2019肝纤维化诊断及治疗共识
2019肝纤维化诊断及治疗共识
摘要
肝纤维化是肝脏受到各种损伤后细胞外基质(即胶原、糖蛋白和蛋白多糖等)弥漫性过度沉积与异常分布的修复反应，是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤。近年来对肝纤维化基础和临床研究及其认识方面有不少进展，我们为此组织了国内本领域相关专家，就肝纤维化诊断和评估、肝纤维化治疗及肝纤维化治疗药物临床开发应用形成共识，以便更好地指导肝纤维化诊断和治疗及药物研发。
肝纤维化（hepatic fibrosis）或肝硬化（cirrhosis）在国际疾病分类－11（international classification of diseas－es，ICD－11）为DB93.0。肝纤维化是指肝脏细胞外基质(即胶原、糖蛋白和蛋白多糖等) 的弥漫性过度沉积与异常分布，是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应，是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤和影响慢性肝病预后的重要环节。肝纤维化进一步发展可引起肝小叶结构紊乱，肝细胞结节性再生，形成假小叶结构即肝硬化，临床上出现肝功能减退和门静脉高压症表现。肝纤维化组织学上是可逆的，肝硬化逆转较为困难，但仍有少部分可逆转[1]。
目前，肝活组织检查（简称肝活检）仍然是肝纤维化诊断的“金标准”。尽管一些血清学诊断模型和瞬时弹性成像等无创性检测方法对肝纤维化有较高的诊断价值，但仍有待进一步完善。肝纤维化治疗方面，尚未有公认特异有效的化学药物和生物制剂。在药物临床研究方面，对于其目标人群、适应证、疗程、疗效判断标准及替代指标等方面尚待完善和统一。因此，肝纤维化的诊断和治疗及药物开发研究等方面仍有不少分歧和争议，尚缺乏共识。2002年中华医学会肝病学分会肝纤维化学组在曾民德、王泰玲和王宝恩等教授组织下，制定了《肝纤维化诊断及疗效评估共识》[2]。该共识对指导临床医师肝纤维化诊治提供了很大的帮助。近年来，肝纤维化基础和临床及其认识方面有不少进展，广大临床医师及相关人员迫切需要相关的知识，以指导临床诊疗、科研和学术交流，为此我们组织了国内本领域相关专家，对相关资料进行整理和分析，形成《肝纤维化诊断及治疗共识》（2019年），以便更好地指导临床医师进行合理的诊断和治疗肝纤维化。随着肝纤维化诊断和治疗研究的不断深入，本共识将适时更新。
本共识采用共识分级的评估、制定和评价（GRADE）系统，对循证医学证据质量和共识级别（表1）进行评估[3]。在形成共识时，不仅考虑到证据质量，还要权衡干预的利弊与负担、患者偏好与价值观的可变性，以及资源合理利用、推荐措施的公平性与可实施性等。
一、肝纤维化诊断和评估
（一）肝活检组织病理学
目前，肝活检组织病理学检查仍是肝纤维化诊断的“金标准”。由于肝活检属于创伤性检查，少数病例可能会发生并发症，如疼痛、出血、感染甚至死亡，不易被患者接受和费用较高等缺点，限制了其普遍应用。为进一步降低肝活检的风险，建议需严格把握适应证和禁忌证，并推荐在影像学引导下的肝活检。当存在腹水、凝血功能异常或血小板＜ 60×109/L时，经皮肝活检的风险较大，此时可选择经颈静脉肝活检。在组织病理学诊断方面尚存在观察者内和观察者间的差异。
1.肝活检组织病理学检查的基本要求：病理组织学检查是明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度，以及判定药物疗效的重要依据。为避免因肝穿刺组织太少给正确诊断带来困难，应力求用粗针穿刺（最好用16G），标本长度须在1.0 cm以上（1.5～2.5 cm），至少在镜下包括6个以上汇管区。肝穿刺标本应作连续切片，常规作苏木精－伊红、网状纤维和/或Masson三色染色，以准确判断肝组织内炎症活动度、结构改变及纤维化程度，并根据需要增加免疫组织化学染色或病毒的抗原或核酸原位杂交检测，以及聚合酶链反应法（PCR）、酶学和金属含量检测等，以进一步满足基础和临床研究以及评估药物治疗效果的需要。病理学医师应力求对病变定性准确，划分程度恰当，并密切与临床相结合，保证病理学诊断的准确性[4]。
2.肝组织炎症分级和纤维化分期：肝组织损害程度以炎症分级（grading，G）和纤维化分期（staging，S）来表示。分级是依据坏死和炎症的程度，评估病变的活动程度；分期是依据纤维化程度和肝硬化的形成，表示疾病进展情况，与病程有关，并影响治疗及预后。但任何一个评分系统中的数字都只代表对某种病变类型的半定量评估，而非绝对定量，对界面肝炎、汇管区炎症及肝细胞损伤等不同损伤程度的界定都不是线性相关。1981年Knodell等[5]最早提出半定量评分系统诊断慢性肝炎，将分级和分期的结果分别进行计分，获得组织学活动指数（histological
