肌颤搐 但会削弱琥珀胆碱肌松效应、延缓起效时间、缩短恢复时间 ∴ 琥珀胆碱的剂量需增加 70%，预注间隔时间为 3 min
肌松药及其拮抗剂
肌松药及其拮抗剂
肌肉松弛药
神经肌肉接头 前膜和后膜
乙酰胆碱受体
肌松药作用于 接头后膜受体
阻滞 神经肌肉兴奋
正常传递
产生肌肉松弛
理想的肌松药
非去极化作用 起效快 时效短-可控性 恢复迅速 无蓄积作用 无心血管付作用 无组铵释放 能被完全拮抗 药效高 代谢产物无药理学上的活性
➢ 非去极化肌松药作用减弱时给予去极化肌松药 可产生难以预测地部分拮抗非去极化肌松药作用后出现短暂 肌松作用，甚至会出现明显的 SCC Ⅱ相阻滞 不提倡此种给药方法 建议继续使用小剂量同种非去极化肌松药
肌松药及其拮抗剂
肌松药相互作用
非去极化肌松药先后使用的相互作用
➢ 非去极化肌松药预注剂量法（Priming Principle） 先给予 10% 插管剂量肌松药 间隔 2 ~ 4 min 再给予 90 %插管剂量肌松药的起效时间显著缩短
肌松药及其拮抗剂
肌松药的不良反应
干扰植物神经功能 过敏，过敏样反应，组胺释放 恶性高热（去极化肌松药） 肌颤，高钾，高眼、颅、胃内压（去极化