最新β2受体遗传多态性与β2受体激动剂
《药理学课件：β受体激动剂》
不同类型β受体的相互作用
β1、β2、β3受体可能相互作用，产生多种效应，值 得深入研究。
结论
1 β受体激动剂的应用前景
随着相关疾病的发病率增加，β受体激 动剂作为一种常见药物具有广泛的应 用前景。
2 未来研究方向
需要深入研究不同类型β受体的相互作 用、药物剂量和患者差异等问题，指 导药物的合理应用。
参考文献
1. 刘世锁. 药理学: 第8版[M]. 人民卫生出版社, 2018.
2. Lipworth B J. Beta blockers for asthma[J]. The Cochrane Library, 2019.
3. Koike H, Nakajima M. Molecular aspects of β-adrenoceptormediated responses in asthma and COPD[J]. Pharmacology & therapeutics, 2019, 196: 112-137.
β3受体激动剂
1
药物名称和作用特点
丙酸倍他索等，主要作用于脂肪组织，促进脂肪分解、代谢，有助于减肥。
2
药理学特点和临床应用
在肥胖症、2型糖尿病等疾病的治疗中有一定作用。
3
不良反应和预防措施
可能引起恶心、腹泻、皮疹等不良反应，应用时需谨慎选择患者及用药剂量。
β受体激动剂的相互作用
β受体与药物的互作作用
不良反应和预防措施
可能引起心悸、头痛、心动过速 等不良反应，应用时需注意个体 差异及剂量控制。
β2受体激动剂
药物名称和作用特点
阿托品、异丙肾上腺素等，主要作用于支 气管平滑肌，可扩张支气管，增加肺活量。
长效β2受体激动剂联合不同药物治疗的临床试验研究
长效β2受体激动剂联合不同药物治疗的临床试验研究刘子豪（石河子大学医学院17级医学检验系新疆石河子832003）背景资料：支气管哮喘是一种由多种细胞和细胞成分参与的气道慢性炎症性疾病，这种慢性疾病引起反复发作，对患者的身心健康具有很大影响。
目前全球患有支气管哮喘的患者约有3亿人，严重威胁了人类的健康，同时给患者带来沉重的经济负担。
在现阶段在治疗中，临床上多采用吸入糖皮质激素实施治疗，但是由于持续性支气管哮喘患者病情较为严重而且容易出现反复发作，因而患者在治疗过程中宜选择联合用药。
研究目的：临床在具体联合用药方面尚无统一标准，但目前临床最常采用糖皮质激素与β2受体激动剂联合用药的治疗方法，为进一步明确联合用药在持续性支气管哮喘治疗中的应用效果以及安全性，总结分析支气管哮喘中联合应用白三烯调节剂与β2受体激动剂与应用糖皮质激素与β2受体激动剂常规治疗方法的效果及安全性差异，寻找出一种最适合临床场景下治疗方案。
研究内容和方法及进度：疾病定义：1）反复发作喘息、气急、胸闷、咳嗽等2）双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音。
3）上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。
4）除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。
5）临床表现不典型者( 如无明显喘息或体征)，可根据条件做以下检查，如任一结果阳性，可辅助诊断为支气管哮喘：简易峰流速仪测定最大呼气流量(PEF) (日内变异率≥20%)。
支气管舒张试验阳性［1秒钟用力呼气容积( FEV1)增加≥12%，且FEV1增加绝对值≥200 mL］。
符合1～4 条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。
（来源中国支气管哮喘防治指南13版）研究对象纳入标准：1）符合支气管哮喘防治指南诊断标准；2）入院前 1 月内未使用介质阻滞剂者；3）未合并肾、肺、肝等脏器重大疾病者；4）患者家属对本次研究知情并签署知情同意书，并积极配合治疗。
