肝纤维化的诊断
肝纤维化常见病因、诊断与防治
肝纤维化常见病因、诊断与防治作者：毛乾国来源：《肝博士》 2016年第4期文·毛乾国（福建中医药大学附属厦门中医院肝病中心）一、什么是肝纤维化肝纤维化指细胞外基质在肝组织内过度增生，增生速度超过降解速度并异常沉积，导致肝脏结构和功能异常的一组临床和病理学综合征。
通俗地说，肝纤维化就是肝脏内有疤痕形成，并导致肝脏的组织结构和功能异常。
有损伤就有修复。
修复的主要形式是增生，而增生的主要组织是纤维组织，即疤痕，疤痕形成得太多则会“碍事”，会影响功能，例如，当我们的手指被划破出现伤口时，必定有新的组织增生，以便修复伤口，但由于增生的组织以纤维组织为主，便形成了疤痕，疤痕过多则会影响手的功能，手指不再象受伤前那么灵便了。
肝脏受伤时除了正常的肝细胞增生，纤维组织也增生，当肝脏内的纤维组织过多时，便形成了肝纤维化，而这些增生的纤维组织不具备肝细胞的功能，于是，肝功能出现了异常。
所谓肝硬化，是肝纤维化从量变发生了质变。
随着肝纤维化的加重，肝脏的大部分结构被增生的纤维组织占据，所剩的肝细胞很少，肝脏的正常功能严重受损，肝功能严重降低，出现血清白蛋白下降、黄疸、腹水，甚至肝衰竭。
二肝纤维化的诊断肝活检是诊断肝纤维化的”金标准“，属于有创性检查，但只要规范操作肝活检是极其安全的。
一些非创伤性检查也可选用，如Fibroscan肝硬度扫描。
三肝纤维化常见病因肝纤维化的病因很多，凡是能造成肝脏慢性损伤的原因都会引起肝纤维化。
在我国，慢性乙肝和慢性丙肝是肝纤维化的主要原因，其次是酒精性脂肪肝，以及非酒精性脂肪肝、药物性肝损伤、自身免疫性肝炎、遗传代谢性肝病等。
四．肝纤维化的防治迄今为止，对肝纤维化本身尚无确切有效的治疗措施，关键是去（文章至此）。
超声诊断肝纤维化的小科普
超声诊断肝纤维化的小科普作为肝病高发国家之一，我国有很多乙肝、丙肝病人，除此之外，受人们生活习惯、饮食习惯变化所致糖尿病、高血脂代谢疾病引发的脂肪性肝病等肝脏受损疾病的发病率也逐年升高，并呈低龄、大众化趋势。
若未及时得以发现以及治疗，则可导致肝脏慢慢变“硬”，这就是肝纤维化过程。
一旦形成肝纤维化，则可能引发肝癌，因此需及时、准确进行诊断。
超声目前在诊断肝纤维化中已发挥了重大作用。
那么，有哪些超声方法可以诊断肝纤维化呢？下面就由小便为大家讲讲。
一、什么是肝纤维化？1、肝纤维化定义很多人觉得肝硬化就是肝纤维化，觉得二者都是肝脏发生了病理性改变，但其实该纤维化并不算是疾病特征，而是身体恢复后的状态。
肝纤维化即持续性肝损伤引发的肝内纤维结缔组织异常增生，通俗比喻，皮肤受伤后所致疤痕，也就是说在肝脏遭遇持续损伤后，正常肝细胞为疤痕细胞取代即为肝纤维化。
肝纤维化是各种慢性肝病逐步发展至肝硬化的关键环节。
在临床症状表现上，肝纤维化病人多数并无特殊不适症状，少部分病人可能存在食欲不佳、乏力或是右上腹不适等情况。
2、肝纤维化严重吗？肝纤维化并不会威胁人们生命安全，但若不加以重视，及早进行治疗，则可能进展为肝硬化，引发不可逆性损伤。
一般来说，肝纤维化可使肝组织结构受损，导致肝内血管受压而扭曲、闭锁等，并使肝脏动、静脉间短路吻合，升高门静脉系统血管阻力，引发门静脉高压，进而引发脾肿大、胃底食管静脉曲张或是腹水等，还可升高人们上消化道静脉曲张破裂出血风险。
同时，肝纤维化还可引发多种病症，比如慢性酒精性肝病或是血吸虫病等感染性疾病或是先天性代谢缺陷病症等。
