经皮腔内血管成形术治疗动静脉内瘘的研究进展

中国血液净化2019年6月第18卷第6期Chin J Blood Purif,June ,2019,Vol.18,No.6·综述·经皮腔内血管成形术治疗动静脉内瘘的研究进展江思敏1胡波1余宗超1黄德绪1梁文学1尹良红1中图分类号：318.16文献标识码：A doi:10.3969/j.issn.1671-4091.2019.06.010全球疾病负担研究数据显示1990～2016年间慢性肾脏病的发病率及其所致死亡率一直在增加[1]。

在肾移植治疗之前肾衰竭患者的常见方式是血液透析(hemodialysis，HD)和腹膜透析(peritoneal di-alysis，PD)。

动静脉内瘘(arteriovenous fistu-la，AVF)是血液透析治疗的首选血管通路，因为AVF 与移植物内瘘(arteriovenous graft，AVG)相比，不管是从血栓形成、感染、使用寿命还是通畅率来说，都明显优于AVG。

1项国外的研究表明，血管通路的并发症已经成为血液透析患者普遍预期的问题。

因为血管通路的原因住院，已经成为维持性透析患者住院的第1位原因，并且是造成医疗花费的主要因素。

所以血管通路的维护至关重要，直接影响到患者的生存时间和生活质量[2]。

1经皮腔内血管成形术(percutaneous translu-minal angioplasty，PTA)应用现状动静脉内瘘狭窄和闭塞是导致AVF 失败最常见的原因，目前常用外科手术和放射介入治疗。

由于内瘘重建术有破坏自体血管的连续性、浪费血管资源等不可避免的缺点，而PTA 扩张原有血管，不破坏邻近正常血管，可最大限度地保留自体血管资源，且术后即可透析[3]。

所以PTA 成为了挽救原发性失败的AVF 的金标准干预措施。

既往血管造影为诊断内瘘并发症的金标准，但该操作为侵入性检查，可能操作中穿刺处血肿、造影剂肾损害等并发症，相比之下超声引导PTA的设备便宜操作便利，并同时探测管腔内、外及血管壁结构；彩色多普勒可实时监测血流情况，对PTA的治疗效果进行评估；无造影剂、无辐射伤害；费用相对较低[4]。

所以它可作为外周放射介入的替代治疗方法。

2PTA 的局限PTA 与再狭窄的高复发率相关，这是对血液透析中动静脉功能的常见威胁。

有研究报告PTA 后6个月至1年的原发通畅率为50%[5]。

由于球囊使用引起的血管壁的不可避免增生等原因，常常需要进行重复的血管成形术，在Ayez 等的研究中，重复的PTA 导致2年的继发性通畅率为77.8%[6]。

内膜增生是导致AVF 球囊血管成形术后再狭窄的的常见问题。

通常发生在瘘管的静脉段，它可以导致瘘管成熟不良、透析失败或潜在的血管闭塞，甚至失去血管通路[7]。

3内膜增生的原因内皮细胞损伤、内皮功能障碍可能是内膜增生的始发因素。

在PTA 过程中，球囊导管会撕裂内膜层以及内部弹性层和少部分中膜以达到扩张血管的作用。

球囊的剪切应力损伤内皮细胞，从而诱导多种活性物质的生成增加，并引发一系列炎症反应，激活血小板，使平滑肌细胞发生迁移、增殖，细胞外基质沉积，增加的细胞因子表达。

细胞因子导致平滑肌细胞，内皮细胞和巨噬细胞的进一步活化和增殖，最终导致静脉内膜增生[8]。

PTA 通过拉伸和撕裂血管壁来恢复静脉瘘的管腔直径。

血管成形术后，中性粒细胞在血管成形术部位积聚并介导炎症反应[9]，炎症反应可以促进血管平滑肌细胞的迁移与增殖，从而参与内膜增生。

1项回顾性研究中，AVF 狭窄患者的平均中性粒细胞-淋巴细胞比率(neutrophil–lymphocyte ratio，NLR)明显比无AVF 狭窄患者高(3.47±0.46比2.27±0.22；P ＜0.001)，NLR 水平与AVF 狭窄程度正相关(r =0.625；P ＜0.01)。

NLR 水平是确定AVF 狭窄存在的强大且独立的预测因子[10]。

在Çildag 的研究中，原发性通畅率＜12个月的组的NLR 明显比原发性通畅率≥12个月组高，[4.42±1.45比3.40±1.310.002(P =0.002)][11]。

NLR 是一种常见的炎症指标，NLR 水平与AVF 狭窄程度正相关，证明炎症反应是内膜增生的一个重要参与者。

作者单位:510630广州，1暨南大学附属第一医院肾内科通讯作者：尹良红510630广州，1暨南大学附属第一医院肾内科Email:yin-yun@••415中国血液净化2019年6月第18卷第6期Chin J Blood Purif,June ,2019,Vol.18,No.64PTA 新的进展4.1药物洗脱球囊(drug-eluting stent，DES)的产生背景1964年Dotter 等首先使用在X 线电视导向下采用导管技术进行扩张下肢动脉硬化性狭窄。

1977年，Anderas Gurntizg 进行了第1例经皮冠状动脉腔内血管成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)，从此PTA 便成为了冠状动脉粥样硬化性心脏病的重要治疗方式。

经过多年的发展，目前DES 使用比较普遍，其通过包被于金属支架表面的聚合物携带药物，通过洗脱方式药物有控制地释放至血管壁组织而发挥抗内膜增生效应，使术后再狭窄的发生率明显降低。