排除标准：1）对本研究药物过敏者；2）存在精神疾病、沟通障碍者；3）不配合本次研究，依从性差者；4）研究前 30 d 内使用过糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂、β2受体激动剂等治疗哮喘的药物。
β2受体基因多态性与β受体激动剂治疗应答有关
【２ １】官 禹 胃癌 患者 术后 肠 内营养 与肠 外营 养效 果 比较［］ 床和 实 Ｊｌ 临
验 医 学 杂 志 ，０ ８７７ ：７３ ． ２ ０ ，（） —８ ３
ｐ受体基 冈多态性 与Ｉ ２ ３ 受体激 动剂治疗应答有关
２ １ １ 资料 来 源 ：Ｗ Ｗｐａ ｃ ｔｏ 发 布 日 ： ００９． ２． １ Ｗ ． ｒ ｉ． ｍ ｈ ｍａ ｓｃ 期
（ 自北 京 大 学 医药 管 理 国际 研 究 中心 主 办 医 药 管理 信 息 动 态 杨 藐 译 ） 摘
药品 评价 ２１年第７ ００ 卷第８ ３． ２ ７１ ３ ： ４ ３ ８ ０ ３ ４
［０ １］陈 强谱 ， 月利 ， 邢 欧琨 ， 早 期肠 内营养 对胃肠 癌患者 术后 Ｔ 巴 等． 淋 细 胞亚群的影 响［ ． 症， ０ ， （） ９ －９ ． Ｊ癌 ］ ２ １ ０３ ： ４２ ７ ０ ２ ２ ［ｌ １】王 仆， 梁寒 ． 肿瘤患 者全 胃切除 术后早期 肠 内和肠外 营养 比较
杂志， ０ ，７８： ５７ ６ ２ ８ （） ５ － ５ ． ０ ３ ７
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［］ 杨 世 兵， 绪全 ， 杰伟 ， ． 管 癌 、贲 门癌 术 后 早期 肠 内 营 ６ 杨 胡 等 食
养 及 肠 外 营 养 的 对 比 分 析 ［］中 国 社 区 医 师 医 学 专 业 半 月 Ｊ
198例儿童哮喘4种基因多态性分布特征及个体化治疗效果分析
研究论著198例儿童哮喘4种基因多态性分布特征及个体化治疗效果分析刘勇 陆婉秋【摘要】 目的 探讨4种儿童哮喘相关基因位点的多态性分布特征，分析药物基因检测结果在指导哮喘患儿个体化治疗中的临床疗效，为哮喘患儿的个体化治疗提供新的临床依据。
方法 收集396例非急性发作期轻-中度哮喘患儿，选取其中198例作为干预组，采集口腔黏膜脱落细胞，对IL -13基因R110Q （IL -13 R110Q ）、IL -4基因-590C>T（IL -4-590C>T ）、β2肾上腺素能受体基因R16G （ADRB2 R16G ）和IgE 高亲和力受体β链基因E237G （FcER1B E237G ）4个基因位点的多态性及哮喘药物基因进行检测，分析儿童哮喘基因多态性的分布特征；余198例未行4个基因位点的多态性及哮喘药物基因检测的哮喘患儿作为对照组。
2组哮喘患儿均使用吸入性糖皮质激素（ICS ）治疗，其中干预组根据哮喘药物基因检测结果选择相应的ICS 类型，随访3个月，分别于入组时、治疗1个月、治疗3个月进行儿童哮喘控制测试评分，评价个体化用药治疗疗效。
结果 IL -13 R110Q 位点AA 、AG 、GG 的基因型频率分别为7.1%、40.4%、52.5%，IL -4-590C>T 位点TT 、CT 、CC 的基因型频率分别为74.3%、22.2%、3.5%，ADRB2 R16G 的AA 、AG 、GG 基因型频率分别为44.4%、38.4%、17.2%，FcER1B E237G 的AA 、AG 、GG 基因型频率分别为69.2%、26.8%、4.0%；治疗3个月干预组儿童呼吸和哮喘控制测试评分、儿童哮喘控制测试评分、哮喘控制测试评分均优于对照组（P 均< 0.05）。
结论 IL -13、IL -4、ADRB2及FcER1B 基因多态性具有自身的分布特点，患儿在根据药物基因检测结果进行个体化治疗后哮喘可获改善。
药品生产技术《选择性β2受体激动剂》
