影响药物代谢的因素药物代谢
药物代谢与药物相互作用
药物代谢与药物相互作用药物代谢是指药物在体内的生物化学反应过程，包括药物被吸收、分布、代谢和排泄。
药物代谢对药物的药效、毒性和耐受性等方面都有着重要的影响。
药物代谢通常随着时间的流逝而发生，因此，许多药物需要定期服用以维持疗效。
但是，药物代谢也可能受到外界因素的影响，药物相互作用就是其中一种。
药物相互作用发生时，两种或以上的药物的药理效果产生变化。
这个变化可能会增强或削弱药物的作用，有时甚至会产生无法预测的药物反应。
药物相互作用还可能影响药物的代谢、排泄过程。
药物相互作用的类型药物相互作用主要分为以下几种类型。
1. 药物代谢相互作用药物代谢相互作用是指一种药物干扰另一种药物的代谢。
例如，许多药物被肝脏中的细胞酶代谢，如果两种药物同时使用，则可能抑制或促进它们的酶活性，导致药物代谢速度发生变化。
这可能会引起严重的副作用或降低药物疗效。
2. 药物药效相互作用药物药效相互作用是指一种药物改变另一种药物的药理效应，这种药理效应可能是增强或减弱。
例如，抗生素和对乙酰氨基酚的同时使用可能降低对乙酰氨基酚的疗效，因为抗生素会促使对乙酰氨基酚在肝脏中代谢，导致其血药浓度下降。
3. 药物药物不良反应相互作用药物药物不良反应相互作用是指两种或更多种药物同时使用时，它们的不良反应相互加重或影响。
使患者更容易出现副作用或治疗失败。
例如，某些贫血药物可以产生口腔溃疡不良反应，如果同时服用其他药物，例如吲哚美辛，则可能使口腔溃疡症状加重。
药物代谢与药物相互作用的影响因素药物相互作用的发生取决于多种因素，包括药物种类、剂量、用药时间、使用方法、病人的生物学特征、环境因素等。
以下是一些影响药物代谢和药物相互作用的因素的解释。
1. 药物种类不同种类的药物在体内代谢的方式不同，有些通过肝脏代谢，有些则经肾脏排泄。
对于一些药物，它们的代谢和排泄速度可能会受到其他药物的影响。
2. 剂量药物剂量对药物代谢和药物相互作用有着重要的影响。
低剂量的药物通常更容易被代谢和排泄，而高剂量的药物可能会影响肝脏和肾脏的代谢和排泄速度。
第5章药物的代谢
酶诱导作用
– 苯巴比妥能促进其本身或巴比妥类中的环己烯 巴比妥的代谢。由于苯巴比妥增加了体内代谢 酶的活性，使以后服用的药物由于加速了生成 无效代谢物的速度，而不能获得预期的疗效。 – P148 表5-43
酶抑制作用
• 某些药物能抑制肝微粒体中酶的作用，使 其它药物代谢速率减慢，导致药理活性及 毒副作用增加，这些具有酶抑制作用的药 物称酶的抑制剂。
第六节 药物代谢研究方法
• 体外法
– 肝灌流法 – 肝切片法 – 肝微粒体法 – 肝细胞培养法
• 在体法
– 药物探针、体内指标法
侧链烷基的氧化
• 降血糖药甲苯磺丁脲
CH3 CH2OH CHO COOH
O
O
O
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SO2NHCONHC4H9
SCH3 N N NH N N O N NH SH N + HCHO
N-氧化
• 氯环嗪氧化为氯环嗪的N-氧化物
Cl Cl
CH
N
N
CH3
O CH N N
o CH3
S－氧化
• 氯环嗪氧化为氯环嗪的N-氧化物
o S O N CH2CH2CH2N CH3 Cl CH3 CH2CH2CH2N CH3 N Cl CH3 S
饮食
• 饮食对药物代谢的影响主要来自糖、蛋白 质、脂肪、维生素和金属元素等
– 食物中缺少蛋白质时一般能使药效延长或毒性 增加。 – 许多维生素能影响药物代谢，但不像蛋白质那 样明显。仅在严重缺乏时才表现出来 。
影响药物代谢的因素
• • • • 给药途径的影响 给药剂量和剂型的影响 酶的诱导作用和抑制作用 生理因素对药物代谢的影响
药物代谢p450
药物代谢P4501. 引言药物代谢是指在人体内将药物转化为更容易排出体外的代谢产物的过程。
其中，药物代谢酶P450家族（CYP450）起着重要作用。
本文将深入探讨药物代谢P450的机制、影响因素以及与临床相关的应用。
2. 药物代谢P450的机制P450酶是一类存在于内质网膜上的细胞色素酶，它通过氧化反应将药物分子中的非活性碳氢键转化为活性基团，从而使药物具有更高的亲水性和更强的极性。
这些活性基团进一步被结合到内源性或外源性底物上，形成可溶于水的代谢产物。
药物代谢P450主要包括两个阶段：相1反应和相2反应。
