5品手性柱对38种手性化合物的拆分研究
手性药物拆分的研究进展
手性药物拆分的研究进展许多药物具有光学活性(opitical activeity)。
一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。
手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。
互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体(enantiomer)。
虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。
因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。
鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。
因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。
目前，利用酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳(capillary electrophoreisis，CE)法和分子烙印法拆分对映体，已成为新药研究和分析化学领域的重要课题。
笔者在本文综述了近年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。
1酶法酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。
在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。
该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率可达100％。
酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH 值接近7.0。
由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。
酶固定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。
脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。
脂肪酶是最早用于手性药物拆分的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶，具有高度的选择性和立体专一性，反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相递质中的化学反应，在B 一受体阻滞药、非甾体类抗炎药和其他多种药物的手性拆分中都有广泛的应用。
手性药物的合成与拆分的研究进展
手性药物的合成与拆分的研究进展手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。
手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。
对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。
目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl1由天然产物中提取天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。
如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。
天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。
2手性合成手性合成也叫不对称合成。
一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。
手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。
如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。
手性合成是获得手性药物最直接的方法。
手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。
手性药物色谱拆分法研究发展
5.1 间接拆分法
[1]Zukowski J,De Biasi V,Berthod A. Chiral
等特点，并具在手性分离方面与高效液相色谱、