但支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)问题仍然突出，而且DES 在小而曲折的血管中的应用受限制[12]。

而DEB 既有抑制动脉病变部位新生内膜增生的作用，对小血管的处理优于DES，并且DEB 不会留下植入物，可以减少血管内膜的炎症反应、避免延迟血管内皮化等问题。

因而近年来研究药物洗脱球囊成为了冠状动脉粥样硬化性心脏病的热点。

1份包括了1413名患者的mete 分析结果示，与普通球囊血管成形术(plain old balloon angio-plasty，POBA)，DEB 治疗显著降低主要不良心脏事件风险[风险比(RR )0.37，P ＜0.01]，死亡率(RR 0.44，P =0.04)、靶病变血运重建(RR 0.27，P ＜0.01)。

与POBA 相比，DEB 是治疗ISR 的更好选择[13]。

日本Habara 等的研究中，50例支架ISR 的患者6个月造影发现DEB 组节段内晚期管腔丢失(0.18±0.45)mm，显著优于POBA(0.72±0.55)mm。

支架内再狭窄率DEB 组8.7%，显著优于POBA 组62.5%(P =0.001)。

靶病变血运重建率DEB 亦显著优于POBA(4.3%比41.7%，P =0.003)。

可见，DEB 在治疗DES-ISR 优于POBA [14]。

而近年来DEB 治疗ISR 的安全性和有效性，已有了大量的循证医学证据。

2014年ESC 指南推荐药物洗脱球囊用于治疗支架内再狭窄(I，A)。

4.2药物洗脱球囊的概念DEB 是将球囊成形技术与药物洗脱技术结合的一种新型治疗性球囊药物释放技术。

球囊表面附着具有抑制细胞增生的药物，在球囊扩张病变血管时快速释放药物，使药物转移到局部血管壁内，从而抑制平滑肌增生，预防血管介入术后再狭窄[12,15]。

紫杉醇是目前DEB 的理想药物，因为其具有的亲脂性可以增加组织药物吸收率，达到理想的长期生物效应，并且紫杉醇在低浓度下即可有效的抑制细胞迁移和增殖。

4.3药物洗脱球囊的主要作用机制药物可以促进微管形成、抑制有丝分裂过程中微管的分解，阻止细胞进入G2/M 期，阻断有丝分裂，从而产生抗血管内膜增生的效应，这种作用产生迅速、并且持续时间长[16]；药物可抑制平滑肌细胞迁移和表型改变，抑制内膜增生性炎症反应[17]。

4.4药物洗脱球囊的临床研究迄今为止，关于在AVF 中使用DEB 的回顾性研究通常显示出有利于DEB 的的结果。

1项包括2项随机对照试验和4项队列研究(随访时间6～24个月)的METE 分析显示，DEB 组的原发通畅率为70%～97%，非DEB 组为0%～26%。

与非DEB 球囊相比，用DEB 治疗的内瘘在6个月时具有更高的原发性通畅率[RCT：优势比(OR )0.25,95%CI 0.08～0.77和I 2=19%，队列研究：OR 0.10,95%CI 0.03至0.31且I 2=20%][18]。

1项由78名患有严重动静脉瘘狭窄的患者组成的回顾性研究中，药物洗脱球囊PTA 组的原发通畅率为65.5%，而普通球囊PTA 组为32.7%。

受试者工作特征曲线(receiver operating character-istic curve，ROC)曲线显示NLR 水平与PTA 应用常规球囊组的原发性通畅相关(NLR 临界点3.28，敏感性为81.8%，特异性为81.3%)，但与PTA 应用药物洗脱球囊组原发性通畅率无相关性。

这一结果证明NLR 水平增加可能是PTA 成功后早期AVF 再狭窄发展的危险因素，在患者NLR 水平较高的时候选择药物洗脱球囊可有利于延长原发通畅率，这可能与药物球囊抑制内膜增生性炎症反应有关[11]。

但也有研究显示出不同的结果：在Weselius 研究中，普通球囊PTA 组(balloon angioplasty，BA)原发病灶1年的通畅率为75%，而DEB 组的通畅率为10.5%。

与Kitrou 等人的试验[显示内瘘1年原发性通畅率为5%(BA)比35%(DEB)]结果相差甚远，2个试验不同之处在于Weselius 研究中瘘管的平均基线年龄比Kitrou 研究要短得多(6个月比2.5年)。

紫杉醇是一种抗增殖剂，广泛用于癌症治疗。

已经在动物模型中研究了其对动脉壁的潜在毒性和炎症作用，结果不确定且摄取模式不可预测[19]，对于他们之间巨大的差异的解释，有一个假设是，在年轻和不成熟的AVF 中治疗狭窄实际上意味着治疗靶点在静脉壁而不是动脉壁，而较薄的静脉壁可能更容易受到局部过量剂量和紫杉醇的潜在毒性作用的影响。

从而导致DEB 治疗后的结果与传统BA 相比更差[20]。

5讨论目前的大部分文献报道DEB 是安全的，并且对于动静脉获得性疾病、改善再狭窄率方面有一定益••416中国血液净化2019年6月第18卷第6期Chin J Blood Purif,June,2019,Vol.18,No.6处。

与标准球囊经皮腔内血管成形术相比，DEB的原发性通畅率有显著的统计学差异[11,18]。

此外，药物洗脱球囊血管成形术或许可以挽救复杂性内瘘。

对于有复杂的造瘘失败史患者，在传统的治疗失败的情况下，药物洗脱球囊可为由于加速的新内膜增生而容易发生多途径治疗失败的患者提供有用的治疗选择。