细胞凋亡学说在帕金森病发病机制的理论探索
细胞凋亡在神经退行性疾病中的作用与机制
细胞凋亡在神经退行性疾病中的作用与机制细胞凋亡（apoptosis）是一种重要的细胞死亡方式，其在神经退行性疾病中的作用与机制备受关注。
神经退行性疾病（neurodegenerative disease）是一类以神经元失去生理功能和死亡为主要特点的疾病，例如阿尔兹海默病、洛伊-博迪-德曼症和帕金森病等。
本文将从不同角度阐述细胞凋亡在神经退行性疾病中的作用与机制。
一、细胞凋亡在神经退行性疾病中的作用1.1 神经元死亡的标志神经元失去生理功能和死亡是神经退行性疾病的主要特点之一。
细胞凋亡是一种规范、节约和可控的死亡方式，具有许多与神经功能相关的特点。
例如，在细胞凋亡过程中，神经元会释放谷氨酸（glutamate）和氧化应激物质，影响周围神经元的生理功能。
因此，对细胞凋亡的研究有助于识别神经元的死亡标志并揭示神经退行性疾病的机制。
1.2 细胞凋亡与神经退行性疾病的关系大量证据表明，细胞凋亡在神经退行性疾病的发生和发展过程中发挥了关键作用。
例如，Parkin 基因突变引起的帕金森病可以通过抑制细胞凋亡途径来减缓神经退行性病变。
同样地，通过促进细胞凋亡途径的发生，可以引起阿尔兹海默病等神经退行性疾病的发生和进展。
二、细胞凋亡的机制细胞凋亡是一种高度规范化、程序化和可逆的细胞死亡方式，其机制十分复杂。
它主要涉及到细胞内外多种信号通路的共同作用。
2.1 细胞死亡途径在细胞凋亡途径中，有两个主要的信号通路分别是内源性途径和外源性途径。
内源性途径是由于细胞内部的信号通路发生异常，导致自我毁灭。
外源性途径则是由外部因素，例如氧化应激、DNA损伤等，启动细胞凋亡通路。
2.2 细胞死亡信号分子在细胞凋亡过程中，有一些关键的信号分子发挥了重要作用。
例如，半胱氨酸天冬酶（caspase）是一种半胱氨酸蛋白酶，是细胞凋亡通路中的重要信号分子。
此外，Bcl-2家族蛋白是一类重要的凋亡调节蛋白，主要通过调节线粒体外膜通透性来控制细胞凋亡的过程。
细胞凋亡在神经退行性疾病中的作用
细胞凋亡在神经退行性疾病中的作用在我们探索生命的奥秘时，细胞凋亡这一生物学现象逐渐引起了科学家们的广泛关注。
细胞凋亡，简单来说，是细胞的一种程序性死亡方式，它对于维持机体的正常生理功能和内环境稳定起着至关重要的作用。
然而，当细胞凋亡的过程出现异常时，往往会引发一系列的疾病，其中神经退行性疾病就是一个典型的例子。
神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病等，给患者及其家庭带来了巨大的痛苦和负担。
这些疾病的共同特点是神经元的进行性丧失，导致神经功能逐渐衰退。
而细胞凋亡在这一过程中扮演着举足轻重的角色。
首先，让我们来了解一下细胞凋亡的基本机制。
细胞凋亡是一个高度调节的过程，涉及一系列复杂的信号通路和分子事件。
其中，线粒体在细胞凋亡的调控中起着核心作用。
当细胞受到内外环境的压力或损伤时，线粒体会释放一些促凋亡因子，如细胞色素 C 等。
这些因子进入细胞质后，会激活一系列的凋亡蛋白酶，最终导致细胞凋亡。
此外，细胞表面的死亡受体，如肿瘤坏死因子受体等，也可以接受外界的凋亡信号，启动细胞凋亡的程序。
在神经退行性疾病中，细胞凋亡的异常激活是导致神经元丢失的重要原因之一。
以阿尔茨海默病为例，β淀粉样蛋白在大脑中的沉积被认为是引发疾病的关键因素之一。
这些β淀粉样蛋白可以诱导神经元发生氧化应激、内质网应激等，从而激活细胞凋亡通路。
此外，阿尔茨海默病患者大脑中的tau 蛋白过度磷酸化，形成神经纤维缠结，也会对神经元造成损伤，进而触发细胞凋亡。
帕金森病的发生也与细胞凋亡密切相关。
帕金森病的主要病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元的选择性丢失。
