糖尿病肾病最新进展
糖尿病肾病治疗药物新进展
糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DＮ）又称糖尿病肾小球硬化症，是指糖尿病微血管病变导致的肾小
球硬化。在我国，DＮ已经仅次于慢性肾小球肾炎，成为导致终末期肾病的常见原因之一，在糖尿病的慢
性并发症中比较常见和严重。对于DＮ的治疗，目前的管理策略以实现最佳的血糖血压控制、纠正血脂代
谢紊乱、逆转胰岛素抵抗，减少蛋白尿（使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂）、从而
保护肾脏功能，同时对相关并发症进行积极治疗。这些措施对减缓蛋白尿增加和肾功能减退均起到了积极
作用，一定程度降低了病死率，但是对于DＮ的治疗，目前仍然是一个世界性的临床难题，迫切需要研发新
的药物以及更有效的治疗措施。本文对近年来国内外关于DＮ药物治疗新进展的文献进行归纳总结，其中部
分治疗药物正处于临床随机对照研究中，尚未完全证明有效。
1过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂
PPARa激动剂过氧化物酶体增殖物激活受体a(PPARa )激动剂是核转录因子,在脂质代谢和炎症反应中起着关键的作用。贝特类降脂药物现在临床应用普遍,其作用机制为激PPARa发挥疗效,从而使血液中高密度脂蛋白浓度提高,而血清甘油三酯及胆固醇水平降低。有研究表明,非诺贝特可减少糖尿病患者的蛋白尿。最近的一项Meta分析这些研究的结论表明,贝特类药物可降低蛋白尿进展风险14%。同时通过降脂之外的途径,减少肾脏炎症反应、氧化应激,以及减少肾纤维化及肾损害,从而保护肾脏。虽然这些效果不是显著的,鉴于这些大型随机对照试验的阳性结果,以及对视网膜病变的额外影响,贝特类药物在微血管疾病的预防和管理上占有重要地位。PPAR激动剂过氧物酶体增殖体激活受体7(PPAR7)参与体内诸多生理过程,作为PPAR核受体家族中的一员起十分重要的作用。高表达的PPAR在相关研究中显示可以保护肾小球,使DN的发展得到延缓,其主要保护机制是通过改善机体胰岛素抵抗状态；调节血糖和血压水平;抗氧化应激;降低单核趋化蛋白1、核因子xB、TGＦ-β水平,从而减少炎症,以及保护上述因素对肾小球细胞的损害作用。 PPAR激动剂(如噻唑烷二酮）除了有改善糖代谢的功能,还可以发挥不依赖糖代谢改善的肾脏保护作用,如降低患者尿蛋白的排泄率、抑制肾小球系膜细胞增殖和肾间质纤维化、降解系膜区的细胞外基质积聚等,阻止和延缓DM 小鼠模型肾小球硬化的发生和发展。
2维生素D及其类似物
DN患者维生素D缺乏率增加，维生素D是骨代谢的重要调节因子,也是DN发展过程中的其
他代谢途径之一。维生素D对糖尿病肾病似乎可产生直接的保护作用,例如,维生素D的补充也能使糖尿病动物模型中的蛋白尿减少和肾小球硬化得到改善,相比之下,维生素D受体突
变的糖尿病小鼠在实验中,其蛋白尿有所增加。因此,利用这些假定的肾脏保护作用的新的治疗策略主要集中在选择性类似物,激活维生素D受体而不引起高钙血症和高磷血症。De Zeeuw 等研究发现,同时使用口服RAAS抑制剂联合帕立骨化醇治疗DN过程中，明显减少了肾小球硬化和蛋白尿生成,为DN的治疗提供了新的治疗方案,但同时超剂量药物浓度的长期安全性仍然存在问题。
3 HMG-CoA还原酶抑制剂
HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)可以降低血清胆固醇,其作用机制为阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径、减少胆固醇合成以及清除增加。他汀类药物是否改善DN肾功能方面仍有争议。有研究表明,他汀类药物可一定程度上保护肾脏功能,除依赖其降脂作用外,还与抗氧化性、抑制各种炎性因子、生长因子的表达方面有关。与此相反,一些研究认为,他汀类药物因其致糖尿病性副作用不适合用于治疗DM或DN。FDA在他汀类药物的使用声明（2012年版）中，建议增加“可升高血糖和糖化血红蛋白(HbAlc )水平”,该标签背后的分子机制仍不清楚。而在另一项研究中,辛伐他汀可通过影响ATP敏感的钾通道和电压门控钙通道,减少胰岛P 细胞分泌胰岛素,同时其也能抑制其他多种信号传导通路降低胰岛素分。由此看来未来仍需要更多有效实验依据证明HMG-CoA还原酶抑制剂的作用。