选择性β2受体冲动剂针对儿茶酚胺类药物在体内易代谢分解的特点，从202160年代起开发出一系列非儿茶酚胺结构的选择性β2受体冲动剂。
此类药物对β2受体的选择性强，对心脏的的不良反响轻微，不易被COMT或MAO代谢，作用时间延长。
目前β2受体冲动剂临床主要用于平喘，品种较多。
少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。
如沙丁胺醇、氯丙那林、丙卡特罗、吡布特罗等，均表现出较好的β2受体选择性，主要用于舒张支气管平滑肌。
特布他林为间苯二酚的衍生物，对气管β2受体选择性较高，临床用于治疗支气哮喘、喘息性支气管炎、肺气肿等。
连续静脉滴注本品还可冲动子宫平滑肌β2受体，抑制子宫收缩，预防早产。
班布特罗是将特布他林苯环上两个酚羟基酯化制成的双二甲氨基甲酸酯前药，吸收后在体内经肝脏代谢成为有活性的特布他林而发挥作用。
利托君是选择性的β2受体冲动剂，可冲动子官平滑肌中的β2受体，抑制子宫平滑肌的收缩，减少子宫的活动而延长妊娠期。
用于防止早产。
克仑特罗为强效的选择性β2受体冲动剂，其松弛支气管平滑肌作用强而将久，但对心血管系统影响较少。
用于防治支气管哮喘以及哮喘型慢性支气管炎，肺气肿等呼吸系统疾病所致的支气管痉挛。
心律失常、高血压病和甲状腺功能亢进患者慎用。
克仑特罗亦被用作动物饲料的添加剂，以促进增加体重和肌肉质量，俗名“瘦肉精〞。
因残留克仑特罗，导致食肉者出现拟交感药的毒副作用，我国现已严格禁止作饲料添加剂。
运发动也有滥用克仑特罗来增加蛋白同化作用。
福莫特罗属于长效的β2受体冲动剂。
与其他β2受体冲动剂不同的是，福莫特罗还具有明显的抗炎活性，对治疗作用有利。
本品是R，R-〔-〕-型和S，S-〔＋〕-型异构体的混合物，R，R-异构体对β2受体的亲和力是S，S-异构体的1000倍。
由于其药效高，用量少，临床上仍使用外消旋形式。
主要用于慢性哮喘与慢性阻塞性肺病的维持治疗与预防发作。
长效β2受体激动剂辅助治疗哮喘患者的价值分析
长效β2受体激动剂辅助治疗哮喘患者的价值分析哮喘是一种常见的慢性炎症性疾病，特征是气道过敏性，气道痉挛和持续的气道炎症反应。
治疗哮喘的目标是控制病情，减少症状和急性发作的发生。
长效β2受体激动剂（LABA）是一种常用的辅助治疗哮喘的药物，在哮喘患者的治疗中发挥着重要的作用。
本文将对长效β2受体激动剂辅助治疗哮喘患者的价值进行分析。
长效β2受体激动剂可以帮助扩张气道，减少气道痉挛。
哮喘患者的气道往往会出现痉挛，导致呼吸困难和气短。
LABA通过激活β2受体，促使气道平滑肌松弛，增加气道通气量，从而改善患者的呼吸状况。
这对于改善患者的生活质量和工作能力至关重要。
长效β2受体激动剂还可以减少哮喘的症状和急性发作。
哮喘发作是哮喘患者最常见的症状之一，也是导致哮喘死亡的重要原因之一。
LABA可以通过扩张气道，减少痉挛，降低气道阻力，从而减轻哮喘患者的症状，并减少急性发作的发生。
这不仅可以提高患者的生活质量，还可以减轻医疗资源的压力。
长效β2受体激动剂还可以改善哮喘患者的肺功能。
哮喘患者的肺功能常会受到气道炎症和痉挛的影响，导致肺活量和呼气流量降低。
LABA可以通过扩张气道，增加肺通气量，改善肺功能指标。
这不仅对改善患者的肺功能有帮助，还可以预防和延缓肺功能的退化。
LABA辅助治疗哮喘也存在一些风险和副作用。
常见的不良反应包括颤抖、心悸、口干和喉咙痛等。
长时间使用LABA还可能增加哮喘严重发作和死亡的风险。
在使用LABA时，应注意监测患者的症状和肺功能指标，并密切关注任何不良反应的出现。
长效β2受体激动剂作为辅助治疗哮喘的药物，具有重要的价值。
它可以帮助扩张气道，减少气道痉挛，改善患者的呼吸状况。
它还可以减轻症状和急性发作，改善患者的生活质量和工作能力。
它还可以改善肺功能，提高患者的肺活量和呼气流量。
在使用LABA时，应权衡其利弊，并密切监测患者的症状和不良反应。