尽管肝纤维化并非独立病症，但其可进展至肝硬化，若未行及时治疗，甚至可引发肝癌等，此外还可因纤维组织成分沉积引发正常肝细胞间血液微循环通道循环障碍，从而使肝细胞血供受到影响，导致因炎症损伤的肝细胞无法得到修复，进而加重肝细胞受损可能，致使病人机体内肝细胞数量持续减少而引发肝功能衰竭。
肝纤维化无创诊断标准
肝纤维化无创诊断标准肝纤维化是指肝脏纤维组织过度沉积，导致肝硬化的一个病理过程。
无创诊断是指通过非侵入性的方法来诊断肝纤维化，避免了对患者造成创伤和痛苦。
目前，肝纤维化的无创诊断主要依赖于血液学检查、影像学检查和肝功能检查等多种方法。
血液学检查是肝纤维化无创诊断的重要手段之一。
肝功能指标如谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）等可以反映肝脏的损伤程度。
此外，胶原蛋白代谢产物如血清胶原蛋白降解产物、血清胶原交联肽等也可以反映肝脏纤维化的程度。
一些细胞因子和生长因子如转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-6（IL-6）等也可以作为肝纤维化的生物标志物，辅助诊断肝纤维化。
影像学检查是另一种无创诊断肝纤维化的方法。
超声、CT、MRI等影像学技术可以检测肝脏的大小、形态、血管分布、肝实质回声等情况，从而判断肝脏的纤维化程度。
其中，超声检查具有方便、快捷、无创等优点，是肝纤维化无创诊断的常用方法之一。
肝功能检查也是肝纤维化无创诊断的重要手段之一。
肝功能检查可以反映肝脏的合成、代谢、分泌等功能。
肝纤维化患者的肝功能检查可能表现为白蛋白水平降低、胆红素水平升高、凝血功能异常等。
此外，一些肝功能指标如总胆红素、谷氨酰转肽酶等也可以辅助诊断肝纤维化。
除了上述方法，还有一些其他的无创诊断肝纤维化的方法，如生物电阻抗技术、磁共振波谱分析等。
这些方法各有优缺点，需要根据具体情况选择合适的诊断方法。
肝纤维化的无创诊断标准是根据多种方法的结果综合判断得出的。
一般来说，通过血液学检查、影像学检查和肝功能检查等多种方法的综合判断，可以比较准确地诊断肝纤维化。
具体的诊断标准可以根据不同的研究和实践经验进行制定。
在实践中，肝纤维化的无创诊断还需要考虑患者的病史、体征、实验室检查等多个因素。
因此，肝纤维化的无创诊断需要综合多种方法和因素，进行全面评估和判断。
肝纤维化的无创诊断是利用非侵入性的方法来诊断肝纤维化的过程。
各种无创诊断方法各有优缺点，需要根据具体情况选择合适的方法。
CT、磁共振定量如何诊断肝纤维化
CT、磁共振定量如何诊断肝纤维化我国是肝病大国，现阶段国内各种类型肝病发生率显著提升，对我国居民健康产生严重影响。
人们对常见肝脏疾病都有或多或少的了解，但是对于肝纤维化这个名词却较为陌生，实际上说来，肝纤维化并不是一种独立疾病，而是一种缓慢累积的病理过程。
各类型的肝损伤都可能存在肝纤维化这一过程。
同时人们并未察觉及重视这一过程，才导致疾病进一步发展加重。
那么到底什么是肝纤维化呢？肝纤维化指的是发生于肝脏持续损伤修复过程中的一种特殊病理表现，很多慢性肝病如果未能及时采取有效控制措施，都可能进展为肝纤维化。
导致发生肝纤维化的原因有很多，我国诱发肝纤维化最主要的原因是病毒性肝炎，其中乙型肝炎占比最高，次之为丙型肝炎。
从肝炎发展为肝纤维化时间不一，短则几个月，长达数十年。