activity index，HAI）。Knodell评分系统主要缺点在于将炎症坏死和纤维化合并，但组织学上这两种病变并非平行发生；且HAI是加权计数，会导致计数不连贯。因此，Knodell评分系统目前已较少应用。目前常用的有Scheuer、METAVIR以及Ishak评分系统。
Scheuer评分系统将肝纤维化分为0～４期[6]。该方法也存在缺陷，对于严格区别１期（汇管区扩大）和２期（汇管区周围纤维化）部分病例有一定困难。同样，对于３期描述“纤维间隔伴小叶结构紊乱”的具体定义也不明确。
Ishak评分系统是Knodell评分系统的改良版，将肝纤维化评估分为0～６期[7]；是目前国际上用于前后病例对照研究评估肝纤维化变化最敏感和最常用的方法。可区分１、２期的“短纤维间隔”和３、4期的完全纤维间隔形成，该分期还可以明确分辨汇管区－中央静脉桥接纤维和汇管区－汇管区桥接纤维，但该系统中定性描述语言如“少数”和“大多数”无明确定义，从而具有一定主观性。近期国内外学者为了减少人为的误差，对Ishak评分中的“少数”和“大多数”进行了量化，并根据纤维间隔和假小叶的数目进行了分期，“少数”是指1～3条纤维间隔，超过3条为“大多数”。因此，Ishak评分系统对肝纤维化分期表述如下：Ⅰ期：无纤维间隔；Ⅱ期：1条纤维间隔；Ⅲ期：2～3条纤维间隔；Ⅳ期：4条纤维间隔；Ⅴ期：4条或以上纤维间隔+明确1～3个假小叶；Ⅵ：超过3个以上假小叶[7－8]。
METAVIR系统将肝纤维化分为0～４期[9];该系统未将汇管区－汇管区和汇管区－中央静脉桥接纤维间隔区分分类，并且对于“纤维间隔”也未指明是否包括不完全纤维间隔和桥接纤维间隔。一般认为，完全桥接纤维化应作为明确的病理学特征，可定义为2期。
上述介绍的多种评分系统是半定量而非定量的，作为一种数字概念仅代表某一病理学模式的分类，并非绝对定量。例如某一特征的评分为２，并不等同于２个１之和，或者４的一半，其仅为介于１和３之间的计数，故评分不能用于相互比较或者换算。表2和表3列出4个评分系统关联性及优缺点并进行了比较，这些评分系统均重视纤维间隔（桥接纤维化）的出现对病变进程的判断意义[10]。组织学分期按S0～S4区分。S0为无纤维化；S1为轻度纤维化；S2为中度纤维化；S3为进展期肝纤维化；S4为肝硬化。目前，临床病理学分期诊断中，普遍注重判别有无显著纤维化的意义，以S0－1表示无显著纤维化，以纤维间隔或桥接纤维化出现，即Scheuer和METAVIR≥S2或Ishak≥S3定义为显著纤维化（significant
fibrosis，SF），Scheuer和METAVIR≥S3或Ishak≥S4定义为进展期肝纤维化（advanced fibrosis，AF）。
1995年国内学者以Scheuer评分系统为基础修订了慢性肝炎的病理学诊断标准（表4），并在临床广泛应用。近期有学者提出了评估肝纤维化/肝硬化逆转的病理学新分类，称为P－I－R分类，该分类对有纤维间隔（Ishak≥3期）作了进一步分析，根据纤维间隔的所占比例不同，将肝纤维化分为进展型（progressive，P）、逆转型（regressive，R）和不确定型（indeterminate，I）三类[11]。并且进一步提出了肝纤维化评价新标准，即“北京标准”。此标准包含炎症活动度、肝纤维化分期和P－I－R三部分。加入P－I－R评分后，不仅为评估肝纤维化动态变化提供了依据，也有助于评估治疗前后肝纤维化分期无变化者，使用P－I－R分类可细分出具有纤维化逆转趋势的患者，是对传统肝纤维化分期标准的有益补充，在组织学上进一步明确了肝纤维化逆转的定义。
3.图像分析对肝组织进行定量评估：传统染色的图像分析计算胶原比例区（collagen proportionate area，CPA）有价值，设备简单容易推广。最近发展起来的非染色成像技术，结合数字病理学的自动量化系统组织图像定量技术能够对肝脏病理学图像进行自动分析，在肝小叶特定部位提取超过100个胶原蛋白特征参数用于肝纤维化量化评估，为病理学专家提供精确与客观的数据[12]。非染色组织纤维化成像系统肝组织样本无需染色处理，具有精确、客观、便捷和可重复性等特点。基于此技术建立的肝纤维化评估新方法qFibrosis可用于定量评估肝纤维化严重程度。qFibrosis是由组织胶原蛋白87个特征参数构造而成，具有高精确性和可重复性，可修正由观察者自身偏差引起的误差，并且优于CPA测定方法。qFibrosis能够有效区分Ishak评分所确定的S5和S6的差异，可监测非肝硬化到肝硬化的转变现象。该技术未来可用于临床肝纤维化诊断及药物疗效等评估，有很好的应用前景。