β2受体遗传多态性与β2受体激动剂PPT课件
➢ 福莫特罗有中度亲脂性，可进入形成小的含水囊腔，并逐步从其 中渗透出来与受体位点相结合。含水小囊的大小由福莫特罗的浓 度和剂量有关。因此，福莫特罗作用较沙丁胺醇稍慢，持续时间 长，且与剂量相关。
因
100
图
491 ADRB2基因非编码区，已发现10个SNPs
其中至少2个与受体的功能相关
- 47
- 137
6
SNPs导致的AA转换位点： 16 Arg/GLy 27 Gln/Glu 164 Thr/Ile 34 Val/Met
ADRB2 结构图
7个跨膜疏水α螺旋 与受体下调 相关的位点
Β2 AG结合位点
•413个氨基酸残基 •46,500道尔顿
半胱氨酸棕榈酰化， 将C段固定于细胞膜
受体失敏感化的 相关区域
与G蛋白结合的区域
7
ADRB2 distribution in human lung
放射自显影技术显示，ADRB2在肺组织广泛分 布：
➢ airway smooth muscle (30-40,000per cell) ➢ epithelialand endothelial cells ➢ type II cells ➢ mast cells
9
ADRB2活化的MAPGKs作用： 1.磷酸化糖皮质激素受体（GR） 的丝氨酸残基，使GR对GCS更 敏感
2.使GR从胞A浆TP向细胞核内移位 这是ADRB2与GR协同作用的 分子基础
•抑制细胞膜 对Ca2+通道
•抑制肌浆网 Ca2+的释放
•加速胞浆内 Ca2+的摄取
《药物治疗学》练习册参考答案
上海交通大学网络教育学院医学院分院《药物治疗学》课程练习册参考答案第一章绪论一、名词解释1．药物（P1）2．药物治疗学（P1）3．合理用药（P2）二、单项选择题（请选择一个最佳答案）1．D 2．A三、多项选择题（请选择两个或者两个以上正确的答案）1．ABCDE 2．ABCDE 3．ABC四、简答题1．临床药物治疗学和临床药理学的关系。
（P4）2．临床药物治疗学和内科学的关注点差异。
（P4）第二章药物治疗的一般原则一、名词解释1．药物过度治疗（P7）2．药物治疗的依从性（P9）3．药物治疗的经济性（P10）二、单项选择题（请选择一个最佳答案）1．A 2．B 3. D 4. D 5. D 6. B 7. A三、多项选择题（请选择两个或者两个以上正确的答案）1．ABCD 2．ABCD 3．ABCD 4. AB 5. BCD 6.ABD 7. ABC 8. ABCD 9. BCD10. ABCD 11. ABCD四、简答题1．药物治疗产生安全性问题的原因。
（P8）2．影响药物治疗有效性的因素。
（P9）3．药物治疗不依从性的定义以及不依从性的主要原因有哪些？（P9-10）4．药物治疗方案制定的一般原则。
（P12）第三章药物治疗的基本过程一、名词解释1．治疗窗（P20）2．处方（P26）3．TDM（P24）二、单项选择题（请选择一个最佳答案）1．A 2．B 3. A 4. A 5. D 6. C 7. B 8. B 9. D 10. D 三、多项选择题（请选择两个或者两个以上正确的答案）1．ABCD 2．ABCDE 3．ABD 4. ABCDE 5. ABCDE 6.ABCDE 7. BDE 8. ABCDE9. ABCDE四、简答题1．简述药物治疗的基本过程。
（P14-16）2．试述药物处方的书写规则和注意事项。
（P27-28）3．什么情况下适用TDM？（P24）4. 患者不依从性的主要类型和常见原因（P28）5. 向患者提供用药指导的基本内容包括哪些？（P29）第四章药物不良反应一、名词解释1．药物不良反应（P32）2．药物不良事件（P32）3．非预期不良反应（P33）4．药源性疾病（P32）5．药物警戒（P40）二、单项选择题（请选择一个最佳答案）1．A 2．C 3. A 4. D 5. C 6. B 7. D 8. B 9. B三、多项选择题（请选择两个或者两个以上正确的答案）1．CD 2．AB 3．ABCDE 4. ABC 5. ABCDE 6.ABCDE 7. ABCDE四、简答题1．简述药物不良反应的类型。