研究发现，线粒体功能障碍在帕金森病的发病过程中起着重要作用。
线粒体中的一些基因突变，如 Parkin 基因和 PINK1 基因的突变，会导致线粒体功能异常，增加活性氧的产生，进而引发细胞凋亡。
同时，环境毒素，如 MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶）等，也可以通过损伤线粒体，诱导多巴胺能神经元发生凋亡。
帕金森病的病因及发病机制
• 随衰老多巴胺下降的机制有两种，一部分是由于多巴胺神经 元的减少，另一部分是衰老细胞内酶的合成受抑制。衰老引 起的神经细胞减少以黑质和基底节减少幅度最大，只有当黑 质多巴胺能神经元数目减少50%以上，纹状体多巴胺含量减 少80%以上时，才会出现帕金森病的运动障碍症状。
• 环境中与MPTP分子结构相类似的工业或农业毒素可 能是PD的病因之一。
病因
3. 遗传： • PD患者绝大多数为散发病例，仅10％为家族性帕金森病。
家族性PD患者多具有不完全外显的常染色体显性遗传或隐性 遗传的特征，临床表现与散发性PD有所不同，如伴有共济失 调、锥体束损害及起病早、病程短等。
• 遗传因素在年轻（年龄﹤40岁）的PD患者中起重要作用。 • 目前分子遗传学的研究证明导致PD发病的致病基因有13个，
• 导致黑质多巴胺能神经元变性死亡的确切发病机制尚不完 全清楚，目前研究表明氧化应激、线粒体功能缺陷、蛋白 质错误折叠和聚集、胶质细胞增生和炎症反应等在黑质多 巴胺能神经元变性死亡中起着重要作用。
发病机制
• 三种重要的作用机制互为因果，相互影响，都可能成为致病 的始动因素。
外源性和内源性毒素
氧化应激
帕金森病的病因及发病机制研究 进展
吉大二院神经内科 胡国华教授 博士生导师
概述
• 帕金森病（PD），又称震颤麻痹， 由英国医生James Parkinson首先 描述，是一种中老年人常见的运动 障碍疾病，以黑质多巴胺能神经元 变性缺失和路易小体形成为病理特 征，临床表现为静止性震颤、运动 迟缓、肌强直及姿势步态异常等。
破坏线粒体功能或线粒 体的功能缺陷
α- 突 触 核蛋白基 因突变
帕金森病发病机制的研究现状
氢吡啶 （－ ｔｙ－一ｈ ｎｌ ， ， ，－ ｔ ｈｄｏｙｉｉｅＭＰ Ｐ 后 ， １ｍｅ ｌ ｐ ｅｙ １２ ３６ｔ ｒ ｙｒｐｒ ｎ ， Ｔ ） ｈ ４ 一 ｅａ ｄ
其行为症状 、 生化改 变 、 药物治疗 反应 和某 些病 理 变化 与原发
ｍｔＮ Ｄ Ａ参与 Ｐ Ｄ发病机制 ， 不是 主要 因素。 也
１４ 其 它遗 传 因素 ．
遗传 因素致病 除基 因机制 外 ， 包括表 观遗传机 制。 目前 还 对 表观遗传 学与 Ｐ Ｄ发病机 制 的关 系 的认 识还 不够深 入 ， 是 但
已有的研究 提示 表观遗传学 的改变 ， 能通过影 响多 巴胺 合成 可 基因的转 录调控 、 或者通过影响细胞凋亡 ， 而影响 Ｐ Ｄ疾 病的进
究 对 １ 个常染色体显性遗传 Ｐ １ Ｄ家系进行 了 Ｕ Ｈ Ｌ Ｃ ．１的整个编
码 区测序 ， 发现了 ３号外 显子 区 Ｓ ８ １Ｙ多态 性 。随后 的研究 也 证 实 Ｓ８ １ Ｙ多态性 与 Ｐ Ｄ发病呈 负相关 』 ａｋｎ基 因异 常首 。Ｐ ｒｉ
２ 环 境 因素
除遗传 因素外 ， 环境因素也是帕金 森病发 病机制研 究的另
张艳玲 ， 苏炳银 ， 文 灿 ， 梁亚 杰
（ 第三军医大学基础医学部神经生物学教研室， ４ ３ ） 重庆 ￣ ８
［ 关键词］帕金森病 ； 发病机制 ； 因 病
［ 中图分类号］Ｒ ４ ． ；７ ４ １ ［ ７ ２ ５ Ｒ １ ．４ 文献标识码 ］Ｂ ［ 文章编号 ］１７ ． ４ （０ ８ ０ － ２ － ６ ２５ ２ ２０ ） ６０ ００ ０ ４ ２
种变性疾病 ， 中老年发病 ， 病缓 慢 ， 起 慢性 进行性 发展 ， 以静止