相1反应由CYP450酶催化，包括氧化、还原和水解等反应类型。
相2反应则是在相1反应后进行，涉及底物与内源性底物（如葡萄糖醛酸、硫酸盐和甘氨酸）的结合。
3. CYP450家族和药物代谢CYP450家族包括多个亚型，其中CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4是最常见的亚型。
这些亚型在药物代谢中起着重要作用，因为它们参与代谢了大部分药物。
•CYP1A2：参与咖啡因、茶碱等药物的代谢。
•CYP2C9：参与华法林、非甾体类抗炎药等药物的代谢。
•CYP2D6：参与抗精神病药物、β受体阻滞剂等药物的代谢。
•CYP3A4：参与许多药物（如氟西汀、阿司匹林）的代谢。
4. 影响药物代谢P450的因素多种因素可以影响药物在体内的代谢过程，包括遗传因素、环境因素和个体差异等。
4.1 遗传因素不同人群之间存在基因多态性，这些基因变异可能导致对特定药物的代谢能力差异。
例如，CYP2D6基因突变可能导致对某些药物的代谢能力降低，从而增加药物的毒副作用。
4.2 环境因素环境因素如饮食、吸烟和饮酒等也可能对药物代谢产生影响。
其中，某些食物或饮料可能通过抑制或诱导CYP450酶的活性来改变药物代谢速率。
4.3 个体差异每个人的药物代谢能力都存在一定差异，这可能与年龄、性别、肝脏功能和其他疾病状态等因素有关。
例如，婴儿和老年人的药物代谢能力较低，容易发生药物积累。
药物代谢与排泄的影响因素
利用代谢组学技术研究药物代谢过程中的内源性代谢物变化，为药物 研发和临床用药提供指导。
药物代谢酶的调控
研究药物代谢酶的表达调控机制，为药物设计和优化提供新思路。
未来发展趋势预测
精准医疗与个体化用药
随着精准医疗的发展，未来药 物代谢研究将更加注重个体化 差异，实现个体化用药。
药物相互作用对代谢和排泄影响
酶抑制或诱导作用
某些药物可抑制或诱导代谢酶的活性，从而影响其他药物的代谢速 率。
竞争性作用
药物在代谢或排泄过程中竞争相同的转运蛋白或酶，导致药物浓度 改变。
改变内环境
药物可引起内环境如酸碱平衡、电解质浓度的改变，进而影响其他药 物的代谢和排泄。
合理用药原则及注意事项
了解药物相互作用
代谢酶系的作用
代谢酶系通过催化药物的氧化、还原、水解和结合等反应，改变药物的化学结 构，从而影响其药理活性和毒性。同时，代谢酶系还能够调节药物在体内的浓 度和分布，保证药物治疗的安全性和有效性。
代谢产物及其生物活性
代谢产物
药物经过代谢后产生的化合物称为代谢产物。代谢产物可能具有与原型药物不同的化学 结构和生物活性，有些代谢产物甚至可能具有毒性。
药物代谢与排泄的影 响因素
演讲人： 日期：
contents
目录
• 药物代谢概述 • 药物排泄途径与机制 • 影响药物代谢因素 • 影响药物排泄因素 • 药物相互作用与代谢排泄关系 • 总结与展望
01
药物代谢概述
药物代谢定义与过程
药物代谢定义
药物代谢是指药物在生物体内经过一系列化学反应，转化为 其他化合物的过程。这些反应包括氧化、还原、水解、结合 等，主要由肝脏完成。
药物开发中的药物代谢动力学
药物开发中的药物代谢动力学药物代谢动力学是药物开发中不可忽视的一部分。
在药物研究中，药物代谢动力学的相对缺乏往往导致药物的不良反应和有效性不够。
因此，了解药物代谢动力学对于减少药物开发中的风险是必不可少的。
一、药物代谢过程药物代谢是指药物经过生物转化，从而降低体内药物浓度的过程。
药物代谢过程主要包括两个方面，即药物的生物转化和药物排泄。
药物生物转化可分为两个方向：一是将药物转化为更易排泄的代谢产物；二是将药物转化为更具活性的代谢产物。
药物生物转化是由体内酶参与的。
药物的排泄主要分为肝和肾两种类型。
肝脏主要通过胆汁将药物和其代谢产物排出体外，而肾脏则主要通过尿液将药物和其代谢产物排出体外。
药物代谢和排泄过程都与药物代谢酶有关。
二、药物代谢的酶药物代谢酶是参与药物代谢的蛋白质。
药物代谢酶主要分为两个家族，即细胞色素P450 (CYP) 酶和非细胞色素P450酶。
1. 细胞色素P450酶细胞色素P450酶是药物代谢中最为重要的酶之一，主要存在于肝脏、肠道和肾脏等组织中。
这些酶对于生物体内代谢的药物约占85%以上。
人类细胞色素P450酶家族分为三个亚家族，即CYP1亚家族、CYP2亚家族和CYP3亚家族。
这三个亚家族中又包含多个亚型。