UHPLCQTrap同时检测动物源性样品中七种β2受体激动剂
UHPLC-QTrap 同时检测动物源性样品中七种β2-受体激动剂朱鹏飞 1 刘文卫凌霞 2 周闰无锡市疾病预防控制中心检验部摘要：目的: 建立测定动物源性样品中马布特罗、塞曼特罗、莱克多巴胺、克伦特罗、沙丁胺醇、特布他林、苯氧丙酚胺等七种β2-受体激动剂残留量的超高效液相色谱-串联质谱（UHPLC-MS/MS）的分析方法和阳性样本确证方法。
方法: 动物源性样品经乙酸铵缓冲溶液酶解提取，用阳离子交换柱净化，UHPLC-MS/MS测定。
阳性样本通过QTrap四级杆质谱仪的增强型子离子扫描模式作进一步确证。
本研究同时考察了七种β2-受体激动剂的基质效应。
结果：动物源性样品中β2-受体激动剂残留量的检测存在较强的基质效应。
七种β2-受体激动剂在0.25～50ng/g浓度范围内，呈良好线性，线性相关系数r均大于0.99；加标回收率为86.6%～108.7%；方法检出限为0.1～0.5ng/g。
结论：该方法采用了内标法定量以减小基质效应带来的定量误差，检出限较低、定量准确、仪器分析时间短，可用于检测动物源性样品样中β2-受体激动剂的残留量，同时对阳性样本作进一步确证。
关键词：β2-受体激动剂；动物源性样品；液相色谱－串联质谱联用法；QTrap中图分类号：R115 文献标志码：ASimultaneously Determination of Seven β2-Receptor Agonists by Ultra High Performance Liquid Chromatography/ QTrap Tandem Mass Spectrometry in AnimalDerived sample.Zhu Pengfei, Liu Wenwei, Ling Xia, Zhou RunTest Center，Wuxi Center for Disease Control and Prevention，Wuxi，Jiangsu 214023，ChinaAbstract: Objective To establish an ultra high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry (UHPLC-MS/MS) analytical methods and positive confirmatory method for the determination of seven β2-receptor agonists including mabuterol, cimaterol, ractompamine, clenbuterol, salbutamol, terbutaline and isoxsuprine in animal derived sample. Methods The animal derived sample were of enzymatic hydrolysis and extracted with ammonium acetate buffer solution. The supernatant was1 作者简介：朱鹏飞男主管医师研究方向为公共卫生及相关卫生检验2 通讯作者：凌霞女高级工程师研究方向为卫生检验基金项目：江苏省预防医学研究课题（Y201022）passed through the cation exchange column solid phase extraction (SPE), followed with concentrating by nitrogen and analyzing of UHPLC-MS/MS. The susoicious positive sample