4 AGEs抑制剂
由于糖尿病患者长期的高血糖、血脂异常和氧化应激,引起大量的糖基化终末产物（AGEs )在肾脏中产生和集聚。细胞内蛋白质在高糖时不可逆糖基化,导致电荷、溶解性和构象的变化,最终导致分子功能障碍,具有广泛的生物学、细胞和组织学影响。事实上,众多研究证实减少AGEs在肾脏中的聚集可以减轻DN病情，从而进一步证实其主要致病因素是晚期糖基化终产物。另外AGEs与特异性受体、结合蛋白相互作用,影响肾脏生长因子、细胞因子的表达。AGEs的受体为RAGE,使用虚拟受体竞争性拮RAGE可以延缓糖尿病肾病的发展。为此,AGEs 抑制剂和口服小分子新型RAGE拮抗剂(TTP488)目前正在临床应用的开发中。首先使用AGEs 抑制剂进行临床试验的是使用氨基胍抑制剂在T1DM和T2DM的CICD患者上虽然氨基胍与肾损害患者的尿蛋白排泄量减少有关,但却由于安全问题和缺乏明显的效果而被终止。但更多的关注应该放在有AGEs抑制作用的维生素、硫胺素和吡哆胺的肾脏保护作用上。
5蛋白激酶C抑制剂
DN发展的重要机制中包含PKC依赖通路的活化,在高糖环境下,甘油二酯的积累明显增
加,AGEs以及其他代谢产物增加糖酵解通量,导致PKC通路激活,诱发大量活性氧类、生长因子、细胞因子的产生,导致肾小球系膜增生,细胞外基质堆积以及肾脏肥大，并通过增加一氧化氮引起内皮细胞功能障碍，肾小球血管通透性增加,引起蛋白尿及肾功能损害。此外,糖尿病小鼠在敲除PKC基因后肾小球相关结构的损伤减轻。由于这些原因,PKC抑制剂是近年来研究最广泛的治疗DN新疗法。临床试验显示,鲁伯斯塔已被证明能减轻肾间质纤维化和减少蛋白尿,对于保护肾功能有良好效果而更确切的临床数据则需要更多大样本的临床随机对照试验来验证。
6抗氧化剂
氧化应激已被证实在DN发病机制中占重要位置,过多产生的活性氧类(ROS),通过激活各种细胞因子、转录因子、PKC 途径、多元醇通路促进AGEs增加等一系列机制，促进DN的发生和进展，故而近年来，抗氧化治疗越来越受到人们的重视。a-硫辛酸是一种强效的抗氧化
剂，代谢物硫辛酸(DHLA)可清除自由基,作为线粒体酶的辅助因子起着重要的作用，通过抑制氨基己糖和AGEs途径保护肾脏损害维生素C和E是具有多种生物学活性的抗氧化剂，能减少脂质过氧化、抑制氧化应激状态,减少蛋白尿、肾小球基膜扩增、抑制肾脏肥大。有研究表明，临床常用降糖药二肽基肽酶-4抑制剂具有潜在的抗氧化性能，利用体外培养的人脐静脉内皮细胞，发现 DPP-4抑制剂特力利汀可促进和提高抗氧化反应,导致血管内皮细胞增殖。SAVOR研究的后续分析中,研究者对应用沙格列汀2年后的T2DM患者肾功能进行评估，对于不同基线的尿蛋白肌酐比值水平和肾小球滤过率水平的患者均有明显改善。当然还需要更多的相关研究来进一步证实抗氧化应激对于治疗DN有效的确切机制。
7氨基葡聚糖
糖胺聚糖(GAG)是肾小球基底膜和结缔组织的重要组成部分,对维持肾小球基底膜的通透性起重要作用。在DN患者中,GAG的总量发生改变可以导致蛋白尿。舒乐地特是一种具有抗凝作用的葡糖胺聚糖，通过保护血管壁上的电荷屏障、抑制细胞增殖,从而改善基底膜功能,维持血管通透性,防止尿蛋白的排泄。在糖尿病大鼠实验中,舒乐地特可以防止蛋白尿和肾小球基底膜增厚,肾小球结构和功能均可以被改善。一些临床研究也证明舒乐地特对DM的相关标志物有积极作。目前据临床资料表明该类药物有较好的使用前景,其作用持续时间长,效果显著,并且无明显的不良反应。
8内皮素受体阻滞剂
血管活性肽内皮素-1( ET-1)在DN进展性肾损害中发挥重要作用。过度表达ET-1的转基因小鼠在无高血压情况下发生肾小球硬化和间质纤维化,提示ET-1升高可导致肾纤维化，
ET-1主要通过与ETA受体结合而被认为是肾病的发病机制之一。选择性ETA受体拮抗剂在糖尿病动物模型中有利于降压，且最近的临床研究中证实口服活性的ETA受体拮抗剂对肾脏具有保护作用。表明内皮素受体阻滞剂能降低糖尿病患者尿白蛋白排泄率,但是,该类药物可引起显著的液体超负荷和充血性心力衰竭,其严重的不良反应导致目前使用极少,有待进一步研究及改进。
9抗纤维药物