4.组织病理学诊断的局限性：肝活检属于创伤性检查，不易被患者接受，约0.3％患者肝穿刺后发生严重并发症，因此限制了其临床应用。此外，肝纤维化不均匀性分布常导致组织学评估错误[13]；非酒精性脂肪性肝炎（non－alcoholic steatohepatitis，NASH）的纤维化不均匀性较慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）明显，这与肝脏不同区域肝实质损伤后愈合的差异有关。慢性肝病的炎症活动性病理学分级诊断准确性一般都相对高于纤维化的分期诊断，分级诊断可仅误差1级，而分期（S3和S4）可误差1～2期。应用METAVIR系统评估肝脏左右叶之间的炎症和纤维化可发现炎症分级至少差异1级者为24％，而纤维化分期至少差异1期者为33％[13]。传统的合适肝活检标本指长度1.5 cm并含4～5个汇管区，近来普遍不能接受此标准。应用半定量系统评估肝纤维化的标本长度应≥2.0～2.5cm，宽度＞1.2～1.4 mm，含11～15个汇管区。METAVIR系统标本长度至少2.5cm；Ishak系统标本长度至少2.0cm，宽度1.4mm，含至少11个汇管区[13]。肝活检获取的2.0 cm肝组织仅是整个肝脏的5万分之一，标本太小可出现纤维化分期低估、肝硬化的漏诊可达15％～30％[14]。标本长度不够和标本破碎造成的标本错误是病理学诊断失败的常见原因，由其引起的分级和分期假阴性分别占10.1％和4.5％，主要与标本太小有关；而纤维化分期的假阳性发生率3.5％，则主要与标本破碎有关[15]。组织学分析活检标本需要经验和技能，但仍然存在主观倾向，易在观察者内和观察者间产生差异。肝脏病理学家对纤维化分期诊断在观察者内的一致性为60％～90％；在观察者间的一致性为70％～90％[4]。
非酒精性脂肪性肝病儿童肝组织病理特征分析
,-.ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２３．０５．０２１
非酒精性脂肪性肝病儿童肝组织病理特征分析
刘 敏ａ，陈卫坚ａ，周峥珍ａ，覃小梅ｂ，文 容ａ，姜 楠ａ，匡林芝ａ，郑台青ａ，张丽琼ａ，李双杰ｂ湖南省儿童医院ａ．病理科，ｂ．肝病中心，长沙４１００００通信作者：李双杰，２２７３８５８９５１＠ｑｑ．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－３７９２－６７９３）
关键词：非酒精性脂肪性肝病；病理学，临床；儿童基金项目：湖南省卫生健康委科研项目计划（２０２２０６０１４２６７）
Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｔｈｅｌｉｖｅｒｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅＬＩＵＭｉｎａ，ＣＨＥＮＷｅｉｊｉａｎａ，ＺＨＯＵＺｈｅｎｇｚｈｅｎａ，ＱＩＮＸｉａｏｍｅｉｂ，ＷＥＮＲｏｎｇａ，ＪＩＡＮＧＮａｎａ，ＫＵＡＮＧＬｉｎｚｈｉａ，ＺＨＥＮＧＴａｉｑｉｎｇａ，ＺＨＡＮＧＬｉｑｉｏｎｇａ，ＬＩＳｈｕａｎｇｊｉｅｂ．（ａ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，ｂ．ＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅＣｅｎｔｅｒ，ＨｕｎａｎＣｈｉｌｄｒｅｎ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｃｈａｎｇｓｈａ４１００００，Ｃｈｉｎａ）
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＳｈｕａｎｇｊｉｅ，２２７３８５８９５１＠ｑｑ．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－３７９２－６７９３）
