药物敏感试验判断标准的新观点

药物敏感试验判断标准的新观点
卫生部北京医院张秀珍
近年来，有呼声要求重新评估肠杆菌科细菌对头孢菌素类的折点，在第十五届欧洲临床微生物学与感染病大会（ECCMID）上，与会者也一致提出更改这一折点的观点，主要是因为：
1. 世界各国的折点不一致；
2. 现有的CLSI折点不能反映耐药机制；
3. 没有很好地与PK/PD相结合；
4. 与临床疗效不完全一致。

一、药敏判断标准的新观点
将药代动力学—药效学（Pharmacokenetics-Pharmacodynamics,PK-PD）及蒙特卡洛分析法（Monte Carlo Simulation）与体外MIC值综合就能计算出肠杆菌科菌对头孢菌素类药敏折点，即PK/PD-MIC折点。

（一）MIC值与临床结局关系
比较MIC值与ESBLs试验的关系证实，临床疗效与MIC及T＞MIC有关，与是否产ESBL无关，单纯的断定有没有药效，仅仅通过检测ESBL是不是阳性，是不合理的。

这一新观点，也是ECCMID 提出来的。

Paterson教授收集了2001～2004年的数据，显示：
1.所有病原菌产ESBLs；
2.所有病原菌对第三、第四代头孢菌素的MIC值均≤8μg/ml（按NCCLS折点均判为敏感）；
3.进一步细分MIC值并比较疗效
用头孢菌素单药治疗ESBL阳性、对头孢菌素敏感的42名菌血症病人临床结果：
从上表可以看出，MIC与疗效的关系更为密切，不能仅凭ESBL阳性来决定哪些药能用，哪些药不能用。

（二）CLSI的努力
基于以上这些情况，CLSI也做出了一些努力，以使得药敏试验的结果和疗效更加一致。

NCCLS2000年公布：由于临床实践证明许多口服抗生素对中度耐青霉素的肺炎链球菌是有效的，所以将它们对肺炎链球菌的折点值升高了，即将敏感率升高了一个档次。

例如：
从上表可以看出，1999年以前，阿莫西林加棒酸，敏感度≤1，中介度为2，耐药性≥4。

但实际上，病人往往用2ug时，效果就已非常好，所以现在将它的折点提高了，≤2是敏感，4是中介度，≥8是耐药。

其他的抗生素如头孢克罗、头孢呋肟脂、头孢博肟、氯碳头孢也是同样。

如果按照PK-PD的差异来修改折点，对疗效的评价会更好。

CLSI在2001年建立了肺炎球菌对头孢曲松和头孢噻肟的两种折点（脑膜炎、非脑膜炎）。

在患有脑膜炎时，病人脑膜的通透性增加，药物容易通过脑膜，所以在制定折点时，要制定两个折点，一个是脑膜炎时候的，另一个是非脑膜炎时候的。

2006年，CLSI改变了万古霉素的判断标准。

2005年的标准为，≤4是敏感，中介度是8～16，≥32是耐药。

而2006年的标准为，≤2是敏感，中介度是4～8，≥16是耐药。

从上表可以看出，CLSI的药敏实验遵循的一个规则是最低风险原则，即不让一点危险发生在治疗的过程中。

目前，耐万古霉素的金黄色葡萄球菌已经出现，并且大概有6株。

以万古霉素已使用了40年的历史来看，出现这样的耐药不足为奇。

从上表可以看出，在13981株金葡菌中，MIC≤0.5的占52.1 %，MIC＜1的占47.3 %，MIC＜2的占0.6 %，MIC＜4的只占0.001 %。

只有极少数病人在MIC＜4的时候，治疗效果可能差一些，但为了保证治疗的风险性降到最低，将MIC的判断标准，给提高到了4。

二、抗真菌药物敏感试验的临床意义
近年来，特别是近五年来，真菌感染的人数越来越多，主要是因为低免疫的人群越来越多，如艾滋病患者、脏器移植的病人等都是真菌感染的高危人。