was further confirmation by specific scanning mode of QTrap tandem mass spectrometry. Our study also investigated the matrix effects of seven β2-receptor agonists. Results The results showed that there was a strong matrix effects of the method. The correlation coefficients were good in the concentration range of 0.25～50ng/g. The limit of detection was 0.1～0.5ng/g. The average recoveryforβ2-receptor agonists in this study was in the range of 86.6～108.7%. Conclusion The method uses the internal standard quantitative method to reduce the quantitative error from the matrix effect. This method can be used for determination ofβ2-receptor agonists in animal derived sample with a low detection limit，good accurate and short instrument analytical time. The positive samples can be further confirmed.Keywords: β2-Receptor Agonists; animal derived sample; UHPLC-MS/MS; QTrapβ受体存在于心血管、肺及肌肉等组织器官内，可分为β1及β2两种。
β2受体激动剂
β2受体激动剂的共同副作用为心动过速和骨骼肌震颤。心动过速可通过控制剂量，选择药物而减少发生。骨骼肌震颤在小儿发生较少。短效β2受体激动剂应按需间断使用，不宜长期、单一使用，也不宜过量应用。过量使用β2受体激动剂很危险，可引起低血钾、心律紊乱等不良反应，还可发生“肺闭锁综合征”。长期规则应用尚可使B2受体迅速耐受而降低疗效，并使气道反应性增高，加重气道炎症导致反常支气管痉挛，使哮喘病情恶化。
β2受体激动剂：是临床解除支气管痉挛的一线平喘药。
吸入剂有：①沙丁胺醇(舒喘宁)：每揿100ug，每次1～2揿，每日3～4次；②特布他林(博利康尼，喘康速)：每揿250ug，每次1～2揿，每日3～4次；③0.5％沙丁胺醇水溶液：每次0.01～0.03ml／kg(最大量1ml)，用2～3ml生理盐水稀释，4～6小时雾化吸入1次。以上为快速短效剂型。长效吸入剂型有：沙美特罗，每次50ug，每日2次；福莫特罗，每次4.5ug，每日2次。后者因起效迅速，可按需用于哮喘急性发作时的治疗。吸入型B2受体激动剂为治疗哮喘急性发作和预防运动诱发哮喘的首选药物。气雾剂最适用于哮喘初发阶段，0.5％沙丁胺醇水溶液雾化吸入对重度哮喘发作或哮喘持续状态疗效较好，开始可半小时用药1次，以后每隔4～6小时重复1次。长效B2受体激动剂吸入适用于哮喘(尤其是夜间哮喘和运动诱发哮喘)的预防和持续性的效β2受体激动剂治疗哮喘。两者联用具有协同的抗炎和平喘作用，并可增加病儿的依从性，减少不良反应，尤其适用于中至重度持续哮喘病儿的长期治疗。儿童剂型有舒利迭(沙美特罗50ug-氟替卡松100ug)，>4岁，1吸／次，每日1～2次。