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ；Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ；ＣｈｉｌｄＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｊｅｃｔＰｌａｎｏｆＨｕｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＨｅａｌｔｈＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ（２０２２０６０１４２６７）
非酒精性脂肪性肝病（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＮＡＦＬＤ）已成为全球儿童发生率最高的慢性肝病［１－２］。包括非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎以及相关的肝纤维化／肝硬化及肝细胞癌［３］。一国际专家小组及亚太肝病研究学会将其更名为代谢异常相关脂肪性肝病［４－５］。据估计美国１３％的儿童青少年患有ＮＡＦＬＤ，其中２３％有ＮＡＳＨ指征，
乳腺癌内分泌治疗相关脂肪肝及肝纤维化研究进展
乳腺癌内分泌治疗相关脂肪肝及肝纤维化 研究进展唐芳雅，唐毅 （广州医科大学附属第三医院乳腺外科，广东广州 510000）
摘要：乳腺癌是全世界发病率最高的恶性肿瘤，目前已在全球女性恶性肿瘤的相关死亡原因中位居首位，内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌的主要治疗方案。内分泌药物常引起药物性肝损伤（Drug-Induced liver injury，DILI），其中以药物性脂肪肝最常见。由于内分泌治疗周期长，患者在治疗过程常会出现慢性肝损伤，进一步发展可导致肝纤维化甚至肝硬化，使得治疗延迟、暂停甚至终止，影响患者预后，还会增加肿瘤复发、转移甚至死亡的风险。综述乳腺癌内分泌药物相关脂肪肝以及肝纤维化的发生机制、危险因素、诊断及防治，为减少乳腺癌患者药物不良反应、改善预后提供参考。关键词：乳腺癌；内分泌治疗；脂肪肝；肝纤维化
相关研究显示，乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，是全球癌症第五大死因[1]，其中大部分为激素依赖性肿瘤，激素受体阳性患者都应个体化接受5~10年内分泌治疗[2]。女性是药物性肝损伤（DILI）的危险因素之一，绝大多数乳腺癌患者为女性，故乳腺癌内分泌治疗过程中更易引发DILI[3]。内分泌药物杀伤肿瘤细胞的同时对正常组织、细胞也会造成损伤，而肝脏是药物代谢的主要场所，药物及其代谢产物不可避免会造成不同程度的肝损伤。其中，药物性脂肪肝常被忽视，而肝脂肪变性可能进一步发展为肝纤维化、肝硬化，从而导致内分泌治疗中断，严重影响患者生活质量及疾病预后。因此，医生在对乳腺癌患者进行内分泌治疗时，要全面关注药物治疗可能导致的脂肪肝、肝纤维化，积极干预，以平衡治疗效果和患者全身健康。1内分泌治疗相关脂肪肝
1.1 概述乳腺癌内分泌药物相关药物性脂肪肝为最常见的药物性肝损伤，其病理常表现为肝脂肪变性，早期无典型临床症状，血生化可有肝功能异常，最常见的为转氨酶升高，多在正常上限的1~3倍，容易被忽视。而肝细胞脂肪变会引起肝细胞破坏导致纤维增生，最终可能导致肝纤维化甚至肝硬化，进一步可发展为肝纤维化甚至肝硬化[4]。肝纤维化是指肝脏受到各种损伤后，细胞外基质弥漫性过度沉积以及异常分布的修复反应，是各种慢性肝病向肝硬化发展的关键步骤。疾病一旦进展至肝硬化阶段，患者难以耐受内分泌治疗，将严重影响预后。同时，脂质代谢障碍是乳腺癌年轻女性内分泌治疗的常见副作用，长期雌激素抑制可使非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）的患病风险明显增加。常用的内分泌药物，如选择性雌激素受体调节剂（Selective Estrogen Receptor Modulator，SERM）和芳香化酶抑制剂（Aromatase Inhibitor，AI），主要是通过干扰雌激素而发挥作用，而雌激素已被证明有抗纤维化作用[5]，这表明雌激素缺乏可能增加肝纤维化风险，故乳腺癌患者长期抗雌激素治疗过程中肝纤维化的患病风险随之增加。脂肪肝是肝硬化的常见原因，肝细胞脂肪变会引起肝细胞破坏导致纤维增生，最终可能导致肝纤维化甚至肝硬化。轻度脂肪肝的患者一般无明显临床症状，而重度肝硬化患者症状明显，病情重、进展快，甚至会威胁患者生命。在脂肪肝阶段病变尚可逆转，而肝纤维化、肝硬化无法逆转，故早期监95妇幼健康测及干预非常重要，有利于改善患者预后。1.2 发生率 激素受体阳性乳腺癌患者需接受长期内分泌治疗，发生药物性脂肪肝的风险显著增加。研究显示，接受内分泌治疗的患者，脂肪肝发生率达30%，其中多数在治疗后2~3年内出现。在此期间，有些乳腺癌患者在疾病早期及时干预，延缓甚至避免了脂肪肝的进一步发展，从而可以继续内分泌治疗[6]。不同内分泌药物对肝功能影响有差异，其中以他莫昔芬（Tamoxifen，TAM）所致脂肪肝最为常见，其治疗人群脂肪肝的发病率约为30%～40%[7]。而AI中，依西美坦引起脂肪肝的风险最低[8]。雌激素受体阳性的乳腺癌患者，大多数在手术、化疗和放疗后，需接受长期内分泌治疗，患者出现肝脏功能损伤及药物性脂肪肝的风险明显增加，临床医生需要在治疗过程中予以足够的重视和监测。2发生机制