性震颤 、 肌强直 、 姿势 异常 和运 动减少 为 主要表 现。主要 病变 在黑质致密带 ， 可累及 蓝斑 、 走神经 背核 等 。尽 管病 理改变 迷
帕金森病发病机制
线粒体的形态结构异常与 PD的发生密切相关。在 缺氧、射线、各种毒素和 渗透压改变时,都可引起 线粒体变大变圆,从而导 致其形态结构异常。
研究进展
research progress
01 研究进展
PD患者的自主神经功能障碍是一项比较普 遍的临床表现。了肠道微生物可以对帕金森 病的病理过程进行修饰。即使肠道微生物并 非起始原因，那也必然扮演者重要的角色。
1.老年人帕金森病吃哪些食 物对身体好： ①食物多样、细软。 ②多吃谷类和蔬菜瓜果。 ③经常吃奶类和豆类。 ④每天喝6～8杯水及饮品。 ⑤注意进餐和服药间隔。
2、老年人帕金森病最好不要吃哪些 食物： ①限量吃肉类。由于食物蛋白质中一 些氨基酸成分会影响左旋多巴药物进 入脑部发挥作用，因此需限制蛋白质 的摄入。 ②尽量不吃肥肉、荤油和动物内脏。 饮食中过高的脂肪也会延迟左旋多巴 药物的吸收，影响疗效。
部位。
线粒体功能缺陷：PD患者黑质线粒体复合物Ⅰ活性可降低32%～38%，复合物α活性降低使
黑质细胞对自由基损伤敏感性显著增加。PD患者存在线粒体功能缺陷可能与遗传和环境因素
05
有关，研究提示PD患者存在线粒体DNA突变，复合物Ⅰ是由细胞核和线粒体两个基因组编码
翻译，两组基因任何片段缺损都可影响复合物Ⅰ功能。
07
降低，线粒体储钙能力降低等。细胞内Ca2 浓度变化影响神经元多项重要功能，钙结合
蛋白与钙/镁-ATP酶激活有关，具有神经保护作用。
免疫学异常：临床研究发现PD患者细胞免疫功能降低，白细胞介素-1(IL-1)活性降低明显。
08
细胞凋亡：研究表明，PD发病过程存在细胞凋亡，自由基、神经毒素及神经营养
肠道菌群也与PD进 展相关
Caspase的活化及其在细胞凋亡中的作用
当细胞受到某些刺激时，线粒体释放出促凋亡因子，如 Bcl-2家族的成员，这些因子会激活Caspase-9，进而激活 下游的Caspase，引发细胞凋亡。
内质网途径
当内质网应激时，会释放出Ca2+和活性氧，这些物质会 激活Caspase-12，进而引发细胞凋亡。
04 Caspase活化的研究方法
Caspase的活化及其在细胞凋亡 中的作用
目 录
• 引言 • Caspase的概述 • Caspase在细胞凋亡中的作用 • Caspase活化的研究方法 • Caspase活化与疾病的关系 • 展望与未来研究方向
01 引言
研究背景
细胞凋亡是生物体内一种重要的生理过程，它涉及到一系列复杂的分子事件和信 号转导途径。Caspase是一类在细胞凋亡过程中起关键作用的蛋白酶，其活化是 细胞凋亡的标志之一。
细胞凋亡的概述
01
细胞凋亡是细胞自我消亡的过程，是机体正常发育和维持内环 境稳定的重要机制。
02
细胞凋亡是由基因控制的程序性死亡，涉及一系列复杂的生化
反应。
细胞凋亡过程中，细胞膜保持完整，不会引起周围组织的炎症
03
反应。
Caspase在细胞凋亡中的角色
01
Caspase是一类蛋白酶，在细胞凋亡过程中起关键作 用。
当死亡受体（如Fas或TNFR）与其配体结合后，会募集并活化Caspase-8，引发细胞凋亡。
线粒体途径
当细胞受到某些刺激时，线粒体释放凋亡因子（如Cytochrome c），与Caspase-9前体结合 形成复合物，激活Caspase-9，进而活化效应Caspase引发细胞凋亡。
03 Caspase在细胞凋亡中的 作用
MPP诱导SHSY5Y细胞慢性损伤帕金森病模型的建立及鹿茸多肽的保护作用