甲型肝炎和戊型肝炎通常不会导致肝纤维化。
其他影响因素包括过量摄入酒精，自身伴有免疫系统疾病或是导致肝脏受累的风湿免疫性疾病未得到正规有效治疗、病程迁延，循环障碍诱发肝淤血，化学或是药物伤害，代谢或是遗传疾病，营养不均衡或是长期营养不良，寄生虫感染以及胆汁淤积等。
发病初期程度较轻时通常无明显组织，部分患者会表现为食欲不振、乏力、不喜油腻和上腹不适等症状。
肝纤维化的过程充分体现了肝脏损伤程度，如果长时间忽视，那么肝脏会遭受持续的损伤，达到一定程度后，肝脏就不能完成自我修复，因此会导致肝脏变形、变硬，最终诱发肝硬化。
可以理解为，肝硬化形成必须会经历肝纤维化这一过程。
但是如果早期发现并予以重视，接受规范有效的治疗和干预，那么可以降低肝硬化发生率。
为此，尽早明确判断疾病情况，才能接受切实有效的治疗，也是降低肝硬化发生率、保证人体健康和生命安全的关键。
那么肝纤维化需要接受哪些检查才能准确判断疾病情况呢？现阶段临床中判断肝纤维化的“金标准”为肝脏穿刺组织病理检查，此种检查方法能够对病变情况进行客观且准确地判断，也可以验证治疗效果。
但是检查需要介入穿刺后获取组织进行活检，为有创检查方式，存在一定风险，因此大多数患者接受度不理想，甚至因为担忧其安全性放弃接受检查。
2019版：肝纤维化诊断和治疗共识(全文)
2019版：肝纤维化诊断和治疗共识(全文)肝纤维化(hepatic fibrosis)或肝硬化(cirrhosis)在国际疾病分类-11(international classification of diseases-11，ICD-11)为DB93.0。
肝纤维化是指肝脏细胞外基质(即胶原、糖蛋白和蛋白多糖等)的弥漫性过度沉积与异常分布，是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应，是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤和影响慢性肝病预后的重要环节。
肝纤维化进一步发展可引起肝小叶结构紊乱，肝细胞结节性再生，形成假小叶结构即肝硬化，临床上出现肝功能减退和门静脉高压症表现。
肝纤维化在组织学上是可逆的，而肝硬化逆转则较为困难，但仍有少部分可逆转。
目前，肝活组织检查(以下简称肝活检)仍然是诊断肝纤维化的"金标准"。
尽管一些血清学诊断模型和瞬时弹性成像(transient elastography，TE)等无创性检测方法对肝纤维化有较高的诊断价值，但仍有待进一步完善。
肝纤维化治疗方面，尚无公认特异、有效的化学药物和生物制剂。
在药物临床研究方面，对于其目标人群、适应证、疗程、疗效判断标准和替代指标等方面尚待完善和统一。
因此，肝纤维化的诊断、治疗和药物开发研究等方面仍有不少分歧和争议，尚缺乏共识。
2002年中华医学会肝病学分会肝纤维化学组在曾民德、王泰玲和王宝恩等教授组织下，制定了《肝纤维化诊断及疗效评估共识》。
该共识对指导临床医师肝纤维化诊治提供了很大帮助。
近年来，肝纤维化基础和临床研究有许多进展，广大临床医师和相关人员迫切需要相关的知识，以指导临床诊疗、科研和学术交流。
为此，组织了国内本领域相关专家，对相关资料进行整理和分析而形成本共识，以便更好地指导临床医师合理诊断和治疗肝纤维化。
随着肝纤维化诊断和治疗研究的不断深入，本共识将适时更新。