DN发展的重要特征为肾纤维化的程度，抗纤维药物的研究涉及以下三种:吡非尼酮主要作用在于抑制TGＦ-β,小规模双盲随机对照试验中发现吡非尼酮较安慰剂能明显增加肾小球滤过率;多西环素通过抑制基质金属蛋白酶,使细胞基质外蛋白得到降解,有试验研究发现,将同时使用ACEI或ARB及降糖药治疗的患者分为对照2组,分别使用多西环素和安慰剂 3个月，前者尿白蛋白明显降低；阿利吉仑可直接抑制肾素,人体试验结果显示能降低某些人尿白蛋白/肌酐比值但是2012年新英格兰关于阿利吉仑的ALTITUDE研究结果表示，该药物使用时间达1.5-2年将引起低血压、高血糖、心力衰竭及其他肾脏并发症风险。
10抗炎调节剂
甲基巴多索隆是抗氧化炎症调节剂,其与环己烯酮前列腺素相似。有研究显示在T2DM和CKD 4期的患者中，甲基巴多索隆有降低血清肌酐作用,但不能减少终末期肾功能衰竭及心血管事件导致死亡的风险,该实验由于使用甲基巴多索隆组心血管事件发生率较高而停止己酮可可碱是具有抗肿瘤特性的甲基黄嘌呤衍生物,通过抑制磷酸二酯酶阻断cAMP向AMP 转化,以及抑制TNF-a基因的转录表达水平保护肾脏。一些动物和人体实验都表明，己酮可可碱具有抗炎和抗纤维化作用,能减少DN患者蛋白尿。PREDIAN研究显示RAS抑制剂联合己酮可可碱较对照组可延缓GFR下降程度，减少尿微量白蛋白排泄率但该类药物在临床推广前,仍待进一步试验研究来验证其安全性和有效性。
11表观遗传学靶点
随着DN发病机制的深人研究,越来越多的目光关注到表观遗传学方面的作用上,DN的病理生理发展过程中，所涉及的足细胞凋亡、氧化应激、炎症反应、肾纤维化都有表观遗传学机制参与，其为一种独立于DNA序列的遗传变化和基因表达调控。许多研究证实了DNA甲基化、组蛋白修饰和微小RNA对DN多种信号通路的调节作用。目前DNA甲基化抑制剂、特异性作用于组蛋白修饰酶的调节剂、基于微小RNA的基因治疗等是DN的潜在新疗法,具有极大的发展前景。
12中药治疗
近年来中医对于DN的认识不断深人,发现多种中药成分可防治DN。张嬿等对70篇关于中西医结合疗法治疗DN疗效性的研究作Meta分析,结果显示相较于单纯使用常规西药，中西医结合治疗DN能明显降低患者血肌酐、尿素氮、尿白蛋白排泄率、24 h尿蛋白等多项肾功能指标。雷公藤多甙、黄葵、黄芪、大黄、薄芝糖肽、虫草类等以及多种中药复方制剂都是近年来研究热点，中药可通过改善血流动力学、免疫调节、抗氧化、清除自由基、抑制晚期糖基化产物(AGEs)形成,抑制醛糖还原酶活性、调节一氧化氮(NO)等多靶点作用保护肾脏,结果表明疗效理想,副反应小,提示中西医结合治疗DN具有综合性治疗优势,显示了中医药治疗本病的良好前景。
糖尿病肾病治疗的研究进展综述
Hans Journal of Surgery外科, 2019, 8(3), 78-83 Published Online July 2019 in Hans. https://www.360docs.net/doc/78395649.html,/journal/hjs https://https://www.360docs.net/doc/78395649.html,/10.12677/hjs.2019.83012 Progress in the Treatment of Diabetic Nephropathy Jingli Ge, Qingxiang Dai Department of Geriatrics, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining Qinghai Received: Jul. 4th, 2019; accepted: Jul. 18th, 2019; published: Jul. 25th, 2019 Abstract Diabetes mellitus has become a serious global public health problem. Driven by lifestyle changes and aging, the prevalence of diabetes in China is increasing year by year. In 2017, the prevalence of diabetes mellitus in China is 10.9%. The