MPP诱导SHSY5Y细胞慢性损伤帕金森病模型的建立及鹿茸多肽的保护作用1. 本文概述本文旨在探讨MPP（1甲基4苯基吡啶离子）诱导SHSY5Y细胞慢性损伤帕金森病（Parkinsons Disease, PD）模型的建立，并研究鹿茸多肽（ Velvet Antler Peptides, VAP）对SHSY5Y细胞的保护作用。
帕金森病是一种慢性进展的中枢神经系统变性疾病，主要表现为中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡，导致纹状体多巴胺含量降低，进而引发一系列临床症状。
MPP作为一种常用的诱导剂，可以模拟PD 病理过程中的氧化应激和线粒体损伤，因此在PD的研究中广泛应用。
在本研究中，我们首先通过MPP处理SHSY5Y细胞，建立一种稳定、可靠的PD细胞模型。
SHSY5Y细胞是一种人源神经母细胞瘤细胞系，具有多巴胺能神经元的某些特性，因此常被用作研究PD的体外模型。
我们将评估MPP处理对SHSY5Y细胞的存活率、形态变化、细胞凋亡以及多巴胺能神经元标志物的表达等方面的影响，从而验证模型的有效性。
随后，我们将研究鹿茸多肽对MPP诱导的SHSY5Y细胞损伤的保护作用。
鹿茸多肽是从鹿茸中提取出的一种生物活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等多种生物活性。
我们将通过添加不同浓度的鹿茸多肽，观察其对MPP损伤细胞的存活率、细胞凋亡以及氧化应激水平等指标的影响，从而评估其保护作用及其机制。
本文的研究结果将为深入了解PD的发病机制以及寻找新的治疗策略提供有益的参考。
同时，也为鹿茸多肽在神经退行性疾病治疗中的应用提供实验依据。
2. 材料与方法本研究选用人类神经母细胞瘤SHSY5Y细胞株作为实验模型。
细胞由细胞库提供，并在实验室中进行扩增培养。
细胞培养基为含有10胎牛血清(FBS)、1青霉素链霉素的DMEM培养基，于37C、5 CO2的条件下进行培养。
为了建立慢性损伤的帕金森病模型，我们使用1甲基4苯基1,2,3,6四氢吡啶（MPP）作为神经毒素。
LRRK2基因与帕金森病的研究进展
以分布于神经细胞树 突 、 轴突等 部位 。最近 的研究 还表 明 ，Ｒ Ｋ 能够 ＬＲ２ 与脂 筏关联 ， 暗示 Ｌ Ｒ Ｚ 白可能参与膜相结构 的生物合成 、 Ｒ Ｋ￣ 降解 、 等 运输 过程 ，Ｒ Ｋ 调节突触囊泡循环 ， 起生长和维 持高尔基 的正常功能 ， ＬＲ ２ 突 溶酶 体， 导致线粒体功能障碍 ， 这些作用可能损害多 巴胺神经元生存 。Ｌ Ｒ ２ Ｒ Ｋ 蛋
医学 悟 息
２ ０
综
述
９ Ｂ ａｔ Ｍ ， ｏ Ｗ Ｐ Ｃ ｏｅ Ｎ ｍｉｌ ｉｎ —ｄｐｎ ｅｔ Ｉ ｆ ｎ ｉｔｙ ］ ｒ Ｂ Ｋｌ ｄ ｂ ， ｏｐ ｒ Ｒ Ｃ ｐ ｍ ｅ ｔ ｅｅ ｄｎ ｐＯ ｌ ｎａ ｌ ｎ ｉ ａ ｏ
早在 １ １ 年 国医生 Ｊｍｅ Ｐ ｒ ｉ ｓ 通过 《 ｎ ｅｓ ｔ ｓａｉ 是高尔基体 ， ８７ 英 ａ ｓａ ｎ ｋｎｏ Ａ ｓａ ｏ ｒ ｋ ｇ ｙ ｎｉ ｈ ｎ ｅ 突触小泡 质 膜 ， 酶体和线 粒体外膜 等细胞 膜相结构 。还可 溶
ｐｌ ＞ ａｓ￣先报道 了帕金森病 …。关于帕金森 病病 因与发病机制 ， ｙ 目前较 为流 行的假说有遗传 、 内外环境 毒素 接触 、 氧化 应激 、 粒体功 能异 常 、 线 免疫 因 素、 细胞凋亡等 。 帕金森 病已成为第二大常见神 经退行性 疾病 ， 临床特征 是静止性 震 其
陆要 】 帕金森病是一种 由于多种 因素共 同作用 导致 的神 经变性疾病 。 关于遗传 因素对 帕金森 病的发病作用 已有 １０ 年的研究 ， ０多 越来越多 的研究证 明遗传 因素在帕金森 病发病 中的有着重 要作用 。近些 年发现 的 Ｌ ＲＫ 基 因与家族 性及 散 发性 帕金森 病 关系密 切 ， Ｒ ２ 已经成 为研 究热 点 。本文 主要 对 Ｌ Ｒ ２ 因及其与 帕金森病研究进展进行综述 。 Ｒ Ｋ基 陕 键词 ＩＲ ￣； 因 帕金森 Ｌ ＲＩ 基 ２ ｄ ｋ１ ９ ９ １ｉ￣ １０ ｏ Ｑ ３ ６ ／ ｓｔ ０ ６—１５． ０ ０ ｏ ３ ｓ ９ ９ ２ １． ９ ４ ０ 文章编号 ： ０ ６— ９９ ２ １ ）一 ９— ６ ０ ２ １０ １ ５ （ ０ ０ ０ ２ ５ —０