肝纤维化诊断及疗效评估共识
肝脏２００２年６月第７卷第２期
用托水夫定，并密切观察病情，加强保肝治疗。
２．治疗超过６个月，ＡＬｑ、＜５×ＵＩ Ｎ，但ＨＢＶ ＤＮＡ高于治
疗前水平或持续不降，考虑托米夫定对病毒的抑制作用下降，
可停用拉米夫定或改用其他有效治疗。
３ ＡＩ Ｔ≥５×ＵＩ Ｎ，或合并总胆红素等生化指标明显异
常，…现肝脏失代偿迹象者，不宜轻易停药，应进行对症保肝治
疗。
肝脏火代偿迹象包括：血清总胆红素＞５ｍｇ／ｄＬ
（８５．５／Ｌｍｏｌ／Ｉ Ｉｆ『Ｌ清白蛋白＜３５ｇ／Ｌ；凝Ｉｆ『Ｌ酶原活动度＜６０％
（或较』Ｉ 常对＿９《｛延Ｋ ４ｓ）；出现明显失代偿的临床表现：明显厌
食、乏 Ｊ、恶心和呕吐、腹水、自发性腹膜炎、黄疸（进行性加
深）、皮肤粘膜｝｛Ｊ血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化
道出血等。
（二）停药后的ＡＩ Ｔ升高
临眯研究表明对于代偿期慢性乙型肝炎患者未达血清转
换时停药，和安慰剂组相比：除ＡＬＴ在拉米夫定组有所增加
外，其余生化指标变化均尢显著差异，表明停药后ＡＬＴ升高伴
Ⅲ观胭红素增加和／或肝功能夫代偿的比例在治疗组和安慰剂
细尢显著差异。尢沦足台发生Ｉｆ『Ｌ清转换，停止治疗后都要进行６
～１２个月的随访。随访期间部分患者可能ｉ｛ 现ＡＬＴ复升，大多
数经一骰治疗町自行恢复；少数ＨＢＶ ＤＮＡ明显增高者可开始新
一轮拉米大定 台疗或采用其他有效的抗病毒和对症支持治疗。
八拉米大定治疗期间ＹＭＩ）Ｄ变异株的｝Ｈ现、临床表现和
处婵 附页３
文献报道，未经拉米大定治疗的慢性乙型盯炎病毒感染者
血清中可检测到ＹＭＩ）Ｉ）变异株。这种 然仃住的ＹＭＩ）Ｉ）变
异株的流行病学、卜ｊ野生株的比例关系和致病性等均有待于进
一步阐明。拉米夫定治疗６～９个月以卜少部分患告可能出现
ＹＭＤＤ变异株，并随治疗时间延长其发生率逐渐增高，治疗１
年时约１５％。一般认为，ＹＭＤＤ变异株复制活力的程度较野
生株低，停用拉米大定后野生株会很快恢复为优势株，一般情
2019版：肝纤维化诊断和治疗共识(全文)
2019版：肝纤维化诊断和治疗共识(全文)
肝纤维化(hepatic fibrosis)或肝硬化(cirrhosis)在国际疾病分类-11(international classification of diseases-11，ICD-11)为DB93.0。肝纤维化是指肝脏细胞外基质(即胶原、糖蛋白和蛋白多糖等)的弥漫性过度沉积与异常分布，是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应，是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤和影响慢性肝病预后的重要环节。肝纤维化进一步发展可引起肝小叶结构紊乱，肝细胞结节性再生，形成假小叶结构即肝硬化，临床上出现肝功能减退和门静脉高压症表现。肝纤维化在组织学上是可逆的，而肝硬化逆转则较为困难，但仍有少部分可逆转。
目前，肝活组织检查(以下简称肝活检)仍然是诊断肝纤维化的"金标准"。尽管一些血清学诊断模型和瞬时弹性成像(transient elastography，TE)等无创性检测方法对肝纤维化有较高的诊断价值，但仍有待进一步完善。肝纤维化治疗方面，尚无公认特异、有效的化学药物和生物制剂。在药物临床研究方面，对于其目标人群、适应证、疗程、疗效判断标准和替代指标等方面尚待完善和统一。因此，肝纤维化的诊断、治疗和药物开发研究等方面仍有不少分歧和争议，尚缺乏共识。2002年中华医学会肝病学分会肝纤维化学组在曾民德、王泰玲和王宝恩等教授组织下，制定了《肝纤维化诊断及疗效评估共识》。该共识对指导临床医师肝纤维化诊治提供了很大帮助。近年来，肝纤维化基础和临床研究有许多进展，广大临床医师和相关人员迫切需要相关的知识，以指导临床诊疗、科研和学术交流。为此，组织了国内本领域相关专家，对相关资料进行整理和分析而形成本共识，以便更好地指导临床医师合理诊断和治疗肝纤维化。随着肝纤维化诊断和治疗研究的不断深入，本共识将适时更新。