因此对抗真菌药物敏感实验临床价值的研究应引起高度重视。

1997年NCCLS（现为CLSI），公布了致病性酵母样真菌药敏标准：M27-A，在实际工作中，发现药品药敏试验结果与上述标准不一致，列举如下：
（一）氟康唑
NCCSI标准规定，氟康唑MIC≤8为敏感、16～32为剂量依赖性敏感、≥64为耐药。

有时实验室
报告为敏感，91% 对治疗反应好，而有时实验室报告为耐药，仍有48%是有效的，这就是由于存在上述局限性。

氟康唑是一个浓度依赖性的药物，其疗效判断应以AUC/MIC=等于日剂量/MIC为标准，如念珠菌的食管炎要求AUC/MIC>25，菌血症要求AUC/MIC>50有效。

报告临床MIC和真菌种即可推测剂量。

例:白色念珠菌血症：
MIC=4 mg/L 则日剂量为4×50=200 mg/L
MIC=16 mg/L 则日剂量为16×50=800 mg/L
（二）伊曲康唑
伊曲康唑的标准MIC≤0.125为敏感、0.25～0.5为剂量依赖性敏感、≥1为耐药。

伊曲康唑给药量为200 mg，体内的其他的药物的浓度即远远地高于血液的浓度，体内和体外的相差很大，采用感染组织浓度/MIC有利于推测疗效。

治疗时从说明书里了解到该药物在不同脏器的最高的浓度，并根据实验室报告的MIC来选择是否选用该药物。

（三）两性霉素B
按NCCLS M27-A的标准很难测出两性霉素B耐药,但临床确有治疗失败的病例，目前通常以MIC≥0.25 mg/L代表耐药菌株，以感染组织药物峰浓度/MIC代表体外活性，两性霉素B是浓度依赖性药物,所以加大剂量可提高疗效。

（四）5-氟胞嘧啶
5-氟胞嘧啶为浓度依赖性药物，单独用药易耐药，NCCLS标准基于联合用药而制定，MIC≤4为敏感，MIC≥16为耐药。

通常剂量25 mg/L，每6小时一次,可达血药浓度40-60 mg/L。

一般可用于治疗念珠菌的感染，最大的MIC可以达到10～15 mg/L，该经验亦适用于隐球菌。

（五）丝状真菌的治疗依据
两性霉素B对丝状真菌MIC一般都在0.5～2mg/L，但土曲菌、枝顶孢霉尖端赛多孢、足分支霉对两性霉素B耐药，虽然其MIC值＜2mg/L但仍然认为他们天然耐药。

对于其他的细菌只要MIC值＞2mg/L就可认为该菌为耐药。

5-氟胞嘧啶和氟康唑对丝状真菌不敏感，其MIC值＞64mg/L。

因此，应对丝状真菌鉴定到种，根据耐药谱很好地进行用药指导。

如：鉴定出待测菌为土曲菌、曲霉菌或枝顶孢霉尖端赛多孢，由于其对两性霉素B存在天然耐药性，可以不考虑使用两性霉素B进行试验。

（六）其他新的抗霉菌药物
伏立康唑可参照NCCLS M27-A标准检测酵母菌的MIC，与体内有良好的相关性；卡泊芬净药敏结果与疗效相关性差,有报道用MIC=2mg的预后比MIC=1mg的还好；卡泊芬净对丝真菌的药敏结果各实验室差异大，可比性非常差。

三、正确应用药物敏感试验结果
正确运用药物敏感实验结果，首先要确定真正的致病菌，如未找到真正的致病菌，药敏实验一定不正确，不能指导用药；第二，要不间断地进行耐药监测，这是经验用药的一个重要的参考；第三，PK/PD+MIC与疗效更接近；第四，在找到真正致病菌的前提下，药敏报告敏感提示有90%以上有效，但报告耐药也可能60%有疗效，即通常所讲的90、60的原则。

四、应用自动化设备监测耐药千万不能讳疾忌医
医院实验室应用的自动细菌鉴定和药敏系统都含统计软件，可以自动运行耐药监测的数据统计，比如VITEK系列的和A TB系列的细菌鉴定和药敏系统软件，已能和世界卫生组织的WHONET的软件结合在一起，其数据能够自动地存到WHONET软件里，用户不需二次输入药敏资料从而减少很多工作量。