estimated number of diabetic patients is 114 million, ranking first in the world. Diabetic nephropathy is one of the most common complications of di-abetes mellitus, and it is the end-stage kidney. The main etiology of diabetic nephropathy (ESRD) is that once patients progress to ESRD, they need renal replacement therapy, which seriously af-fects the quality of life of patients and brings serious financial burden to their families. Therefore, the research of diabetic nephropathy treatment has become a very serious problem, but there is no effective treatment for diabetic nephropathy at present. This paper summarizes some diabetic nephropathy in China. The research progress of disease treatment can provide reference for clin-ical treatment and follow-up research. Keywords Diabetic Nephropathy, Treatment, Research Progress 糖尿病肾病治疗的研究进展综述 葛景利，代青湘 青海大学附属医院老年科，青海西宁 收稿日期：2019年7月4日；录用日期：2019年7月18日；发布日期：2019年7月25日 摘要 糖尿病已成为一个全球性的严重公共卫生问题，随着生活方式的改变和老龄化等多种因素驱动下，我国糖尿病患病率呈逐年递增趋势，2017年中国糖尿病患病率为10.9%估算糖尿病患者数量1.14亿，位居世
糖尿病肾病最新进展
糖尿病肾病治疗药物新进展 糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DＮ）又称糖尿病肾小球硬化症，是指糖尿病微血管病变导致的肾小 球硬化。在我国，DＮ已经仅次于慢性肾小球肾炎，成为导致终末期肾病的常见原因之一，在糖尿病的慢 性并发症中比较常见和严重。对于DＮ的治疗，目前的管理策略以实现最佳的血糖血压控制、纠正血脂代 谢紊乱、逆转胰岛素抵抗，减少蛋白尿（使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂）、从而 保护肾脏功能，同时对相关并发症进行积极治疗。这些措施对减缓蛋白尿增加和肾功能减退均起到了积极 作用，一定程度降低了病死率，但是对于DＮ的治疗，目前仍然是一个世界性的临床难题，迫切需要研发新 的药物以及更有效的治疗措施。本文对近年来国内外关于DＮ药物治疗新进展的文献进行归纳总结，其中部 分治疗药物正处于临床随机对照研究中，尚未完全证明有效。 1过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂 PPARa激动剂过氧化物酶体增殖物激活受体a(PPARa )激动剂是核转录因子,在脂质代谢和炎症反应中起着关键的作用。贝特类降脂药物现在临床应用普遍,其作用机制为激PPARa发挥疗效,从而使血液中高密度脂蛋白浓度提高,而血清甘油三酯及胆固醇水平降低。有研究表明,非诺贝特可减少糖尿病患者的蛋白尿。最近的一项Meta分析这些研究的结论表明,贝特类药物可降低蛋白尿进展风险14%。同时通过降脂之外的途径,减少肾脏炎症反应、氧化应激,以及减少肾纤维化及肾损害,从而保护肾脏。虽然这些效果不是显著的,鉴于这些大型随机对照试验的阳性结果,以及对视网膜病变的额外影响,贝特类药物在微血管疾病的预防和管理上占有重要地位。