本共识采用共识分级的评估、制定和评价(grading of
recommedations assessment, development and evaluation，GRADE)系统，对循证医学证据质量和共识级别(表1)进行评估。在形成共识时，不仅考虑到证据质量，还要权衡干预的利弊与负担、患者偏好与价值观的可变性，以及资源合理利用、推荐措施的公平性与可实施性等。
肝爽颗粒治疗肝纤维化临床应用专家共识
3 肝爽颗粒治疗肝纤维化临床应用专家共识
1 形成共识推荐意见/共识建议
本共识达成了5条共识推荐意见，6条共识建议。具体见表1、表2。 表1 达成的共识推荐意见 共识条目 证据级别 推荐强度
1、肝爽颗粒在临床中用于治疗肝纤维化有效。
1.1 肝爽颗粒可以改善肝纤维化患者病理指标。 D级证据 强 1.2 肝爽颗粒可以改善肝纤维化患者影像学指标（脾厚度、门静脉宽度、脾静脉宽度等）。 D级证据 强
1.3 肝爽颗粒可以改善肝纤维化患者血清肝纤维化指标（HA、LN、PC-III、IV-C）。 C级证据 弱 1.4 肝爽颗粒可以改善肝纤维化患者肝硬度值。 D级证据 弱
2、肝爽颗粒治疗肝纤维化具有降低ALT、AST的作用。 D级证据 强 3、肝爽颗粒治疗肝纤维化能够改善患者肝功能TBIL、DBIL、ALP、GGT指标。 C级证据 强 4、肝爽颗粒治疗肝纤维化能够改善患者肝区疼痛、乏力、纳差、腹胀等症状。 C级证据 强 5、有抗病毒治疗指征的慢性乙型肝炎及肝纤维化患者，在接受干扰素抗病毒治疗时，联合肝爽颗粒有助于改善临床症状。 C级证据 弱
表2 达成的共识建议
共识条目 共识建议
1、有抗病毒治疗指征的慢性乙型肝炎及肝纤维化患者，在接受核苷类抗病毒治疗时，联合肝爽颗粒有助于改善临床症状。 建议使用
2、肝爽颗粒治疗肝纤维化、肝硬化时，即使肝生化指标恢复正常后，也需要继续治疗。 建议使用 3、肝爽颗粒治疗肝纤维化的用药疗程应大于6个月。 建议使用 4、肝爽颗粒治疗肝纤维化时适合肝郁脾虚夹湿热血瘀证型。 建议使用 5、肝爽颗粒治疗肝纤维化时建议饭后服用以减少不良反应的发生。 建议使用 6、对于肝硬化患者，肝爽颗粒有助于减少脾大、门脉高压并发症的发生。 建议使用
4 2 范围
本共识规定了肝爽颗粒治疗肝纤维化的适应症、用法用量、疗程、不良反应及禁忌症。 本共识适用于从事肝病诊疗的三级、二级医院的临床医生。
《肝纤维化诊断及治疗共识(2019年)》要点
《肝纤维化诊断及治疗共识（2019年）》要点
肝纤维化或肝硬化在国际疾病分类-11（ICD-11）为DB9.30。肝纤维化是指肝细胞外基质（即胶原、糖蛋白和蛋白多糖等）的弥漫性过度沉积与异常分 布， 是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应，是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤和影响慢性肝病预后的重要环节。肝纤维化进一步发展可引起肝小叶结构紊乱，肝细胞结节性再生，形成假小叶结构即肝硬化，临床上可见肝功能减退和门静脉高压症表现。肝纤维化在组织学上是可逆的，而肝硬化逆转 较为困难，但仍有少部分可逆转。
目前，肝活组织检查（以下简称肝活检）仍然是肝纤维化诊断的“金标 准”。尽管一些血清学诊断模型和瞬时弹性成像等无创性检测方法对肝纤维化有较高的诊断价值，但仍有待进一步完善。肝纤维化治疗方面，尚未有公认特异有效的化学药物和生物制剂。
1 肝纤维化诊断和评估
1.1 肝活检组织病理
目前，肝活检组织病理学检查仍是肝纤维化诊断的“金标准”。
【推荐意见1】： 肝组织病理学检查是肝纤维化诊断的金标准 （A1）。
肝组织标本长度须1.0cm以上（1.5～2.5cm），至少在镜下包括６个以上汇 管区（B1）。
【推荐意见2】： 临床上肝组织炎症和纤维化病理学诊断采用Scheuer评分系统，药物治疗前后肝纤维化疗效评估应采用Ishak评分系统（B1）。必要时应用图像分析对肝组织进行纤维化定量评估（B2）。
1.2 肝静脉压力梯度（HVPG）
HVPG是肝静脉楔压和肝静脉自由压之间的差值，反映了门静脉与腔静脉之间的压力差；对于窦性原因导致的门静脉高压，HVPG可以间接反映门静脉压力。基于HVPG指导的肝硬化危险分层和个体化治疗是目前该领域的前沿热点。 此外，HVPG能够反映肝脏整体结构和功能的改变，避免了肝活检的取样误差，可作为肝活检的有效补充。