间接拆分法[8]虽需进行衍生化反应，但生 separation of basic drugs by capillary elec－
气相色谱相互补充，在光学纯药物的制备方面 成的非对映体异构体，物化性质不同,可用常规 trophoresis with carboxymethylcyclodextrins [J].J
的技术，它以高压电场为驱动力，以毛细管为分 - NHCO- 基团。苯环的取代基的性质，数目及位 [11]LI Bing，SHI Jie -hua，YANG Gen -sheng，.
离通道，依据样品中各组分间电荷及质量的差 置对手性化合物的拆分影响很大[11]。蛋白质类 Cellulose-based chiral stationary phase in high
副作用。因此手性药物拆分近年来引起人们的 D- 10- 樟脑磺酸胺作为手性离子对试剂添加到 是很广泛；GC 法对于药物的沸点要求严格，故
广泛关注。目前，手性药物的拆分主要有化学拆 流动相中，在硅胶 GF254 薄层板上分离了两种芳 GC 应用范围有限；CE 法和 TLC 法检测灵敏度
分法、结晶法、生物拆分法和色谱法等等，其中 香醇胺类药物对映体拉贝乐尔和倍它乐克，并 较低，有待研究提高发展；HPLC 法因手性固定
也有其局限性，如检测灵敏度不足，重现性差等 磺酰基 - 1,2- 二苯基乙二胺，研究了流动相中 对甲基苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺在卵类粘
[6]。
有机调节剂的种类和含量等色谱条件对拆分结 蛋白柱上的手性拆分[J].色谱,2003, 21(4): 407.
手性药物拆分及分析技术PowerPoint演示文稿
分子印迹技术(molecular imprinting)其他手性Fra bibliotek物拆分技术例举
结晶法 动力学拆分法 酶拆分法
THE END
百年大计质量先、安全生产记心间。20.9.1420.9.14Monday, September 14, 2020
优质建设，以质为根。14:17:3314:17: 3314:179/14/ 2020 2:17:33 PM
致 衍生化和色谱过程应不发生消旋化 药物需有可衍生化的基团
手性流动相添加法 （CMPA）
原理：将手性试剂加到LC流动相中，与 手性药物生成可逆的非对映体复合物， 根据复合物的稳定性，在流动相中的溶 解性和与固定相的键合力差异，于非手 性固定相上分离对映体。
手性流动相添加法 （CMPA）
三种应用形式： 配合交换
性选择试剂直接加入载体电解质中； 手性选择剂的消耗量很少，运行成本低。
毛细管电色谱（CEC）
是HPCE和HPLC的杂化体，可以灵活地将 手性固定相引入方式、流动相添加剂和 驱动方式几种因素相互组合出多种分离、 操作模式；和HPLC相比所需固定相和样 品量也大大减少、克服了电泳模式的不 足，兼具HPLC分配机理和HPCE电迁移特 征。
分子印迹技术(molecular imprinting)
原理：
一种新的、很有发展潜力的分离技术。利 用分子印迹技术，能够制备具有特异识别 功能的色谱介质。
分子印记聚合物(MIP)是通过模板分子、 功能单体和交联剂的作用产生有化学选择 性的键合位点的一种技术。待测底物通过 与模板分子聚合物在形状、大小和功能基 团的定位方面吻合而被识别。
手性药物拆分及分析技术
手性药物拆分及分析的重要性
药物体内对酶的抑制作用、膜转移及与 受体的结合均与药物的立体化学有关 ；
手性化合物拆分方法之研究
2019年07月问题产生的原因具体有以下几种：开展运输操作时，受到运输本身影响导致的问题出现；低温条件导致原油资源凝固，引发管道堵塞的情况产生，进而导致浪费问题产生。
就上述问题而言，想要将其有效解决，可应用针对性较高的技术手段有效控制各环节运输操作实施时资源的流失率，具体而言，首先，可适当的减少原油资源的单次运输量，达到有效控制资源流失率的目的。
此类技术需要依靠变化管道运输量而实现，对推进原油资源的节约进程存在积极影响。
其次，经由增输改造技术及混合输送技术，对低温条件下由于原油凝固导致的管道堵塞问题加以有效解决。
其中，增输改造技术指的是经由相应技术手段的实施，使得原油的停输时间得到延长，以使得所运输原油资源的量得到保证；混合输送技术指的是经由相应技术手段的实施，有效降低原油的凝固点，以确保各环节运输操作实施时，原油资源不会出现凝固问题导致管道堵塞[4]。
2.2.2天然气天然气属清洁能源中的一种，对环境没有污染影响，随着社会的不断发展，全球范围内的各个国家对天然气具有的重视程度越来越高。
天然气具有较高的特殊性，一般需要通过线路运输。