细胞凋亡学说-概述说明以及解释
细胞凋亡学说-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述细胞凋亡是一种普遍存在于多细胞生物中的重要细胞死亡方式。
相较于其他形式的细胞死亡，细胞凋亡具有高度规律性、可逆性以及对细胞周围环境的敏感性。
自细胞凋亡学说的提出以来，它在生物学研究领域引起了广泛的关注与讨论。
细胞凋亡学说的提出，为研究细胞死亡的机制以及疾病的发生提供了重要的理论基础。
早期的研究表明，细胞凋亡可以通过调节各种细胞信号途径来实现，如细胞内的凋亡信号通路和细胞外的细胞凋亡诱导因子。
通过这些信号通路的调控，细胞可以被准确地激活和执行死亡程序。
此外，细胞凋亡在维持机体内稳态和组织发育中也起着重要的作用。
在发育过程中，细胞凋亡帮助塑造形态结构，并清除不需要或异常的细胞。
此外，细胞凋亡还参与抵抗感染和防止肿瘤的形成，对维持机体的正常功能至关重要。
然而，尽管细胞凋亡学说在生物学研究中获得了广泛的支持，但它仍然存在一些争议和未解之谜。
首先，细胞凋亡的具体调控机制尚不完全清楚，特别是在复杂的生理和病理过程中。
其次，细胞凋亡是否是一种可逆的过程还存在争议，尤其是在某些特定条件下。
随着科学技术的不断发展，对细胞凋亡的研究也在不断深入。
新的发现和理论的提出将进一步推动细胞凋亡学说的发展，并为疾病治疗和药物研发提供新的思路和策略。
细胞凋亡学说的深入研究将有助于我们更好地理解生命的奥秘，并为人类健康和生命科学的进一步发展提供重要的基础。
1.2文章结构文章结构部分的内容可以围绕以下几个方面展开：1.2 文章结构本文将按照以下结构进行论述：第一部分为引言部分，包括概述、文章结构和目的。
在概述部分，将介绍细胞凋亡作为一个重要的生物学过程，并简要阐述其背景和意义。
文章结构部分将概述本文的章节安排，给读者一个整体的框架。
目的部分将明确本文旨在探讨细胞凋亡学说的基本原理、调控机制以及其意义和应用、争议与发展。
第二部分为正文部分，将重点阐述细胞凋亡的定义和基本原理，探讨细胞凋亡的产生机制和特征。
神经细胞凋亡变性中AktAMPKmTOR和PP5PP2AMAPK信号转导及调控分子机理研究
神经细胞凋亡变性中AktAMPKmTOR和PP5PP2AMAPK信号转导及调控分子机理研究一、本文概述神经细胞凋亡变性是一种复杂的生物学过程，涉及多个信号转导通路和调控机制的相互作用。
Akt、AMPK、mTOR以及PPPP2A、MAPK 等信号通路在神经细胞凋亡变性中发挥着重要的作用。
本文旨在深入探讨这些信号转导通路及其调控分子机理，以期为神经科学领域的研究提供新的思路和方法。
我们将对Akt、AMPK、mTOR等信号通路进行详细的介绍，阐述它们在神经细胞凋亡变性过程中的作用及其调控机制。
我们将重点讨论PPPP2A、MAPK等信号通路在神经细胞凋亡变性中的调控作用，分析它们与其他信号通路的相互作用关系。
通过对这些信号转导通路及其调控机制的深入研究，我们将有望揭示神经细胞凋亡变性的分子机理，为神经退行性疾病的预防和治疗提供新的靶点和策略。
本文还将为相关领域的研究人员提供有价值的参考和借鉴，推动神经科学领域的研究不断发展。
二、、、信号转导通路及其调控机制神经细胞凋亡和变性是一个复杂的生物学过程，涉及多个信号转导通路的交互作用。
Akt/AMPK/mTOR和PP5/PP2A/MAPK信号转导通路在此过程中扮演着重要的角色。
Akt/AMPK/mTOR信号转导通路在神经细胞凋亡和变性中起着关键的调控作用。