每种亚型都具有不同的代谢能力和对药物代谢的选择性。
2. 非细胞色素P450酶非细胞色素P450酶包括酯酶、水解酶、葡萄糖醛酸转移酶和硫酸转移酶等。
这些酶的功能相对简单，专门参与药物代谢的一个环节或者单一的反应。
三、药物代谢动力学药物代谢动力学是描述药物代谢过程的一种学科。
药物代谢动力学的主要目的是研究药物代谢的量和速度。
药物代谢动力学的主要参数包括清除率、半衰期和生物利用度。
清除率指单位时间内身体清除药物的量，通常用于衡量药物的代谢速度。
半衰期指药物在体内代谢降解的时间。
生物利用度指药物在体内能被利用的程度。
药物代谢动力学参数的测定对于药物的剂量设计和个体化治疗非常重要。
在药物开发中，药物代谢动力学也起到了至关重要的作用，可以帮助开发者预测药物的安全性和有效性。
生物药剂学第五章 药物的代谢
（三）年龄：
一、生理因素
➢ 新生儿的药物代谢酶系统不完全，用药时，不仅药效强，
而且容易产生毒性；
➢ 老人代谢减慢：代谢酶活性降低或由于内源性辅助因子的
减少所致；肝脏血流量仅为年轻人的40-50%；功能性肝
细胞减少。
药物 青霉素G 氨苄青霉素 甲氧苄青霉素 羧苄青霉素 卡那霉素B 庆大霉素
儿童（0-7岁）半衰期（h） 3.2 4.0 3.3 5-6
三、水解反应
（二）水解反应类型 1、酯类药物水解：生成相应的酸和醇
普鲁卡因 局麻药
三、水解反应
（二）水解反应类型 2、酰胺类药物水解：生成相应的羧基和氨基
利多卡因 局麻药
中枢神经系统毒性
三、水解反应
（二）水解反应类型 3、芳烃类药物：生成相应的多酚或醌类化合物
三、水解反应
（二）水解反应类型 4、烯烃类药物：生成环氧化合物，继续水解成醇类化合物
二、还原反应
（二）还原反应类型 1、CYP450参与的还原反应 （1）脱卤还原反应：卤原子脱去生成相应的卤代烃， 或由氢原子取代：
氟烷 麻醉剂
二、还原反应
（二）还原反应类型 1、CYP450参与的还原反应 （2）硝基还原反应：CYP450可将结构中的硝基还 原成氨基
氯霉素
二、还原反应
（二）还原反应类型 2、醛-酮还原酶（AKRs）的还原反应：以NADP(H) 为辅助因子
一、氧化反应
（二）氧化反应类型 1、侧链烷基氧化反应： P450的催化下，烃基发生羟基化； 若烃基是处于羰基的α位、苄位及烯丙位，那么羟基
化产物在脱氢酶作用下，生成醛或酮，进一步在醛脱 氢酶作用下生成羧酸。
一、氧化反应
（二）氧化反应类型 1、侧链烷基氧化反应：
药物代谢及其对人体的影响
药物代谢及其对人体的影响药物代谢是指药物在人体内被分解、转化或者排泄的过程。
药物代谢的目的是让人体能够更好地吸收和利用药物，同时也可以减少药物的毒副作用。
药物代谢是一种复杂而精细的生化过程，涉及到许多酶、细胞和组织，它的变化会影响到药物在人体内的作用和效果。
药物代谢的途径药物代谢的主要途径有两种：肝脏代谢和肾脏排泄。
其中，肝脏代谢是最主要的药物代谢途径，主要涉及到细胞色素P450系统。
细胞色素P450是一种由酶组成的复合物，它可以在细胞内催化很多化学反应，是药物代谢的主要酶系。
肾脏排泄是指药物通过肾脏滤过、分泌或者重吸收的方式被人体排出来。
药物代谢的影响因素药物代谢的速度受到很多因素的影响，主要包括药物的化学结构、剂量、给药途径和用药史等。
化学结构是影响药物代谢最重要的因素之一，不同的药物化学结构会决定药物在人体内代谢的速度和途径。
剂量和给药途径也会影响药物代谢，通常来说，高剂量的药物在肝脏内代谢的速度会比低剂量的药物更快。
用药史也会影响药物代谢，因为慢性用药会引起药物代谢酶的增加或者减少，从而影响药物在人体内的代谢速度。
药物代谢的影响药物代谢的变化会直接影响到药物在人体内的作用和效果，临床上常常会因为药物代谢的变化导致药物的治疗效果出现异常。
比如，药物的代谢速度过快会导致药物及其活性代谢产物的浓度下降，从而影响药物的疗效；而药物的代谢速度过慢则会导致药物及其代谢产物的浓度过高，从而导致毒副作用的出现。
所以，在用药过程中，了解患者的个体差异和药物代谢特点，可以更好地指导临床用药，提高治疗效果。
药物代谢的研究药物代谢的研究是药物研发的一个重要方向，也是药物临床应用的关键之一。
因为药物代谢和效果的关系非常密切，所以了解药物的代谢特点和机制，可以有针对性地改进药物的化学结构和剂型，提高药物的生物利用度和药效，降低药物的毒副作用。
目前，药物代谢的研究主要集中在以下几个方面：第一，药物代谢酶的研究。