管道运输是开展天然气线路运输的重要手段，所以，实施针对性及实效性较高的天然气管道运输技术研究操作十分具有必要性，经由有效创新管道运输技术的方式，促使运输过程中出现天然气资源浪费问题的可能性大幅度降低，有助于更好的推进天然气资源的节约进程。
现如今，研究出的高实效性天然气管道创新运输技术包括试压技术、干燥技术以及减阻技术等。
其中，试压技术指的是为了避免在开展各环节天然气运输操作时，基于压力太大导致管道线路出现损坏问题，在实际进行运输以前开展的试压操作。
现如今，应用在天然气运输过程的试压技术具体包括强度试压以及严密性试压等。
干燥技术指的是为了确保具体运输时天然气资源的质量，以保持天然气干燥为目的应用的技术手段，在现下的天然气运输工程中，此类技术发挥的作用较为重要。
减阻技术指的是经由在管道中铺设涂层的方式减少运输操作实施时的阻力，经由合理铺设涂层的方式既能够有效减少运输时天然气资源受到的阻力，且可以起到保护管道的作用，降低天然气腐蚀管道问题产生的几率，有助于提升运输实效性。
手性化合物酶法拆分
1、氨基酸
非天然氨 基酸化学合成法外消旋体酶法拆分
对映体
多数氨基酸不易用化学法拆分，而酶法拆分比较有效。
例如： D-苯基甘氨酸是制备抗菌素类药物的重要中间体， 它由化学合成法制备得到外消旋体，利用氨肽酶成功 地进行了拆分［1］ 。
CH3 H 2N H OH
D, L-苯基甘氨酸 (PG) O (CH3C)2—O
参考文献
实例
Dunsmore等人［9］为此创 立了一种实用的去消旋过 程制备手性胺，使用一种 具有光学选择性的胺环氧 化酶和一个无选择性的化 学还原试剂(如氨水—硼 烷)。酶只氧化(S)—对映 体为亚胺，后者可以被还 原为外消旋胺．这样重复 操作，最终可以获得(R) —对映体，产率和对映体 过剩值都很高。
自然界里有很多手性化合物，因其所具有的特 殊性质和非凡功能，不仅在药物中，而且在农药， 香料，食品添加剂和昆虫信息素等领域均获得了广 泛的应用。 对于手性药物，其构型不 同它们的生理活性和毒性 也不同。
实例
手性问题的重要性！
图 1 对 映 体 的 不 同 生 理 活 性
沙利度胺（Thalidomide） --------天使还是魔鬼？
2、对映异构体
彼此成镜像关系，又不能重合的一对立体异构体互为对 映体。手性分子一定存在对映异构体。
3、外消旋体
一对对映体的等量混合物。它由旋光方向相反、旋光能 力相同的分子等量混合而成，其旋光性因这些分子间的 作用而相互抵消，因而是不旋光的。外消旋体通常用(±) 或 dl 表示。 当一个手性化合物进入生命体时， 它的两个对映异 构体通常会表现出不同的生物活性。（图1）
L-氨肽酶
D, L-PG H2SO4 / 加热 (外消旋化) L-PG
高效液相色谱法在手性药物拆分中的应用(2021年整理)
高效液相色谱法在手性药物拆分中的应用(word版可编辑修改)编辑整理：尊敬的读者朋友们：这里是精品文档编辑中心，本文档内容是由我和我的同事精心编辑整理后发布的，发布之前我们对文中内容进行仔细校对，但是难免会有疏漏的地方，但是任然希望（高效液相色谱法在手性药物拆分中的应用(word版可编辑修改)）的内容能够给您的工作和学习带来便利。
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高效液相色谱法在手性药物拆分中的应用摘要：外消旋化合物的手性分离是获得单一对映体的方法之一.随着人们对纯光学药物的需求日益增加，各种手性分离技术得以快速发展。
近几十年来,在这些手性分离技术中，高效液相色谱法（ HPLC ）被公认为是一种强大、快速、高效的分离技术,它已成功应用于对映体药物的分离分析和制备中。
HPLC用于对手性药物分离的研究已取得很大进展，并且研发了大量可应用于手性小分子和聚合物分离的手性固定相，大大提高HPLC的手性识别能力。
本文以HPLC的手性药物分离为焦点，介绍了近几年高效液相色谱法手性固定相的新发展和应用。
关键词：高效液相色谱法手性药物手性拆分Application of High Performance Liquid Chromatography in Chiral Separation of PharmaceuticalsAbstract：Resolution of racemic compounds is one of the potential ways of obtaining both enantiomers。
The increasing demand for enantiopure drugs has led to the development of a variety of stereoselective separation technologies。
手性化合物的拆分技术
手性化合物的拆分技术研究进展摘要本文综述了分离外消旋体的几种主要拆分方法的优缺点及其应用情况。
分别有：化学拆分法、膜拆分法、色谱拆分法以及毛细管电泳拆分法。