口服剂有：①短效β2受体激动剂：起效快，疗效维持4～6小时。沙丁胺醇：每片2～4mg，5岁以下的病儿每次0.5～1mg，>5岁每次2mg，每日3～4次；克仑特罗(克喘素)：每片40ug，5岁以下1／3～1／2片／次，>5岁1／2～1片／次，8小时1次。②中效B2受体激动剂：起效较快，疗效可维持6～8小时。特布他林(博利康尼)：每片2.5 mg，1～2岁1／4—1／3片／次，3～5岁1／3—2／3片／次，6～14岁2／3～1片／次，每日3次。③中长效B2受体激动剂：作用强，疗效维持12小时，且有抗炎作用。普鲁特罗(美喘清)：每片25ug，每次1．25ug／kg，每日1～2次。帮备：2～6岁5ml，每晚1次；>6岁10ml，每晚1次。口服β2受体激动剂适用于定量吸人型B2受体激动剂不能取得快速和持续效果者，或沙丁胺醇水溶液雾化吸入症状有所缓解后的病儿。可选用短、中效口服剂型，在症状消失后再用吸入剂型取代。疗程应个体化，如症状控制满意，肺功能恢复较快，应短期应用。对有些严重慢性哮喘病儿可连续应用。长效剂可用来控制夜间发作。
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β2受体下调
暴露于激动剂数小时后，细胞膜表面的受体数量减少， 称为受体下调，这一过程并不依赖于受体的磷酸化 通过泛素E3连接酶使受体泛素化，从而激活受体的降解 过程 目前认为β2受体除了通过失敏感化过程来负反馈调节自 身功能外，受体与配体结合的同时也通过cAMP途径调 控β2受体的基因表达 当细胞暴露于高浓度异丙肾上腺素时， β2受体的转录 下降约50%，相反，当使用沙美特罗治疗时，β2受体基 因的表达无明显下调
➢ 沙丁胺醇为水溶性药物，可直接到达结合位点，但与受体结合的 时间也较短，所以沙丁胺醇作用迅速，持续时间也短。
➢ 福莫特罗有中度亲脂性，可进入形成小的含水囊腔，并逐步从其 中渗透出来与受体位点相结合。含水小囊的大小由福莫特罗的浓 度和剂量有关。因此，福莫特罗作用较沙丁胺醇稍慢，持续时间 长，且与剂量相关。
β2受体下调
PET扫描发现，连续使用沙丁胺醇2周（4mg po bid/200ug Qid）即导致肺部β2受体密度下降 22%，且沙丁胺醇的支气管扩张作用也下降。 糖皮质激素可以促进β2受体基因的转录，调节 受体数量和受体与腺苷酸环化酶的偶联
在健康个体和哮喘患者，系统使用糖皮质激素 可以逆转由β2激动剂导致的受体下调。但是， 吸入糖皮质激素并不能似乎并不能改善由LABA 引起的受体下调
➢ RR-福莫特罗的受体亲和力是SS的1000倍
β2受体失敏感化
伴随受体的活化，开始受体失敏感化的自动调 控，这是为了防止β2受体过度激活
主要步骤：
➢ 受体与腺苷酸环化酶失偶联 ➢ 失偶联的受体内陷 ➢ 内陷受体磷酸化 ➢ 磷酸化受体与β抑制蛋白结合
➢ 使体过部度分激与活激动剂结合的β2受体与Gs蛋白解偶联，从而抑制受
体外实验
作者 Reishaus E
Green SA
位点 16
164
对象
转染细胞、 HASMC 转染细胞
结果 Gly16组受体下调较其他组显著
Ile164组受体亲和力比Thr164低四倍
Green SA Green SA
Moore PE Chong LK
16、27 转染细胞 16、27 HASMC
β2-AG的立体构象
➢所有的β2-AG都存在β-OH ,导致分子结构不对称， 因此存在旋光异构体（Ｒ，Ｓ），混合物为消旋体。 右旋异构体与受体的亲和力较高
➢ 某些β2-AG分子（非洛特罗、福莫特罗、丙卡特罗） 存在两个不对称中心，因此存在4种异构体（RR、 RS、SR、SS）
➢ R-沙丁胺醇的受体亲和力是S的100倍
β2受体遗传多态性与 β2受体激动剂
Origin
临床发现某些COPD患者使用β2受体激动剂 （β2-AG）雾化吸入后气紧症状反而加重,原 因? 长期规律使用SABA (eg.万托林 )导致β2-AR 下调?其机制是什么?多久开始出现? 长期使用LABA是否同样导致β2-AR下调? 联用ICS是否可以阻止/延缓β2-AR下调?
