高敏肌钙蛋白的应用价值及要点分析

・专家论坛・ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００９－９１５８．２０１６．１２．００６作者单位：１０００３７北京，中国医学科学院阜外医院实验诊断中心通信作者：陈曦，电子信箱：ｃｈｅｎｘｉｆｗ＠１２６．ｃｏｍ高敏肌钙蛋白的应用价值及要点分析王恺隽 康金锁 陈曦【摘要】 作为急性心肌梗死的必要诊断指标，心肌肌钙蛋白分析灵敏度的提升对临床诊疗意义重大，检测试剂盒在近年内也经历了几代更新，已逐步迈入高敏时代。

高敏时代可谓机遇与挑战并存，灵敏度的提高极大提升了早期诊断效率，风险评估和预后判断价值凸显，但同时也导致了疾病诊断特异性的降低，严格把握其应用特点，扬长避短，才能更好的迎接挑战。

（中华检验医学杂志，２０１６，３９：８９２－８９６）【关键词】 肌钙蛋白； 心肌梗死Ｐｒａｃｔｉｃａｌｖａｌｕｅａｎｄｋｅｙｐｏｉｎｔｓｉｎｈｉｇｈ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｒｏｐｏｎｉｎａｓｓａｙ ＷａｎｇＫａｉｊｕａｎ，ＫａｎｇＪｉｎｓｕｏ，ＣｈｅｎＸｉ．ＣｅｎｔｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅａｎｄＦｕｗａｉＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３７，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＣｈｅｎＸｉ，Ｅｍａｉｌ：ｃｈｅｎｘｉｆｗ＠１２６．ｃｏｍ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ａｓａｎｅｃｅｓｓａｒｙｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｃｒｉｔｅｒｉａｆｏｒａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ｔｈｅｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆｃａｒｄｉａｃｔｒｏｐｏｎｉｎｉｓｏｆｇｒｅａｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｋｉｔｓａｌｓｏｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｄｓｅｖｅｒａｌｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓ，ａｎｄｇｒａｄｕａｌｌｙｅｎｔｅｒｅｄｔｈｅｅｒａｏｆｈｉｇｈｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ．Ｈｉｇｈｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｅｒａｈａｓｂｒｏｕｇｈｔｕｓｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓａｎｄｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ，ｔｈｅｈｉｇｈｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｇｒｅａｔｌｙｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓｔｈｅｒｉｓｋａｓｓｅｓｓｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅ，ｂｕｔｉｔａｌｓｏｌｅａｄｓｔｏｔｈｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，ｗｅｍｕｓｔｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｆｅａｔｕｒｅｓｓｏｗｅｃａｎｍｅｅｔｔｈｅｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｂｅｔｔｅｒ．Ｉｎｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｗｅｅｌａｂｏｒａｔｅｄｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｖａｌｕｅｏｆｈｉｇｈ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｒｏｐｏｎｉｎａｎｄｓｏｍｅｍａｔｔｅｒｓｎｅｅｄｉｎｇａｔｔｅｎｔｉｏｎ．（ＣｈｉｎＪＬａｂＭｅｄ，２０１６，３９：８９２－８９６）【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 Ｔｒｏｐｏｎｉｎ； Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ心血管疾病尤其是急性冠状动脉综合征（ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＣＳ）已成为中国乃至世界人口死亡的主要原因之一［１－２］，及早诊治对改善预后及降低死亡率非常重要，而心肌肌钙蛋白（ｃａｒｄｉａｃｔｒｏｐｏｎｉｎ，ｃＴｎ）是公认的必要诊断指标，２０００年、２００７年、２０１２年欧洲心脏病学会（ＥＳＣ）和美国心脏病学会（ＡＣＣ）等权威机构发布的三版全球心肌梗死定义都肯定了ｃＴｎ作为心肌梗死诊断标志物的重要性。

随着临床对ｃＴｎ的日益重视，其检测手段也更加敏感，从１９８７年免疫检测方法的诞生至今，ｃＴｎ分析灵敏度提高了近百倍［３］，我们也逐步迎来了高敏感肌钙蛋白（ｈｉｇｈ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｃａｒｄｉａｃｔｒｏｐｏｎｉｎ，ｈｓ－ｃＴｎ）的时代。

