越早使用 获益越好--索拉非尼治疗肝癌临床应用中引发的思考

越早使用获益越好--索拉非尼治疗肝癌临床应用

中引发的思考

华中科技大学附属同济医院外科学系陈孝平索拉非尼（多吉美）是迄今为止惟一被证实可显著延长晚期肝细胞癌（HCC）患者总生存期的药物，也是全球首个被批准用于晚期HCC系统治疗的药物。它的出现开创了HCC治疗的靶向治疗新时代，给晚期HCC 的全身治疗带来了新的希望。2008年7月，我国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准索拉非尼用于无法手术的HCC患者的治疗。但经过一年左右的临床应用我们发现，部分临床医生对于索拉非尼的治疗对象还不够清晰，对治疗时机的把握还不够准确，从而影响了对索拉非尼疗效的正确判断和认识。下面通过对索拉非尼临床研究和权威指南等相关文献进行复习，希望能更清晰显示出适合索拉非尼治疗的HCC人群及治疗

时机。

晚期肝癌的标准治疗

索拉非尼治疗晚期HCC的全球多中心、随机、双盲Ⅲ期研究——SHARP和Oriental，是目前HCC临床研究中循证级别最高的证据。两项研究均以总生存期（OS）为主要终点，以巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）C期、肝功能Child-Pugh A级的晚期HCC患者为研究对象，结果均显示，使用索拉非尼可以显著延长晚期HCC患者的生存时间。SHARP研究纳入欧美人群，以丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的肝癌为主，而Oriental 研究是在亚太地区开展，以乙型肝炎病毒（HBV）感染的晚期HCC患者

为研究对象，因此在国内引起了更多的关注。

虽然Oriental研究中患者的病情分期相比SHARP研究更晚，但两项研究结果却高度一致。这表明，不同种族、地域的HCC患者接受索拉

非尼治疗均有显著的临床收益。

目前，多个国际性权威指南[包括NCCN指南，美国肝病研究学会（AASLD）、亚太地区肝脏学会（APASL）指南]都陆续将索拉非尼列为晚期肝癌治疗的标准用药。2009年我国推出的首部《原发性肝癌规范化诊治专家共识》中指出：“索拉非尼可作为晚期HCC患者的标准用药。”

因此，适合索拉非尼治疗的HCC人群应为：肝功能为Child-Pugh A 或B级；东部肿瘤协作组行为状态（ECOG PS）评分0~2分；存在门脉癌栓或远处转移，或淋巴结转移，或因各种原因无法接受手术者[如患者存在合并症，或体力状况差（PS 1~2分），或不愿手术治疗等）]。

越早选择获益越好

HCC进展迅速，疾病越晚期越难以治疗。而且绝大多数患者本身存在基础肝脏疾病，如肝炎、肝硬化、肝功能不全，造成了肝癌治疗的复杂性。有些患者最终不是死于癌症，而是由于本身基础肝脏疾病，肝功能衰竭导致死亡。因此，在HCC的治疗策略中，肝功能状况是必须考虑

的重要因素。

SHARP和Oriental研究入选的患者基线特征相似，虽然研究结果均显示，肝功能评分Child-Pugh A级、体力状况良好（ECOG评分0~2分）的晚期HCC患者可从索拉非尼治疗中获益，但亚太区患者的疾病分期更晚一些，所以SHARP研究患者的获益相对来说更优。

Child-Pugh分级是国际通用的肝硬化贮备功能的分级标准，对指导治疗、判断预后及药物疗效均有重要的参考价值。Matthias Pinter等对索拉非尼在不同肝功能Child-Pugh分级患者中的应用进行了回顾性研究。该研究入选了奥地利5个研究机构2006年5月-2007年12月期间，经索拉非尼治疗的晚期HCC患者59例，其中，Child-Pugh A级患者26例（44%），B级患者23例（39%），C级患者10例（17%）。结果显示，中位随访时间为8.3个月，总的中位OS为6.5个月。而根据Child-Pugh分级不同，患者中位OS也不同：肝功能Child-Pugh A级患者中位OS未达到（超过8.3个月），Child-Pugh B级患者中位OS 为4.3个月，而Child-Pugh C级患者中位OS仅为1.5个月。Child-Pugh B/C 级患者的至肿瘤进展时间与Child-Pugh A级患者相比无显著差异。同时，该研究还依照BCLC标准对患者进行了分期，结果显示：BCLC B/C 患者的中位OS为10.2个月，而BCLC D的患者仅为1.5个月，两组间

存在显著差异，P=0.0001。

既往研究结果显示，索拉非尼用于Child-Pugh A级和B级患者的药物暴露程度相似，常见毒性反应发生率相似，患者均可通过索拉非尼治疗获益，且Child-Pugh A级患者的生存获益优于Child-Pugh B级者，Child-Pugh A级患者选择索拉非尼治疗的临床获益最佳。而对于Child-Pugh C级患者来说，即使接受索拉非尼治疗其生存获益也很有限，因此，不推荐在Child-Pugh C级患者中使用索拉非尼。

既往多项研究提示，肝炎、肝硬化患者的肝脏硬化严重程度与其生存期密切相关，Child-Pugh C级的患者2年生存率较Child-Pugh A级

和B级者显著下降。因此，该研究中Child-Pugh C/B级患者的生存时间更短，是与其肝硬化程度较Child-Pugh A级患者更严重有关。

综上所述，索拉非尼治疗后的生存获益与HCC患者的疾病分期和肝功能状况密切相关，即分期越早，肝功能状况越好，经索拉非尼治疗后的获益越多。由于我国HCC合并肝硬化者达80%以上，这一点对于我国HCC患者来说尤其重要。所以，在适应证内，应该尽早开始索拉非尼治

疗。

由于肝功能失代偿患者的自然死亡率高，可能会影响对药物疗效的准确判断，所以建议肝功能良好，即Child-Pugh评分≤7分的HCC患者选用索拉非尼。若胆红素轻微升高，体能状态良好，建议索拉非尼治疗以标准剂量开始，并根据情况调整剂量；而Child-Pugh评分中主要以胆红素项目升高为主者则索拉非尼初始剂量应考虑适当减量，之后再根

据患者耐受情况调整剂量。

疾病出现进展时的处理

索拉非尼独特的作用机制可延缓疾病进展，或在已进展情况下稳定病情。目前除索拉非尼外尚无其他药物获准用于治疗晚期HCC，因此，在索拉非尼治疗过程中若出现疾病进展，在患者耐受且医师也认为继续服用可使患者获益的情况下，可考虑继续索拉非尼治疗。

需要特别指出的是，中华慈善总会多吉美患者援助项目也于2008年12月对肝癌患者停止赠药的医学标准进行了修改，即从开始服药起，连续两次判定为进展的患者（评估以最近一次影像学评价为对照）须终止多吉美治疗。但是，如果临床医师根据患者具体情况判断其继续服药