关键词：手性物；拆分；外消旋体Technical Progress of Chiral SeparationAbstractThis article reviews separation methods of chiral which include chemical，membranous，chromatographic and electrophoretic methods．Key words：chiral compounds；chiral separation；raceme目前获得手性物的主要方法还是通过拆分外消旋体。
早期的拆分方法主要有机械拆分，结晶拆分以及手性溶剂结晶拆分。
这三种方法都是利用外消旋混合物的两种对应体结晶性能不一样的特点进行分离。
已经有较成熟工业应用，但一次性收率较差，在此不做赘述还是本文综述了今年来手性拆分方法中使用较多的化学拆分法、膜拆分、色谱拆分以及毛细管电泳拆分四种拆分技术。
1化学拆分[1]1.1生成非对映体拆分此方法是利用外消旋混合物与手性试剂反应后生成有不同性质的非対映体，从而利用生成物的不同物理性质（溶解度、蒸汽压、结晶速率等）将其分离，再将分离后的物质分别还原成之前的対映体。
还可以使用拆分剂家族代替单一拆分剂进行拆分，所谓拆分剂家族是指有类似结构的2~3个手性剂拆分剂。
组合拆分提高了产品收率和纯度。
1998年Hulsho F L A等人[2]就使用一定量的（S,S）酒石酸衍生物的拆分剂家族拆分3-（1,4-亚乙基哌啶基）苯甲酸酯和3,4-二笨基四氢吡咯，经过一定处理后，两种対映体的纯度（ee值）分别达到了99%和98%。
如果拆分剂不能和対映体反应，就可以利用拆分剂的空穴与两种対映体之间形成氢键或者范德华力能力的不同，将一种対映体优先包裹以达到分离的目的。
手性化合物拆分方法
手性化合物拆分方法
手性化合物的拆分方法有以下几种：
1. 光学活性-不对称合成：可以通过一系列不对称合成反应，利用手性催化剂或手性辅助剂来合成手性化合物。
2. 光解反应：手性化合物在经过光解反应后可以拆分成两个非对映体。
3. 通过手性膦酸或手性天然产物催化的羟基醛/酮脱水反应：手性化合物在这个反应中可以通过脱水反应得到不对映体。
4. 通过手性酸或手性碱催化的亲电取代反应：手性化合物在这个反应中可以通过亲电取代反应得到不对映体。
5. 对于手性化合物，可以利用酶催化的反应来拆分。
需要注意的是，手性化合物的拆分往往要求合成条件和反应条件严格控制，选择适当的手性催化剂或手性辅助剂，并且需要进行相关的分离、纯化和鉴定等步骤来得到拆分产物。
手性药物拆分技术的研究进展
手性药物拆分技术的研究进展一、本文概述手性药物，即具有手性中心的药物分子，其立体构型的不同可能导致药物在生物体内的活性、药代动力学和毒性等方面产生显著的差异。
因此，手性药物的拆分技术在药物研发和生产过程中具有至关重要的地位。
随着科学技术的发展，手性药物拆分技术也在不断进步，以适应日益增长的手性药物需求。
本文旨在综述手性药物拆分技术的研究进展，包括但不限于拆分方法、拆分效率、拆分机理以及在实际药物研发中的应用案例。
我们将从传统的拆分方法，如结晶法、色谱法，到现代的拆分技术，如膜分离、酶法等，进行全面的梳理和评价。
我们也将探讨手性药物拆分技术的发展趋势和面临的挑战，以期为手性药物研发和生产提供有益的参考和指导。
通过本文的阐述，我们希望能够使读者全面了解手性药物拆分技术的研究现状和发展动态，为手性药物的研发和生产提供理论支持和实践指导，推动手性药物拆分技术的不断发展和完善。
二、手性药物拆分技术的分类手性药物拆分技术主要可以分为物理拆分法和化学拆分法两大类。
物理拆分法主要包括结晶法、色谱法、膜分离法等，这些方法主要基于手性药物分子间物理性质的差异进行拆分。
化学拆分法则包括不对称合成、手性衍生化试剂法等，这些方法则通过化学反应引入手性中心或者改变手性药物的物理性质，从而实现对目标手性药物的拆分。
（1）结晶法：通过调整溶液条件，如温度、pH值、溶剂种类等，使手性药物分子在结晶过程中形成不同的晶体形态，从而实现拆分。
该方法操作简单，成本低，但拆分效果往往受到药物分子间相互作用和结晶条件的影响。
（2）色谱法：包括液相色谱、气相色谱、毛细管电泳色谱等。
这些方法通过选择适当的手性固定相或手性流动相，利用手性药物分子在固定相和流动相之间的相互作用差异，实现对手性药物的拆分。
色谱法拆分效果好，但设备成本较高，操作复杂。
（3）膜分离法：利用手性药物分子在膜上的传质速率差异，通过选择适当的膜材料和操作条件，实现对手性药物的拆分。
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３结果与讨论
３．１ ３８对手性化合物的拆分情况 由于本研究的目的主要是比较４根商品柱的手性选择性，４种手性柱的固定相结构如图解１所示。