本共识采用共识分级的评估、制定和评价(grading of recommedations assessment, development and evaluation，GRADE)系统，对循证医学证据质量和共识级别(表1)进行评估。
2023肝纤维化诊断评估与治疗(全文)
2023肝纤维化诊断评估与治疗(全文)肝纤维化的诊断：肝纤维化诊断评估内容■病原学、■临床评估■血清生化学］非创伤性诊断■影像学"■综合诊断,■组织病理学一＞创伤性诊断肝纤维化并无特殊的临床症状和体征，因此其诊断主要靠病理组织学、血清标志物及影像学手段。
1、定量分析近年出现一些新的技术能够帮助全定量分析胶原等细胞外基质情况。
胶原面积比例(CPA)能较为准确的评估肝纤维化程度，可评估进展期或晚期肝纤维化。
另外，还有双光子二次谐波技术对胶原识别具有更高敏感性，可对上百个胶原指标进行位置、数量、物理性质等量化，实现对肝纤维化逆转/进展的细致评价。
2、定性评价预后近期首都医科大学附属北京友谊医院提出了评估肝纤维化/肝硬化逆转的病理新分类〃北京标准〃。
该研究评估了抗病毒治疗前后慢乙肝患者肝穿样本，根据纤维间隔的特点及所占比例，将肝纤维化分为进展为主型(P)、逆转为主型(R)和不确定型⑴，即P-I-R分类。
有助于评估治疗前后分期无法精准反映的变化，也为评估肝纤维化的动态预后变化提供了依据，是对传统的肝纤维化分期分级系统的有益补充。
3、肝纤维化的无创诊断肝脏穿刺组织病理检查毕竟属于有创检查，人们一直致力于寻找无创指标来监测肝纤维化的发展过程和判断抗纤维化的疗效。
近几年来欧洲肝病学会、亚太肝病学会和美国胃肠病学会相继更新无创诊断评价指南，对血清学标志物及肝脏弹性测定为代表的影像检查诊断肝纤维化和肝硬化给予建议。
血清学指标和影像学指标均可以帮助诊断或排除显著肝纤维化和肝硬化，二者联合应用能够提高诊断的准确性。
血清学诊断指标：直接血清学指标：∏I型前胶原氨基端肽(PnINP)、血清透明质酸(HA)、血清层连蛋白(1aminin)、血清IV胶原(C—IV)及其竣基端肽(C1VCP,NCI)和氨基端肽(CIVNP,7S)、血清V1型胶原(CVI)、基质金属蛋白酶(MMPS)、金属蛋白酶组织抑制因子(T1MP-I)、单胺氧化酶(MA0)、赖氨酰氧化酶(1oX)、免疫反应性性脯氨酸羟化酶(ir-PH),N-乙酰氨基葡萄糖苜酶(NAG)以及脯氨酸肽酶(P1D)、P-Z肽酶及胶原酶等多种直接血清学诊断指标。
肝纤维化的诊断
BEN QI SHI DIAN»本期视点肝纤维化的诊断文•张启迪陆伦根（上海交通大学附属第一入民医院消化内科）肝纤维化源于肝脏对慢性损伤的修复反应，就像皮肤损伤后会形成伤疤一样，在各种慢性损伤的不断刺激下，正常的肝细胞也会被疤痕组织取代。
人体具有强大的平衡能力，生成多少纤维，也会分解多少，此时不会形成肝纤维化。
一旦两者之间平衡被打破，即肝脏纤维的增长过量超出分解能力，或肝脏纤维分解能力降低，无法应付增多的纤维，这时肝纤维化就会出现。
肝纤维化是可以逆转的，但一旦进展至肝硬化则很难逆转。
所以，准确诊断和评估肝纤维化的严重程度，给？合适的治疗，用于诊断肝纤维化的方法有血清学方法、常规B超、CT、磁共振、肝穿刺活检术及近几年流行的瞬时弹性成像。
常规B超、CT、磁共振无法发现早期肝纤维化，因而，本文主要讲述血清学指标、瞬时弹性成像和肝穿刺活检术在肝纤维化诊断中的作用。