高敏感方法的诞生为临床诊疗带来了福音，但它同时也是一把双刃剑，掌握关键的应用特点才能发挥其最佳作用。

一、研究背景自ｃＴｎ问世至今，检测低限由５００ｎｇ／Ｌ逐步降为１～３ｎｇ／Ｌ［４－６］，检测灵敏度的提高明显，什么才是真正的高敏感？目前多采用ＡｐｐｌｅＦＳ提出的两个条件来判断［３］：（１）正常参考范围上限的第９９百分位值处的总变异系数（ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｏｆｖａｒｉａｎｃｅ，ＣＶ）≤１０％；（２）最低检测限：应有至少５０％的健康人群可检出（最好为９５％）。

传统ｃＴｎ检测方法由于检测灵敏度较低，难以检测到低水平的ｃＴｎ，尤其在缺血症状不明显或心电图改变不典型时，不利于早期诊断、风险评估和预后判断，而高敏感方法较传统方法的检测低限低１０～１００倍，在心肌缺血早期就能检测到ｃＴｎ的微量释放。

二、高敏感方法的应用价值１．明显提高急性心肌梗死（ａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ＡＭＩ）的早期诊断效率：临床研究表明［７］，应用ｈｓ－ｃＴｎ可能进一步缩短胸痛患者的诊断过程，入院即刻单次检测，诊断ＡＣＳ的敏感度可达９０．７％，特异度可达９０．２％，对于胸痛３ｈ以上的病万方数据例，单独首次检测阴性预测值为８４．１％，阳性预测值为８６．７％，３ｈ后复测对ＡＣＳ诊断敏感性及特异性都可达将近１００％［８－１０］。

Ｋｅｌｌｅｒ等［７，９，１１－１２］认为，３ｈ内复测ｈｓ－ｃＴｎ对ＡＭＩ的诊断敏感性及阴性预测值可将近１００％，可大大缩短急诊观察期，降低医疗费用。

２０１５年ＥＳＣ关于非ＳＴ段抬高的急性冠状动脉综合征处理指南（ｎｏｎＳＴ－ｓｅｇｍｅｎｔｅｌｅｖａｔｉｏｎａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，ＮＳＩＥ－ＡＣＳ）认为［１３］，ｈｓ－ｃＴｎ可减少“肌钙蛋白盲区”时间以更早、更准确检出心梗，有更高的阴性预测价值，且可作为心肌细胞损伤程度的量化指标。

２．在风险评估和预后判断方面的价值也有体现：敏感型ｃＴｎＩ高于医学决定限的胸痛病例，３０ｄ不良事件发生率升高［７］。

对于Ⅰ型非ＳＴ段抬高的心肌梗死病例（ｎｏｎＳＴ－ｓｅｇｍｅｎｔｅｌｅｖａｔｉｏｎｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ＮＳＴＥＭＩ），ｃＴｎ可作为短期死亡和大范围心梗发生的预测指标，在ｃＴｎ升高的其他临床病例（如Ⅱ型心梗、非缺血性疾病、慢性疾病如心衰、肾功能衰竭、肺动脉高压等），ｃＴｎ也可反映心脏负荷和心肌易损性，基线水平升高反映了心肌病或潜在的心血管结构重构，对于此类患者，ｈｓ－ｃＴｎ升高是中长期心血管事件发生或死亡的高风险指标［１４］。

与传统检测方法不同的是，应用高敏感方法在健康人群和稳定性心绞痛患者中也可检测到ｃＴｎ，在存在冠状动脉斑块的稳定性心绞痛病例中，有３７％高于决定限水平，这些病例的斑块易损性更高［１５－１６］，在左心室肥厚、糖尿病、冠状动脉钙化分值＞１００的病例，ｈｓ－ｃＴｎ升高比例较传统方法更多［１７］。

２０１２年，《美国心脏病学会杂志》发表了“解读肌钙蛋白升高临床实践意义的专家共识”，共识指出［１８］，无论病因是什么，肌钙蛋白升高都提示预后很差。

三、高敏感方法的应用注意事项（一）缺乏标准化和传统检测一样，ｈｓ－ｃＴｎＩ的检测厂家较多，检测针对的抗原决定簇不同，给标准化检测带来困难，研究表明，不同检测厂家不同检测方法的检测性能也不同［６］，不同地域人种的参考范围也会有所差别，而没有统一的标准化方案就需要各个临床实验室建立自己的参考范围并计算ＣＶ值。

