无菌制剂生产的综合性要求

无菌制剂生产的综合性要求
1药物组分
在无菌制造工艺中，药物组分中的微生物学质量是重要的质量指标之一。

经无菌制造工艺生产的制品可能会因使用含有微生物的一个或多个组分而受到污染。

因此，应对每种易受污染的药物组分进行含菌量监测并据此制定适当的警戒限度标准。

如果制造过程使用有非过度灭菌的工艺，则确切掌握药物灭菌前的带菌量意义极大，它有助于获得高度的无菌保证。

在无菌制造工艺过程中，药物组分可以单独灭菌或将几种组分合并灭菌。

有多种灭菌的方法适用于药物组分，但都必须经过验证。

液体药物制造过程中热敏感性组分常采用将药物组分溶解于溶剂中的工艺过程(如注射用水)来制成溶液，其后再将溶液通过孔径为0.22μm的薄膜过滤器或孔径更小的超滤器进行除菌过滤。

对受热稳定并且不易溶解的组分，则多采用干热灭菌法灭菌处理，这种方法的缺点是热穿透和热分布状态不够理想。

用这种方法处理粉末状药物以前，因粉末状药物的传热性能较差，需作适当的热穿透和热分布试验。

适用于药物组分的另一种灭菌法是环氧乙烷灭菌法。

因为灭菌剂对粉末的晶核难以取得一致的穿透性，致使将这种方法作为一种主要灭菌手段，其灭菌效果尚不理想。

作为预防无菌工艺中潜在的微生物污染的措施，可用环氧乙烷对药物粉末的表面进行灭菌。

对于要求无热原的产品而言，例如注射用药品，被热原污染的药物组分应作不合格论处或对其进行去热原处理，经去热原处理的药物组分应有书面规程，借以判定易受热原污染的药物组分是否符合要求，以确保最终使用的药物组分符合适当的质量标准和特性。

2无菌生产的容器及其密封零件的处理
盛放无菌药品的容器及其密封零件必须是洁净的，而且根据药品的特性对容器和密封零件进行了灭菌和去除热原的。

各种处理的标准、检测方法及有关清洁、灭菌和去热原处理应有书面的规程。

在无菌制造工艺中，对药品灌装封口前容器和密封零件的准备并不仅仅限于清除其表面残留物。

容器及其密封零件的无菌、无热原(主要指注射用药品)是影响最终产品质量的关键因素，因而必须对容器及其密封零件进行灭菌和去除热原处理。

灭菌和去热原处理方法取决于容器和密封零件的材质，无论常用何种处理工艺和方法都必须经过适当的验证试验确认。

例如，使用玻璃容器作为最终无菌药物的盛放容器时，玻璃容器灭菌前的准备通常包括冲洗（粗洗）和淋洗（精洗）的过程，这个过程能否有效地去除容器表面的碎屑很重要，最终淋洗（精洗）水应使用注射用水。

玻璃容器热原的去除有多种方法，无论采用哪种去热原的方法，要求通过验证试验证明所采用的灭菌程序能使被灭菌物品的内毒素水平下降三个对数单位。

通常，评价去热原工艺是否合适的方法是使用含已知量标示量内毒素的容器模拟实际去除热原的工艺过程，然后再测定容器中内毒素的实际下降水平。

原则上内毒素挑战品不得比正常存在的内毒素更容易去除。

塑料容器在处理和贮存过程中如果不加控制也可能会被热原污染，因此，也应对其作去热原处理。

塑料容器的灭菌可以采用环氧乙烷气体灭菌的方法进行，在环氧乙烷气体灭菌过
程中要求监控灭菌温度、压力、湿度以及环氧乙烷的浓度。

同时，还应使用生物指示剂（通常使用枯草杆菌）帮助灭菌过程的监控。

应评价环氧乙烷气体灭菌后可能存在于容器内部或容器表面的残留物水平(如环氧乙烷本身及其降解产物)。

密封容器的胶塞是导致微生物和热原(对要求无热原产品而言)污染的另一个潜在因素。

在最终常用蒸汽或干热灭菌前，胶塞一般要经过多次的冲洗和淋洗，这个过程有助于稀释胶塞表面的热原浓度，最后达到无热原的状态。

因此，胶塞清洗使用的最终淋洗水应为注射用水。

另外，还应尽可能地缩短清洗胶塞和胶塞灭菌之间的时间间隔，因为胶塞表面上的附着的水分有助于微生物生长和产生热原。

由于胶塞的导热性能较差，胶塞灭菌程序也应进行适当的验证试验确认。

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