一、血清学指标血清学评估具有许多优点：取样容易，代表整体，取样误差小；可以在日常实验室环境中进行，减少主观差异，并可重复检测。
理想的诊断肝纤维化的血清学指标需具备以下特点：（1）对肝脏的特异性高；（2）不受其他器官代谢的影响；（3）能反映细胞外基质合成和降解的动力学平衡；（4）有助于诊断临床显著性肝纤维化并监测其进程；及对治疗的反应；（5）易测定并具有良好的可重复性。
当前的任一项血清指标已被证明不足以检测和评估肝纤维化。
为提高诊断肝纤维化的能力，研究者们综合评估了多种血清学指标，并建立了大量的肝纤维化评分模型。
当前的简单且有临床应用价值的主要有APR指数和FIB-4。
APRI指数是丙氨酸转移酶和血小板的比值，再乘以100,成人APRE2预示发生肝硬化，APRK1可排除肝硬化，主要用于慢性丙型肝炎。
FIB-4综合了年龄、丙氨酸转移酶、天门冬氨酸转移酶和血小板四项指标，M3.25提示显著肝纤维化，＜4.45可排除显著肝纤维化，即可用于慢性丙型肝炎，也可用于慢性乙型肝炎患者。
肝纤维化血清学诊断标准
肝纤维化血清学诊断标准肝纤维化是临床上的常见疾病，主要发病原因为各种原因导致的肝细胞损伤，从而发生变性和坏死，导致肝星状细胞(HSC)活化并大量增殖，产生大量细胞外基质(ECM)，导致内脏胶原蛋白过度沉积，最终发展为肝硬化。
因此早期诊断肝纤维，对治疗肝硬化意义重大。
肝纤维化是肝内结缔组织增生的结果，结缔组织主要成分是胶原。
检测肝纤维化过程产生的蛋白质如胶原蛋白、层黏连蛋白、弹性蛋白、纤维结合蛋白和蛋白多糖(如透明质酸)可有助于了解机体肝脏纤维化程度｡目前，肝活检组织病理学检查仍是肝纤维化诊断的“金标准”。
但由于肝活检属于创伤性检查，所以对于肝纤维化四项血清学标志物的检测逐步受到重视，并应用于临床具有重要意义。
1、透明质酸酶（HA）血清透明质酸是糖胺多糖的主要成分，主要由星状细胞合成，经血循环到达肝血窦内皮细胞降解，可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损状况。
肝脏受损时，机体内会激活肝星状细胞，降低血清透明质酸降解的同时，产生大量的血清透明质酸，导致血清透明质酸水平在肝纤维化早期显著升高，因此是反映肝纤维化程度相对准确的灵敏指标。
有研究显示HA与肝纤维化程度的符合率最高，在判定肝纤维化或活动性硬化性疾病时更为敏感，明显优于IV-C、PC III和LN。
2、层粘连蛋白（LN）LN是一种细胞外基质非胶原糖蛋白，LN主要存在于基底膜，为基底膜中特有的非胶原性结构蛋白，与肝纤维化活动程度及门静脉压力呈正相关。
当患者肝纤维化时，层粘连蛋白会在肝窦内聚集、沉积，促使肝窦毛细血管化的形成。
肝脏内LN的产生来源主要是储脂细胞、肝细胞和内皮细胞等。
主要分布于血管壁、淋巴管壁和胆管壁等部位，在细胞间粘连、分化和基因表达中起重要作用。
当患者有慢性活动性肝炎、肝硬化和原发性肝癌时LN明显升高，LN可以反映肝纤维化的进展与严重程度。
肝纤维化时，LN可与其他细胞外基质成分交联，形成基底膜样结构，故该指标可以反映肝窦毛细血管化和汇管区纤维化，可作为诊断早期肝纤维化的指标之一，但其诊断的敏感性不高，且非特异性恶性肿瘤和胰腺疾病患者血清LN亦可升高。
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Fibroscan(FS)