Akt是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过磷酸化作用激活下游靶蛋白，从而抑制细胞凋亡。
AMPK是一种能量感受器，当细胞能量状态下降时，AMPK被激活，进而抑制mTOR的活性，导致蛋白质合成减少，细胞生长受到抑制。
mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是细胞生长和增殖的关键调控因子。
在神经细胞凋亡和变性过程中，Akt/AMPK/mTOR信号转导通路的调控失衡可能导致细胞死亡和功能障碍。
另一方面，PP5/PP2A/MAPK信号转导通路也对神经细胞凋亡和变性具有调控作用。
PP5和PP2A是蛋白质磷酸酶，通过去磷酸化作用调节下游靶蛋白的活性。
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细胞凋亡学说在帕金森病发病机制的理论探索（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）作者：吴建军肖清刘凯刘永琦苏韫聂蕾郑炜【关键词】帕金森病;发病机制;细胞凋亡帕金森病(PD)主要症状包括静止性震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势平衡障碍等，病理变化主要为黑质致密部(DSN)和多巴胺(DA)能神经元选择性变性〔1〕。
PD病情呈渐进性的加重过程，患者晚期生活无法自理，最终死于肺部感染等并发症。
PD 在中老年人群发病率很高，流行病学调查显示〔2〕，55 岁以上人口 PD 患病率为 1.4%，在 75 岁以上人口达 3.4%。
PD 被发现以来其病因到目前仍不明确，有关病因的假说主要有遗传学说和环境毒素学说。
随着研究水平的提高，从细胞凋亡理论探索PD的发病机制近几年受到了国内外学术界的关注。
1 PD研究中已克隆出的相关基因与细胞凋亡〔3〕见表1。
这些基因的发现能够解释家族性 PD 的病因，但家族性PD占PD病人的总数还不到10%，其余的大部分都是散发性PD，很难确定其中的遗传因素。
环境毒素学说的提出最早开始于1甲基4苯基1，2，3，6四氢吡啶(1methyl4phenyl1，2,3,6tetrahydropyridine，MPTP)毒性作用的发现〔4〕。
人类和非灵长类动物给予MPTP后引起PD的运动缺乏表现，并且伴随着有DSN、DA 能神经元的选择性破坏和DA含量的显著降低。
另外，除草剂和杀虫剂的使用与PD的发生呈正相关。
鱼藤酮是一种被广泛应用的杀虫剂，能够抑制线粒体复合体Ⅰ的活性。
在动物实验中发现，静脉注射鱼藤酮可以选择性造成DA能神经元的死亡，残存神经元内形成一种被称为Lewy小体的物质，并且动物出现类似PD运动障碍的症状〔5〕。
这都表明在散发型PD的发病过程中环境因素可能起着重要的作用。
虽然遗传学说和环境毒素学说都各有依据，但彼此不能互相否定。
许多遗传学的研究不能排除亲缘关系较近的人群受共同生活环境的影响;而环境毒素学说也不能解释为什么接触毒素后仅有少数人出现了PD症状。
这就产生了另外一个假说，即大部分PD是在一定的遗传背景下受环境毒素侵害而发病的，但这一学说有待于相关研究的证实。
PD的发病机制尚未明确。
目前有关PD发病机制的假说有氧化应激、线粒体损伤、神经兴奋毒性、神经营养缺失、蛋白水解应激、免疫异常、炎症反应、多巴胺转运体失活、αsynuclein异常沉积和细胞凋亡等，其中神经兴奋毒性、氧化应激和细胞凋亡学说较受重视〔6〕。
神经兴奋毒性学说认为兴奋型神经递质如谷氨酸(Glu)等大量释放，通过激动α氨基羟甲恶唑丙酸(AMPA)受体及N甲基D天门冬酸(NMPA)受体和代谢型Glu受体以及通过膜去极化激活电压依赖性钙通道造成胞内钙超载，最终通过一系列机制导致细胞死亡。