（二）ＡＭＩ诊断特异性降低，注意鉴别ｃＴｎ具有器官特异性而非疾病特异性。

如前所述，肌钙蛋白检测方法从第一代技术至今，检测低限越来越低，正常人群中的检出比例也大幅提高，在检测敏感度提高的同时，对ＡＭＩ诊断的特异度也降低，除了不同类型心肌梗死会有ｈｓ－ｃＴｎ升高外，存在其他非缺血性疾病如心肌炎、药物性心脏病、肺栓塞、一些慢性病如糖尿病、肾功能不全、心功能不全等以及剧烈运动时都会有升高，随着高敏时代的到来，上述情况的ｈｓ－ｃＴｎ检出率也越来越高［１３－１４］，这对急诊诊断造成了一定困扰，需结合临床表现及其他辅助检测加以鉴别。

高敏肌钙蛋白升高的各种情况（ｈｓ－ｃＴｎ＞正常参考人群上限的第９９百分位值）：（１）心肌梗死：１型（粥样硬化斑块破裂导致），２型（氧供需不平衡）包括心律失常、心肌肥大，心源性、低血容性、败血症休克，严重的或急性呼吸衰竭，高血压伴或不伴ＬＶＨ，冠状动脉痉挛，４ａ、５型：ＰＣＩ术后（５倍升高）、ＣＡＢＧ术后（１０倍升高）；（２）除外梗死的心肌损伤：非缺血原因（心脏挫伤、射频消融、心脏起搏、电除颤），心肌心包炎，药物毒性，其他多因素原因，急性心功能不全，出血性休克，Ｔａｋｏ－Ｔｓｕｂｏ心肌病，肺栓塞，败血症，渗透性心肌病，淀粉样变；（３）其他情况：糖尿病，肾功能不全，器质性心脏病，主动脉夹层，感染，烧伤，甲低或甲亢，急性神经系统事件，横纹肌溶解，剧烈运动。

（三）动态监测的重要性１．为何要动态监测：应用ｈｓ－ｃＴｎ对胸痛患者进行临床评价的关键就是动态结果的分析，原因如下：（１）不同疾病状态ｈｓ－ｃＴｎ的变化规律不同，动态监测能够反映不同疾病状态下心肌损伤的进展特点［１９］，升高和（或）降低能够区分急慢性心肌损伤；（２）ＡＭＩ发作时间短，并不在ｃＴｎ升高的时间窗内时，入院即刻单次检测ｈｓ－ｃＴｎ低于９９百分位值对于排除ＡＭＩ而言缺乏足够敏感性（７６％～９５％），复测可使敏感度及阴性预测值达到近１００％［８－１０］；（３）Ｗｕ等［２０］研究发现ｈｓ－ｃＴｎＩ存在分析变异、个体内变异及个体间变异，三者的日内变异依次为８．３％、９．７％、５７％，日间变异依次为１５％、１４％、６３％，以个体间变异最为突出，前两种变异相对较低，但都会随着时间的推移而增大，因此不能单纯依据统一ｃｕｔ－ｏｆｆ值定义升高与否，还要重视个体本身的动态变化；（４）心肌梗死的全球通用定义强调观察循环ｃＴｎ的变化（升高或降低），２０１５年ＮＳＴＥ－ＡＣＳ指南中推荐两点监测方案，图１为指南推荐的ＮＳＴＥ－ＡＣＳ的０ｈ／３ｈ筛查程序［１３］。

２．动态监测时点：一般建议入院即刻和初检后３ｈ两个时点［８，１３］，３ｈ时点已得到初步认可，很多学者也以３ｈ时点进行了证实研究［２１］。

在有行之万方数据注：ＵＬＮ为正常参考人群上限的第９９百分位值图１ｈｓ－ｃＴｎ对ＮＳＴＥ－ＡＣＳ的０ｈ／３ｈ筛查程序有效的高敏肌钙蛋白检测流程时，ＥＳＣ推荐使用０ｈ／１ｈ流程［１３］，目前指南推荐仅罗氏、雅培、西门子公司试剂可用于０ｈ和１ｈ筛查和确诊程序。

尽管０ｈ／１ｈ或０ｈ／３ｈ监测时点对ＡＭＩ的诊断敏感性及阴性预测值已经很高，但在两次检测ｈｓ－ｃＴｎ升高不明显但临床情况比较复杂，ＡＭＩ可能性大的时候，继续监测还是很有必要的，如选择６ｈ或更长的时点。