【推荐意见３】： HVPG与进展期肝纤维化程度相关，是肝硬化门静脉高压诊断和危险分层的金标准，其标准化检测及无创替代技术在肝硬化治疗目标 评估中具有重要价值（B１）。
肝纤维化诊断及治疗研究进展
肝纤维化诊断及治疗研究进展
肝纤维化是以肝脏纤维化为主要病变的疾病，发病率逐年增加，已成为世界性公共卫生问题。肝纤维化的早期诊断和治疗对于防止其进展成为肝硬化和肝癌至关重要。本文将就肝纤维化的诊断及治疗研究进展进行探讨。
一、肝纤维化的诊断
肝纤维化的早期诊断十分重要，可以借助以下方法进行：
1.生化指标检查
随着纤维化程度的增加，肝功能逐渐下降，应检测肝功能指标，如ALT、AST、ALP、GGT、胆红素等。
2.肝脏成像检查
通过肝脏成像检查可以观察肝脏形态、大小、密度等情况，如超声、CT、MRI等。
3.肝活检检查
肝活检是目前诊断肝纤维化的“金标准”，具有高准确度和高灵敏性，但同时也具有操作难度大、可能发生并发症的风险。
4.血清标志物检测
血清标志物检测具有无创、方便等特点，如血清胶原Ⅰ/Ⅲ、骨型Ⅰ胶原N端前肽、透明胶原、血清中前胶原肽Ⅲ等。
肝纤维化的治疗目的是减缓病情的进展，防止其发展成为肝硬化和肝癌，采用以下方法进行治疗：
1.药物治疗
抗氧化剂可以减少氧化应激对肝脏的损伤，如谷胱甘肽、维生素E、烟酰胺、硫酸腺嘌呤等。
利胆药也可用于改善胆汁流动，如鹅不食草碱、乙酰水杨酸等。
2.生活方式干预
饮食、运动和身体质量管理等生活方式干预可以改变肝脏脂肪代谢，可建议采用
Mediterranean 饮食法等。 3.介入治疗
介入治疗是指利用介入手段进行的治疗，包括经皮肝活组织检查、肝动脉化疗栓塞和经皮经肝门静脉注射；
4.移植治疗
当肝纤维化已经发展成为肝硬化或肝癌时，可能需要进行移植手术。
结论
肝纤维化的早期诊断和治疗是非常重要的，通过科学严谨的治疗方法，可以有效地减缓病情的进展。但我们也应该注意预防，避免过量饮酒，不滥用药物等不健康生活方式。同时，对于高风险人群，应注意常规体检和定期检查，以便及早发现和治疗肝纤维化。
《肝纤维化诊断及治疗共识》要点
《肝纤维化诊断及治疗共识》要点
一、肝纤维化的诊断要点
1.诊断方法：
(1)需要进行肝活检：活检是目前确诊肝纤维化最可靠的方法，可以利用光学显微镜观察肝组织的纤维化程度。
(2)无创性检测方法：除了肝活检外，近年来发展了一系列无创性检测方法，如超声弹性成像、磁共振弹性成像等，这些方法可以通过量化纤维化程度来评估肝纤维化的进展。
2.纤维化评分系统：
(1)METAVIR评分系统：该评分系统将肝纤维化分为F0到F4五个阶段，F0表示无纤维化，F4表示肝硬化。
(2) Ishak评分系统：该评分系统在METAVIR评分系统的基础上增加了炎症指数的评分，更加全面地评估了肝纤维化和炎症。
3.临床特点与危险因素：
(1)临床特点：肝纤维化患者常常表现为肝肿大、脾肿大、黄疸、腹水、肝性脑病等症状。
(2)危险因素：慢性病毒性肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等是引起肝纤维化的主要危险因素。
二、肝纤维化的治疗要点
1.治疗原则： (1)干预疾病的进展：通过控制危险因素，如病毒感染、肥胖等，减缓肝纤维化的进展。
(2)治疗原发病：治疗原发病是肝纤维化患者的关键步骤，如抗病毒治疗、改善生活方式等。
2.药物治疗：
(1)抗病毒治疗：对于病毒性肝炎引起的肝纤维化，积极进行抗病毒治疗是非常重要的。抗病毒治疗可以抑制病毒复制，减轻炎症反应，延缓肝纤维化的进展。
(2)抗纤维化治疗：目前尚无特效抗纤维化药物，但一些抗纤维化药物如抗氧化剂、抗炎药、抗纤维化剂等在临床上已经得到应用。
(3)替代治疗：对于肝功能严重损害的肝纤维化患者，可以考虑进行肝移植治疗。
3.生活方式干预：
(1)戒酒：对于酒精性肝炎引起的肝纤维化患者，戒酒是控制疾病进展的关键。
(2)合理饮食：控制体重、低脂饮食、多摄入蔬菜水果等有助于改善肝功能。
(3)锻炼：合理锻炼可以提高机体免疫力，有益于肝纤维化患者的康复。
4.并发症的治疗： (1)应对并发肝硬化：肝纤维化进展到肝硬化后，需要针对性治疗肝硬化症状，如腹水、肝性脑病等。
2019肝纤维化诊断及治疗共识
2019肝纤维化诊断及治疗共识
摘要
肝纤维化是肝脏受到各种损伤后细胞外基质(即胶原、糖蛋白和蛋白多糖等)弥漫性过度沉积与异常分布的修复反应，是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤。近年来对肝纤维化基础和临床研究及其认识方面有不少进展，我们为此组织了国内本领域相关专家，就肝纤维化诊断和评估、肝纤维化治疗及肝纤维化治疗药物临床开发应用形成共识，以便更好地指导肝纤维化诊断和治疗及药物研发。