氧化应激学说认为PD是由于神经细胞氧化磷酸化过程中所产生的自由基过多或自由基清除功能减弱导致过多的氧自由基攻击某些关键酶、生物膜类脂和DNA，最终导致细胞死亡。
PD的发病因素如氧化应激、抗氧化功能缺失和线粒体功能损伤等均可在不同水平诱导神经细胞凋亡〔1〕。
表1 已克隆的PD相关基因基因名称遗传方式基因位点染色体位点αsynuclein显性遗传PARK1(28)4q21q23Parkin隐性遗传PARK2(58)6q25.227未命名显性遗传PARK3(74)2p13αsynuclein显性遗传PARK4(30，31)4qUchL1显性遗传PARK5(59)4p14未命名隐性遗传PARK6(75)1p35p36DJ1隐性遗传PARK7(76)1p36未命名显性遗传PARK8(77)12p11q13.1未命名隐性遗传PARK9(78)1p36未命名迟发易患基因PARK10(79)1p32NR4A2易患基因NA(80)2q2223Synphilin1易患基因NA(81)5q23.123.3Tau易患基因NA(40)17q21细胞凋亡又称程序性细胞死亡(PCD)，它是上世纪70年代提出的一种不同于坏死的细胞死亡方式，是有核细胞在一定条件下通过启动自身内部机制，即主要通过内源性DNA内切酶的激活而发生的细胞自然死亡过程，维持组织细胞内环境稳态、将一些多余细胞清除的必不可少机制〔7〕。
然而，PCD也是一种病理现象，如在神经退行性疾病中发现有大量的神经元发生凋亡〔1,2〕。
PCD是受基因调控的主动的细胞自杀现象，调控PCD的基因有：p53基因、Bcl2基因家族、c myc 基因和survivin基因等。
关于PCD过程中信号转导系统，目前认为主要通路有两条：膜受体通路和线粒体通路。
这两条通路的下游途径都是通过激活caspase级联反应，最终导致细胞死亡〔8〕。
2 PD 神经元凋亡的主要诱发因素〔9〕目前大量的研究表明氧化应激可能在 PD 的发生、神经细胞最终凋亡中发挥重要作用。
自由基的生成主要有以下几个方面：①过氧化氢(H2O2)是DA代谢过程中产生的正常代谢副产物。
酪氨权羟化酶(TH)催化生成 DA 和单胺氧化酶(MAO B)降解DA时都有H2O2的生成，DA 自身氧化也可产生少量的H2O2，H2O2分解产生·OH。
这个过程在铁存在时加速，尤其是Fe2+，用反应式表示为：Fe2++H2O2→Fe3++OH+·OH，即Fenton反应。
在PD患者脑中发现了铁水平的异常升高，而结合Fe2+的铁蛋白的水平则下降。
②外源性神经毒素如MPTP，经胶质细胞内 MAO B 酶氧化还原形成 MPP+，MPP+经DA转运体摄取至DA神经元内，MPP+抑制线粒体复合体Ⅰ导致呼吸链产生大量的自由基，从而造成对细胞内生物大分子的损伤，导致神经元死亡。
③自由基的另一个来源为大脑黑质病变时，一氧化氮合成酶 (NOS) 的表达增加导致一氧化氮(NO)和过氧硝酸盐自由基水平升高。
另外，小胶质细胞的激活可增加活性氧簇(ROS)的释放。
正常情况下体内有完整的自由基清除体系，包括Vitmain A,C,E,微量元素Se,Zn,Mn和内源性物质包括谷胱甘肽(GSH)、过氧化物歧化酶(SOD)、辅酶Q、NADPH、褪黑素以及尿素等。
但在PD患者黑质中发现GSH和总谷胱甘肽(GSH+GSSG)水平降低。
Nakamura等〔10〕发现GSH的降低使DA能神经元对MPP+的神经毒效应增敏。
使用自由基清除剂可使包括MPP+在内的复合体Ⅰ抑制剂诱导的PCD减少，说明了复合体Ⅰ抑制后产生凋亡的过程包含自由基的生成。
在PD患者尸检研究发现〔11〕，患者黑质中脂质过氧化物水平明显升高。
因此，导致氧化应激的各种因素的协同作用，包括线粒体功能障碍、DA能代谢产物的增加、铁含量增加以及GSH的耗竭等，可诱发DA能神经元的变性和坏死。