２００９４１６－２９收稿；２００９０９－２５接受 本文系国家自然科学基金（Ｎｏ．２０７７５０６６）和云南省自然科学基金重点项目（Ｎｏ．２００５ＦＬＩ）０６Ｚ）资助 ｝Ｅ—ｍｍｌ：ｙｕａｎ＿ｈｍｉｎｇｐｄ＠ｙａｈｏｏ．ｔｏｍ．ｃａ
（云南师范大学化学化工学院，昆明６５００９２）
袁黎明’
摘要采用纤维素－三（３，５－二甲基苯基氨基甲酸酯）涂敷型手性固定相（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ柱）、直链淀粉．三 （３，５－Ｚ．甲基苯基氨基甲酸酯）涂敷型手性固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ柱）、直链淀粉．三（３，５－二甲基苯基氨基甲酸 酯）键合型手性固定相（ＣｈｉｒＭｐａｋ ＩＡ柱）和Ｐｉｒｋｌｅ型的（Ｓ，Ｓ）．ｗｈｅｌｋｍｌ手性固定相对３８种外消旋体化合物进行 手性拆分。实验结果表明，４种固定相的手性识别能力为：ＯＤ＞ＡＤ＞ＩＡ＞（ｓ，Ｓ）．Ｗｈｅｌｋ－０１，ＯＤ固定相的手性 识别率达到６０％，并且它们之间的手性识别性能还具有一定的互补性。本研究对４种常用手性固定相的拆 分能力进行了对比，为拆分手性化合物时有的放矢地选择手性固定相提供了参考。
万方数据
分析化学
第３８卷
因此按照４根商品柱说明书中推荐的最佳流动相进行比较实验。ＡＤ、ＯＤ和Ｗｈｅｌｋ手性柱推荐的最佳
溶剂系统都是正己烷．异丙醇（９０：１０，Ｖ／Ｖ），只有ＩＡ商品柱推荐的是正己烷一乙醇（９０：１０，ＷＶ）或者正己
烷一异丙醇（９０：１０，ＷＶ）。为了方便比较，４根商品柱全部采用正己烷一异丙醇（９０：１０，ＷＶ）流动相进行
ｌ！：！！：！塑！里！
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１．２５ ２．０６
１．１５ １．００
研究手性识别的最主要源动力来自于手性药物。在近２０００种常用药物中，有５００多种是以外消旋 体存在本研究中的３８个外消旋体有２８个选择于常见的芳基丙酸类非甾体抗炎药、治疗心脑血管疾病 的届－受体阻断药、氨基酸及其衍生物、抑制胃酸的药、抗过敏药、抗虫药、抗菌药、治哮喘药、抗休克药、 利尿药、抗凝血药、手性药物合成中的重要中间体和手性拆分剂、具有重要生理活性的乳酸、黄酮类化合 物。其余１０个外消旋体样品的选择，考虑了化合物的种类分布具有代表性，如选择的有胺、醇、醚、酮、 酰胺、卤代芳烃、多环化合物、杂环化合物等。另外还考虑了外消旋体的易得、纯度高、配成溶液后比较 稳定、不易消旋化等。这些外消旋体分别是：马来酸氯苯那敏（１）、（士）－萘普生（２）、Ｄ，Ｌ一扁桃酸（３）、 ２，２，２－三氟一１一（９一蒽基）乙醇（４）、（４－）一１一（１一萘）乙醇（５）、联萘酚（６）、１，２·二苯基乙二醇（７）、ｌ一（ｐ－氯 苯基）乙醇（８）、联糠醛（９）、１，２．二苯乙醇酮（１０）、二氢黄酮（１１）、反－ｌ，２－二苯基环氧乙烷（１２）、特罗 格尔碱（１３）、（±）．＾Ｌ（３，５一二硝基苯甲酰基）一Ｏ／一苯乙胺（１４）、苄氟噻嗪（１５）、吡喹酮（１６）、ＤＮＢ一亮氨酸 （１７）、盐酸普萘洛尔（１８）、阿普洛尔（１９）、吲哚洛尔（２０）、华发林钠（２１）、氧氟沙星（２２）、Ｄ，￡－对羟基苯 甘氨酸（２３）、Ｄ，Ｌ一苯甘氨酸（２４）、布洛芬（２５）、酮洛芬（２６）、肾上腺素（２７）、奥美拉唑（２８）、盐酸四咪唑 （２９）、Ｄ，Ｌ－２一氨基丁醇（３０）、Ｄ，Ｌ．乳酸（３１）、Ｄ，Ｌ一苯丙氨酸（３２）、Ｄ，Ｌ一色氨酸（３３）、Ｄ，Ｌ一酪氨酸（３４）、盐 酸克伦特罗（３５）、特布他林（３６）、阿替洛尔（３７）、氟比洛芬（３８）。手性化合物的结构式如图解２所示。 在４根手性柱上的拆分结果见表１。
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布洛芬 Ｌｂｕｐｒｏｆｅｎ
（２５）
酮洛芬 Ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ
（２６）
ｏ。Ｈ Ｈ鼢ＮＨ专弋庐ｏＨ Ｈ，ｌｏ 对羟基苯甘氢酸
４－Ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｄ－ｐｈｅｎｙｌ ｇｌｙｃｉｎｅ （２３）
鬟￡队 ＡＯｒｅｎａＩｉｎｅ （２７）
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１．１８‘ １．００ １．００
８．６７ ３．２５
１．０５ １．１ｌ
２实验部分
２．１仪器与试剂 Ｗａｔｅｒｓ ５１５恒流泵和Ｗａｔｅｒｓ ２４８９紫外检测器（美国Ｗａｔｅｒｓ公司）；Ｎ２０００色谱工作站（浙江大学智