肝纤维化（hepatic fibrosis）或肝硬化（cirrhosis）在国际疾病分类－11（international classification of diseas－es，ICD－11）为DB93.0。肝纤维化是指肝脏细胞外基质(即胶原、糖蛋白和蛋白多糖等) 的弥漫性过度沉积与异常分布，是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应，是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤和影响慢性肝病预后的重要环节。肝纤维化进一步发展可引起肝小叶结构紊乱，肝细胞结节性再生，形成假小叶结构即肝硬化，临床上出现肝功能减退和门静脉高压症表现。肝纤维化组织学上是可逆的，肝硬化逆转较为困难，但仍有少部分可逆转[1]。
目前，肝活组织检查（简称肝活检）仍然是肝纤维化诊断的“金标准”。尽管一些血清学诊断模型和瞬时弹性成像等无创性检测方法对肝纤维化有较高的诊断价值，但仍有待进一步完善。肝纤维化治疗方面，尚未有公认特异有效的化学药物和生物制剂。在药物临床研究方面，对于其目标人群、适应证、疗程、疗效判断标准及替代指标等方面尚待完善和统一。因此，肝纤维化的诊断和治疗及药物开发研究等方面仍有不少分歧和争议，尚缺乏共识。2002年中华医学会肝病学分会肝纤维化学组在曾民德、王泰玲和王宝恩等教授组织下，制定了《肝纤维化诊断及疗效评估共识》[2]。该共识对指导临床医师肝纤维化诊治提供了很大的帮助。近年来，肝纤维化基础和临床及其认识方面有不少进展，广大临床医师及相关人员迫切需要相关的知识，以指导临床诊疗、科研和学术交流，为此我们组织了国内本领域相关专家，对相关资料进行整理和分析，形成《肝纤维化诊断及治疗共识》（2019年），以便更好地指导临床医师进行合理的诊断和治疗肝纤维化。随着肝纤维化诊断和治疗研究的不断深入，本共识将适时更新。
肝硬化诊治指南(2019)
肝硬化诊治指南(2019)
肝硬化诊治指南（2019完整版）
1前言
肝硬化是各种慢性肝病进展至以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征的病理阶段，代偿期无明显临床症状，失代偿期以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征，患者常因并发腹水、消化道出血、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征和癌变等导致多脏器功能衰竭而死亡。
美国肝病学会(AASLD)、世界胃肠病学组织(WGO)、欧洲肝病学会（EASL）、国际腹水俱乐部（ICA）等先后制定了多部指南和共识，对肝硬化及其并发症的诊治提出了指导意见，并随着研究进展及临床经验的积累不断更新。
为促进肝硬化临床诊疗中的规范化，中华医学会肝病学分会和消化病学分会等相继制定了《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》、《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》、《肝硬化肝性脑病诊疗指南》等，对失代偿期肝硬化合并腹水、消化道出血、继发严重感染、肝性脑病、肝肾综合征等给出了推荐意见。此次制定的肝硬化指南不包括既往系列肝硬化并发症指南中已有的内容，但对各并发症指南中未提及的和其制定后新的进展作了补充。
近年，随着基础与临床研究的进展，对肝硬化临床诊治等方面有了进一步的认识。中华医学会肝病学分会组织专家编写本指南，旨在针对肝硬化的临床诊断和治疗提供指导。在指南制订中尽可能的按照循证医学依据以及AGREE II的标准，成立了指导组、秘书组（写作组）、专家组（包括通专家）等，包含肝病、消化、感染、外科、介入、肿瘤、中医、药理、护理和临床研究方法学等领域的专家。本指南编制的主要目的是帮助二级以上医院从事肝病、消化或感染等专业的临床医生在临床诊治决策中做参考。但指南不是强制性标准，不可能包括或解决肝硬化诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应遵循本指南的原则，充分了解病情，认真考虑患者的观点和意愿，并结合当地的医疗资源和实践经验制定全面合理的个体化诊疗方案。
指南中提及的证据和推荐意见基本按照GRADE系统（推荐分级的评估，制定与评价）进行分级（表1）。