ADRB2遗传多态性
白种人分布频率 Ile f = 0. 01
白种人分布频率 Gly16 f = 0. 61 亚洲人群 Gly16 f = 0. 40 黑人 Gly16 f = 0. 50
白种人分布频率 Gln27 f = 0. 57 亚洲人群 Gln27 f = 0. 80 黑人 Gln27 f = 0. 73
5’-AMP
ADRB2信号传导通路
经典的cAMP途径
ADRB2/AG interactions
结合的关键位点是Asp113，Ser204，Ser207， Asp293 结合的位点均位于跨膜疏水的α螺旋的核心 受体的氨基酸残基与配体的特定结构域通过不同 的分子间作用力相结合
β2-AG与ADRB2的结合特性与药物本身的特性有关：
ADRB2活化的MAPGKs作用： 1.磷酸化糖皮质激素受体（GR） 的丝氨酸残基，使GR对GCS更 敏感
2.使GR从胞A浆TP向细胞核内移位 这是ADRB2与GR协同作用的 分子基础
•抑制细胞膜 对Ca2+通道
•抑制肌浆网 Ca2+的释放
•加速胞浆内 Ca2+的摄取
PDE
control of muscle tone MAPK途径
➢ 沙美特罗的亲脂性是沙丁胺醇的1000倍。分子很快弥散入细胞膜 （<1min)，而后缓慢弥散至结合位点（>30min) 。而且其分子的 侧链可以和第4跨膜环上的辅助结合位点结合，一旦结合很难解离。 故其作用缓慢而持续时间长，且与剂量无关。
➢ 异丙肾上腺素与受体的亲和力最强，沙美特罗和福莫特罗与配体 的亲和力是沙丁胺醇的3-4倍。
全激动剂和部分激动剂
➢大部分β2-AG具有中等效能，如果受体数量足够， 这些药物都是全激动剂，但如果受体数量不足，则 只能是部分激动剂——不能达到应有的最大效应
➢ 体外实验发现临床常用剂量的沙美特罗只能占据 4%的ADRB2 ，这意味着有96%的受体储备。因此， 临床上当长期使用沙美特罗的哮喘患者如果出现哮 喘急发，使用沙丁胺醇补救治疗仍然有效
受体失敏感化的程度取决于受体与激动剂作用的 强度和持续时间
AC
β2受体失敏感化
受体失敏感化过程在不同的细胞和不同的组织有显著差 异 人淋巴细胞暴露于激动剂后迅速出现受体失敏感化；而 人支气管平滑肌细胞就明显延迟 人激支酶气仅管 为平 肥滑 大肌 细细胞胞的中10的%β-220受%体，激这酶提和示G人蛋支白气偶管联平受滑体 肌细胞受到受体失敏感化的影响较肥大细胞小 有研究发现接触异丙肾上腺素后肥大细胞的cAMP在90 秒内达峰，人支气管平滑肌细胞而得cAMP水平却没有 平台期，在实验期间以恒定的速率增加，这提示：临床 发大感现细化重胞引复 引 起使 起用 ，而β2激不动是剂人出支现气耐管药平的滑情肌况细，胞可的能β2受是体由失于敏肥
ADRB2 activation
ADRB2有激活和失活两种状态，静息时两者处于平衡 状态，失活状态占绝对优势。 ADRB2与Gs-GTP结合时处于激活状态，当GTP降解为 GDP时，Gs的α亚基与ADRB2的亲和力与下降，受体 与Gs解离，处于失活状态。 β2-AG可能与Gs-GTP结合，使平衡向激活状态转换。