• LSM对于区别具有明显肝纤维化和肝硬变的酒精性的 病人，是一个有用的工具。
P. Nahon, M. Ziol, V. de Ledinghen . J Hepatology, Suppl No 1, 46, 2007.
• •
法国Bureau采用FS系统检测150例丙型肝炎和酒精性 肝硬化患者的肝脏硬度认为,检测到的肝脏硬度是肝硬 化门脉高压的预测指标。 法国Munteann采用LSM、FM+FT系统分析809例慢性 肝病患者研究结果显示,FS不适用于对肋间隙狭窄、肥 胖及腹水患者的肝脏检测。
Normal hepatic histologic manifestation
Hepatic histopathologic change of alcoholic rat at the end of 8w (HE ×400)
Hepatic collagen staining of alcoholic rat at the end of 8w Masson x200
• 基础和临床研究均发现血清Ⅳ型胶原水平和肝纤 维化及门脉高压程度密切相关，与肝脏炎症活动 关系小。
• 若和反映间质胶原合成的指标PⅢP联合应用能更好地了 解肝纤维增生和纤维分解的平衡情况。 • 本指标的另一特点是不受人体生长的影响，故也适用于儿 童病例。但是肾纤维化和全身结缔组织疾病时血清CⅥ升 高也很显著，临床上应注意鉴别（本院<70ng/ml ）。
组织病理学检查
• 肝活检组织病理学检查仍是诊断肝纤维化 和肝硬化的“金标准”。
HE染色
方法
细胞外基质
组织化学 免疫组织化学 分子原位杂交技术
计算机图像分析
组织病理学检查
• 但肝活检技术也有一定的局限性： 难以避免取样误差（即一次取材不一 定能反映整个肝脏的全貌） 病人不愿接受多次肝穿刺因而不便于 观察肝纤维化的动态变化或治疗效果。
Hepatic collagen staining of alcoholic rat at the end of 16w Masson x200
儿童NASH 伴纤维化
男，12岁，肥胖：1年来ALT:413--481U/L
影像学诊断
• B型超声、CT、MRI等可 以发现： 肝包膜增厚 肝表面轮廓不规则或呈结 节状 肝实质回声不均匀增强或 CT值增高 各叶比例改变 脾脏厚度增加 门静脉和脾静脉直径增宽
血清学诊断
细胞
血小板、酶学、免疫学、细胞因子
胶原
Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型) 糖蛋白 纤维连接蛋白 层粘连蛋白
基质
非胶原蛋白
蛋白多糖 硫酸肝素 硫酸软骨素 硫酸角质素 透明质酸
Ⅲ型前胶原肽（PⅢP或PCⅢ）
前胶原转化为胶原时，被分解下来的 PⅢP可在体内存在一定时间，因此测 定血清中PⅢP可作为判定肝纤维化的 较新指标（本院<130ng/ml ）。
肝纤维化发生的机制
• 正常的肝脏由分布在基质中的肝细胞和肝窦组成。
胶原 Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型) 糖蛋白 纤维连接蛋白 层粘连蛋白 非胶原蛋白 蛋白多糖 硫酸肝素 硫酸软骨素 硫酸角质素 透明质酸
基质
Alcohol, Acetaldehyde, NADH
Kupffer cell
Monocyte
Platelet
ห้องสมุดไป่ตู้
血清学诊断
胶原 Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型)
糖蛋白 纤维连接蛋白 层粘连蛋白 非胶原蛋白 蛋白多糖 硫酸肝素 硫酸软骨素 硫酸角质素 透明质酸
基质
其他血清学指标
• MMP: 日本学者Murawaki等报慢性病毒性肝炎患 者血清中国MMP-1降低而MMP-2升高，可以不同 程度地反映肝纤维化及肝硬化的进展情况。
• 在酒精性肝病中Fibroscan是准确诊断无症状性肝 纤维化的指标，明显优于Fibrotest和透明脂酸可以 使用Fibroscan来筛选无症状酒精性肝纤维化患者。