3 PD 神经元凋亡的关键事件线粒体是细胞的一个独特而重要的细胞器，细胞内氧化磷酸化、能量代谢和抗氧化作用都有赖于线粒体功能的发挥。
线粒体亦是PCD 调控中心。
在凋亡早期，细胞形态改变之前，最早表现为线粒体跨膜电位下降。
跨膜电位是线粒体维持正常功能的必备条件。
跨膜电位下降后，线粒体膜的渗透性发生改变，引起线粒体肿胀，线粒体膜上的孔或通道增大，使线粒体内的物质外流。
细胞色素C从线粒体释放是PCD的关键步骤。
释放到胞浆的细胞色素C在dATP存在的条件下能与Apaf1结合，使其形成多聚体，并促使caspase9酶原与其结合形成凋亡体，caspase9酶原被自我活化，活化的caspase9能激活其他的caspase如caspase3等，caspase3水解其底物，从而诱导PCD。
在PD患者中可检测到线粒体功能障碍，主要是线粒体复合体Ⅰ受损。
复合体Ⅰ位于线粒体内膜，为生成ATP的氧化磷酸化系统的一部分。
线粒体功能障碍的原因至今不明，有人认为是编码氧化磷酸化系统某些蛋白的基因发生了突变〔12〕。
另外，研究发现〔1〕MPTP和其他外源性杀虫剂也可以损伤线粒体复合体Ⅰ的功能。
无论如何，线粒体功能障碍都可导致ATP水平的降低，诱发自由基生成，最终使神经元凋亡。
4 PD神经元凋亡的基因调控〔13〕①bcl2家族，Ziv等用PC12细胞系研究发现bcl2能明显抑制DA氧化产物的生成,并且能阻止细胞内GSH水平下降。
Hassouna 等发现小鼠经腹膜注射MPTP后，其脑内黑质区bax mRNA合成增加，注药后3 d和6 d分别达到正常的2倍和3倍，在黑质区呈现相应bax免疫反应性的大、中型神经元都发生了坏死。
说明MPTP可诱发bax表达,促进凋亡的发生。
②p53，p53激活可介导DA诱导细胞凋亡。
③c jun、c fos转录因子c jun、c fos被认为在神经细胞凋亡诱导中发挥着重要作用。
但在多种PCD过程中确实存在c fos的过度表达，但到底是c fos引起PCD还是PCD同时伴有c fos的增多，到目前为止还没有确证。
④caspase中脑黑质DA能神经元的缺失是PD的主要病理特点。
检测PD患者死亡后脑组织时发现，中脑多巴胺能神经元的丢失与Caspase3阳性神经元呈正相关。
在MPTP诱导的小鼠PD模型中，Caspase3的激活在第1、2天即达高峰，但是到第7天时DA能神经元的丢失才会很明显,说明Caspase的激活是DA 能神经元凋亡过程的早期信号。
Caspase3是PD患者和PD动物模型黑质DA能神经元凋亡的易感因子和效应器〔14〕。
综上所述，PCD作为PD的发病机制学说之一，在一定程度上被研究者证实，但人们对于PD病人脑内的DA能神经元是否发生凋亡依然存在争论，这主要有三方面的原因：①PD的病程较长，同一时间内发生退变的神经元数量很少，而典型的PCD形态也只能保持几天，所以在任何一个时间点去观察都很难找到凋亡的形态学证据;②尸检的标本多来自于晚期PD病人，此时病变的DA能神经元大都已经缺失，难以检测;③判定凋亡的标准过于单一，多数的研究仅采用形态学标准，而单一的形态学方法无法准确区分凋亡与坏死。
最常用来检测DA能神经元凋亡的方法为TUNEL法，目前认为单纯使用TUNEL法检测病人脑组织所取得的结果可信度很低，例如氧化应激导致细胞坏死的同时也有DNA的断裂，TUNEL检测为假阳性;处于有丝分裂期的胶质细胞可以被d UTP标记，导致假阳性结果;死后的脑组织如果不能被及时固定会增加非特异性标记，呈假阳性结果，如果固定时间过长引起蛋白质交联则呈假阴性结果;Ca2+和 Mg2+等二价阳离子可以提高d UTP与DNA 3′末端的亲合力，微小的浓度变化对结果有较大的影响;核酸内切酶的种类较多，作用于DNA产生各种不同的形状的残端，而末端脱氧核酸转移酶与不同的DNA残端结合能力差别较大，使结果变得不稳定。