药物代谢酶是药物代谢的主要酶系之一，了解其结构、功能和变异等特性可以帮助了解药物代谢的机制和影响因素。
药物代谢反应
02
药物代谢反应的过程
药物的吸收
01
02
03
04
药物吸收是指药物从给药部位 进入血液循环的过程，是药物
起效的第一步。
药物的吸收速度和程度受到药 物性质、给药方式、生理因素
等多种因素的影响。
口服是最常见的给药方式，但 药物在胃肠道的吸收会受到 pH值、胃肠蠕动等因素的影
响。
其他给药方式包括注射、吸入 、皮肤涂抹等，每种方式都有
体外研究方法
离体代谢研究
利用酶促反应体系或重组酶，模拟人体内的代谢过程，研究 药物在体外环境下的代谢途径和产物。
细胞模型
利用特定细胞系或原代细胞，研究药物在细胞内的代谢过程 ，了解药物对细胞的作用和影响。
计算化学方法
分子对接
通过计算机模拟药物与靶点之间的相 互作用，预测药物在体内的代谢过程 和产物。
药物代谢反应的酶系统
单胺氧化酶
单胺氧化酶是药物代谢反应中的一种 重要酶，能够催化单胺类物质的氧化 反应。
细胞色素P450酶系
细胞色素P450酶系是药物代谢反应 中最重要的一类酶，能够催化多种药 物的代谢反应。
水解酶
水解酶能够催化药物的酯、酰胺等结 构的断裂，从而进行水解代谢。
结合酶
结合酶能够催化药物与葡萄糖醛酸、 硫酸等物质结合，从而进行结合代谢。
饮食因素
饮食可以影响药物的吸收和代谢， 例如食物中的某些成分可以与药 物发生相互作用，影响药物的代
谢反应。
生活习惯
生活习惯如吸烟、饮酒、运动等 也会影响药物的代谢反应。
环境因素
如空气中的污染物、水质等环境 因素也可能对药物代谢产生影响。
04
药物代谢反应与药物疗 效
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掌握代谢规律
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统
少数药物 体 液 自发代谢 细胞内特异酶 内微溶胞胞核 质粒酶液浆膜 网体体 膜 水解反应
大多数药物
代谢反应
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统 微粒体酶系 非微粒体酶系 肝脏 肝脏 血液 其他组织
二、药物代谢部位
常见药物代谢酶及其存在部位
1. 混合功能氧化酶系 肝内质网, 氧化和还原反应。 2. 葡萄糖醛酸转移酶 肝内质网, 结合反应形成葡萄糖酸苷。 3. 醇脱氢酶 肝细胞液, 醇氧化反应。 4. 单胺氧化酶 肝、肾、肠和神经组织细胞中线粒体, 内源性胺类氧化脱胺 醛 氧 化灭活。 5. 羧酸酯酶和酰胺酶 肝、血浆 & 组织； 催化酯、硫酯和酰胺的水解。 6. 各种功能基的转移酶 肝细胞浆、内质网、线粒体。
第一节 概 述
药物代谢的临床意义
4. 代谢使药理作用激活 有一些药物本身没有药理活性, 在体内经代谢后产 生有活性的代谢产物。— 前体药物 Eg. 左旋多巴，磺胺吡啶。 5. 代谢产生毒性代谢物 有些药物经代谢后可产生毒性物质。
第五章 药物代谢
第一节 概 述
药物作用的强弱 药物代谢 持续时间的长短 药物治疗的安全性 给药途径 给药方法 给药剂量 制剂处方的设计 临床应用
二、药物代谢部位
肝脏： 高血流量&含有大部分代谢活性酶。 胃肠道： 水杨酰胺 , 60% 消化道粘膜中受到结合反应。 利米特罗 , 硫酸化结合物占排出量的 50%, 而静 脉注射给后仅占 2% 。 血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑和其它组织。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统
（二）非微粒体酶
肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜、其它。 催化: 在体内除与葡萄糖醛酸结合外的其他缩合, 以及某些氧化、还原及水解反应。 非微粒体酶代谢：阿司匹林及磺胺类。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
三、首过效应与肝提取率
口服药物 消化道 胃酸、消化酶 微生物产生的酶 药物代谢失活 肝脏 代谢反应
吸收药物
门静脉
肝脏药酶转化
组织结合,胆汁排出 进入体循环的原形药量更加减少