E. Nguyen-Khac, B. Robert, M. Brevet . J Hepatology, Suppl No 1, 46, 2007.
层粘连蛋白(也称板层素LN)
• LN是基底膜的主要成分，也是一种糖蛋白，与Ⅳ 型胶原结合形成基底膜骨架。
• 肝纤维化时，随肝窦内皮细胞的胶原沉着形成基 底膜而毛细血管化，血清中LN增高，正常参考值 为48～114ng/ml （本院<120ng/ml ）。 • LN可反映肝纤维化的进展与严重程度，慢活肝和 肝硬变及原发性肝癌时明显增高。 • 与纤维增生性门脉高压密切相关， LN水平越高， 肝硬变病人的食管静脉曲张越明显。
• TIMP-1: 血清TIMP-1的水平和肝纤维化程度有较 高的相关性，且在各组慢性肝病之间重叠较少， 是一项反映肝脏细胞外基质降解活性低下的指标。 • 单胺氧化酶（MAO）、赖氨酰氧化酶（lysyl oxidase）、免疫反应性脯氨酸羟化酶（ir-β-PH）， N-乙酰-β氨基葡萄糖苷酶（NAG）以及脯氨酸肽 酶(prolidase；PLD)、P-Z肽酶及胶原酶等
纤维蛋白连接素(FN)
• FN以血浆型和细胞型两种形式广泛存在于血液和 组织基质中，参与细胞与细胞、细胞与间质的粘 附过程。 • 血清FN主要来自肝细胞，随纤维化程度而增加， 急性肝炎时FN增高（本院<90ng/ml ）。
• 肝硬变、重型肝炎及肝癌时明显降低。可能由于 FN和纤维蛋白及胶原紧密结合，大量血浆FN沉 积于肝纤维组织中；也可能与患者营养不良，各 种维生素缺乏有关。
血清学诊断
较高
无危险性
取材方便、容 易复查
！ 了
谢谢！
透明质酸(hyaluronic acid，HA)
• HA是由蛋白质与多糖共价结合形成的一类糖蛋白， 主要反映HSC和LSEC的功能。 • 肝纤维化血清HA水平升高：
HSC对其合成增加、肝血窦毛细血管化和肝血窦内皮细胞 受损伤导致对血清中的HA摄取增多和降解减少所致。
• HA随着肝病的发展与转归相平行，可以作为反映 肝功能改变情况，评估肝纤维化发展趋势的一个 灵敏指标。正常参考值为2～115ng/ml（本院 <130ng/ml）。 • 在晚期肝硬化时，由于肝血窦内皮细胞功能更低 下，故血清HA值可能更高。
MMP TIMP
Production of extracellular matrix by alcohol drinking
Figure 20. LSEC is round with clear boundary and many fenestrae ( some are large) and sieve plates in the normal rat. TEM ×8,000.
肝纤维化不同诊断方法的比较
检测方法 准确性 安全性 存在一 定的损 伤性和 危险性 方便性 需要专业人员 和器材， 很难反复 取材 诊断意义
病理学诊断
高
诊断可靠，但不便于动态观察肝纤 维化的情况。
影像学诊断
辅助作用
无危险性
方便
只能在肝纤维化晚期才能出现异常 图像，因此不可能作为早期诊断。 检查可以发现肝纤维化的某些征象， 但不能对纤维化做出确诊，更难于 准确判断肝纤维化的严重程度。 可以对肝组织纤维化不同阶段做出 相对准确的诊断。了解肝脏纤维化 的发展变化情况，也可大致了解抗 纤维化的治疗的临床效果。
Figure23. At the end of 8 weeks of ethanol feeding,silk-like stick winded around the cell . TEM ×6,000.
HSC Desmin 免疫细胞化学染色（×40）
肝纤维化的诊断
1. 组织病理学 2. 影像学诊断 3. 血清学诊断
肝纤维化的诊断
肝纤维化的危害
• 肝纤维化是慢性肝病发展为肝硬化的中间环节。 多种慢性肝病共同的病理学基础是肝纤维化，其 发生机制是机体对炎症的修复反应，如同疤痕形 成于创伤一样。 • 慢性肝病患者若不经过及时的诊断、合理的治疗， 病情反复发作，其中10%~15%的人5~10年后发 展成为肝硬化。 • 如果能阻滞或逆转肝纤维化进展，将会提高患者 的生存质量，在很大程度上改善肝病的预后。
TNF-α TGF- ß , PDGF, IL-1, IL-6, TGF- ß , TGF-α, IGF, EGF Sinusoidal Endothelial cell
Resting Ito cell
Transitional Ito cell
Activated Ito cell
Extracellular matrix
PⅢP与肝脏炎症活动指数有一定关系， 因而在急性肝炎和肝功能衰竭时升高； 慢性肝炎时持续升高提示病情可能会恶 化并向肝硬变、肝癌发展，而PⅢP降至 正常可预示病情缓解。
血清Ⅳ胶原（CⅣ）
• （Collagen Type Ⅳ， CⅣ ）在合成代谢过程中不需去除 端肽而沉积于细胞外基质，故血中Ⅳ型胶原的含量升高可 能反映了肝血窦基底膜的更新率加快。