首过效应（first pass effect）：药物在消化道和 肝脏中发生的生物转化过程，使部分药物被代谢， 最终进入体循环的原形药物量减少的现象。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶免首过效应方法 舌下 直肠下部给药 经皮给药的贴剂 经呼吸道吸入 鼻腔粘膜吸收的气雾剂和粉雾剂 经口腔粘膜吸收的口腔粘附片
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
三、首过效应与肝提取率
肝提取率 (extraction ratio)
第五章 药物代谢
第一节 概 述
药物代谢的临床意义
1. 代谢使药物失去活性 磺胺类药物，乙酰化反应，生成无活性的代谢物。 2. 代谢使药物降低活性 氯丙嗪的代谢产物去甲氯丙嗪, 药理活性差。 3. 代谢使药物活性增强 非那西丁在体内转化为对乙酰氨基酚, 其药理作用比非那西丁明显增强。
第五章 药物代谢
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
二、药物代谢部位
常见药物代谢酶及其存在部位 肠道内的菌丛 使药物产生还原、水解、乙酰化、脱烷基、脱 CO2, 生成亚硝胺和硫酸结合等反应。 Eg. 柳氮磺胺吡啶 5-ASA和磺胺吡啶。 5-氨基水杨酸: 抗炎和免疫抑制作用, 治疗溃疡性结肠炎的作用。
(二) 非微粒体酶 非微粒体酶主要类型 细胞浆可溶部分酶系：醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄 嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的还原酶等。 线粒体酶系：胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。 血浆中酶系: 酰胺酶、磷酸酶和胆碱酯酶等。 消化道和消化道菌丛产生的酶：结合酶&还原酶。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
C A CV ER CA
CA 和 CV分别代表进出肝脏的血中药物浓度。 ER: 指药物通过肝脏从门脉血清除的分数, 介于 0~1 之间。
***
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
三、首过效应与肝提取率
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统
（一）微粒体药物代谢酶系
药物氧化过程中细胞色素P-450的循环
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统
（一）微粒体药物代谢酶系 混合功能氧化酶系统催化药物氧化： 氧化反应特异性不强, 催化多种反应。 N-去烷基、 O-去烷基、芳环和侧链的短基化、 硫氧化、氮羟基化及硫被氧取代等。 催化作用 — 需要分子氧和 NADPH。 酶的活性 — 受药物的诱导或抑制。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统
（一）微粒体药物代谢酶系 存在：肝细胞或其他细胞的内质网的亲脂性膜上。 最重要的氧化酶 — 肝微粒体混合功能氧化酶。 药物体内代谢的主要途径（大多数药物）。 催化药物氧化反应的过程中, 需要体内重要物质 参与才能完成。
细胞色素 P450（3A4） 、还原型烟酰胺腺嘌呤二 核苷酸磷酸酯 (NADPH)、分子氧、 Mg2+ 、黄素 蛋白、非血红素铁蛋白等。
第五章 药物代谢
第一节 概 述
第二节 药物代谢酶和代谢部位
第三节 药物代谢反应的类型 第四节 影响药物代谢的因素 第五节 药物代谢与制剂设计 第六节 药物代谢研究方法
第五章 药物代谢
第一节 概 述
定义： 药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用 下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的 转变，这就是药物代谢（drug metabolism）过程。 又称生物转化（biotranformation）。 代谢产物的极性比原药大，以利于从机体排除。 代谢速度快，清除快，疗效不能持久。