PPAR激动剂过氧物酶体增殖体激活受体7(PPAR7)参与体内诸多生理过程,作为PPAR核受体家族中的一员起十分重要的作用。高表达的PPAR在相关研究中显示可以保护肾小球,使DN的发展得到延缓,其主要保护机制是通过改善机体胰岛素抵抗状态；调节血糖和血压水平;抗氧化应激;降低单核趋化蛋白1、核因子xB、TGＦ-β水平,从而减少炎症,以及保护上述因素对肾小球细胞的损害作用。 PPAR激动剂(如噻唑烷二酮）除了有改善糖代谢的功能,还可以发挥不依赖糖代谢改善的肾脏保护作用,如降低患者尿蛋白的排泄率、抑制肾小球系膜细胞增殖和肾间质纤维化、降解系膜区的细胞外基质积聚等,阻止和延缓DM 小鼠模型肾小球硬化的发生和发展。 2维生素D及其类似物 DN患者维生素D缺乏率增加，维生素D是骨代谢的重要调节因子,也是DN发展过程中的其 他代谢途径之一。维生素D对糖尿病肾病似乎可产生直接的保护作用,例如,维生素D的补充也能使糖尿病动物模型中的蛋白尿减少和肾小球硬化得到改善,相比之下,维生素D受体突 变的糖尿病小鼠在实验中,其蛋白尿有所增加。因此,利用这些假定的肾脏保护作用的新的治疗策略主要集中在选择性类似物,激活维生素D受体而不引起高钙血症和高磷血症。De Zeeuw 等研究发现,同时使用口服RAAS抑制剂联合帕立骨化醇治疗DN过程中，明显减少了肾小球硬化和蛋白尿生成,为DN的治疗提供了新的治疗方案,但同时超剂量药物浓度的长期安全性仍然存在问题。
糖尿病肾病的治疗新进展
糖尿病肾病的治疗新进展 【关键词】糖尿病肾病 糖尿病肾病（DN）是糖尿病重要微血管并发症，其病理特征性表现，为肾小球周边部位出现嗜酸性K-W结节，是糖尿病性肾病具有诊断意义的改变。但仅出现于约10%~20%的糖尿病性肾病患者。糖尿病性肾病其他病理改变特点包括肾小球基膜增厚，肾小球上皮细胞足突融合以及由于细胞外系膜基质增多所致肾小球增大。疾病晚期可出现肾小管萎缩肾内纤维化。糖尿病病程10年以上者约50%并发糖尿病肾病，每年新增终末期肾病中，糖尿病导致者所占比例逐年增高。目前，糖尿病的治疗主要在两方面：诱发因素的控制和DN发展中关键环节的阻断。近年关于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗糖尿病肾病的研究较多。其外他汀类降脂药，抗氧化剂、噻唑烷二酮、内皮素拮抗剂，蛋白激酶C-β抑制剂被认为有一定的肾脏保护作用，基因治疗亦给糖尿病肾病带来新希望。现就有关内容综述如下。 1 ACEI及血管紧张素Ⅱ受体1拮抗剂（AT1拮抗剂） 血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是活性最强的内源性缩血管物质之一。AngⅡ在DN中的作用，较早的研究着重于血流动力学方面。认为肾素-血管紧张素系统（RAS）的局部激活引起AngⅡ增加导致肾小球高滤过、球内高压。最终致肾小球硬化。近年AngⅡ引起的非血流动力学因素在DN发病机制中的作用也越来越受到重视。较为突出的是AngⅡ能促进多种细胞因子的生成和细胞增殖基质积聚。其中转化生长因子（TGF-β1）是重要因子。糖尿病时，血糖糖化产物AngⅡ，低密度脂蛋白，
二酰甘油等含量增加，以及血流动力学改变均可使用PKC（蛋白激酶C）活化进而引起TGF-β和MAPK（丝裂原激活蛋白激酶）含量及活性增高［1］。目前认为TGF-β基因启动子含有活化素结合蛋白-1（AP-1）的结合位点、PKC可使AP-1增加，后者与TGF-β基因启动子相应位点结合，从而调节TGF-β的表达［1］。另外有实验发现AngⅡ还抑制胶原酶这一方面起到抑制基质降解，系膜扩张的作用。大量的临床研究证实ACEI可用糖尿病肾病的不同时期，对糖尿病患者肾脏起到保护作用。临床观察分别发现，ACEI不仅可以逆转糖尿病肾病最初的肾小球高滤过状态而不依赖于血压下降。而且还可以降低或阻止糖尿病患者的微量的蛋白尿。对于糖尿病的临床蛋白尿期，ACEI也可以延缓其肾功能的进一步恶化。近年来的研究表明，氯沙坦、缬沙坦等AT1拮抗剂也能通过以上机制发挥肾脏保护作用。单独使用ACEI或ARB，并比较二者的疗效差异无显著性［2］。联合应用ACEI和ARB可以有效地减少蛋白，效果比增加单一药物的更好［2］。AngⅡ在肾脏损害中扮演着重要的角色。而AngⅡ的所有生理和病理作用主要通过AT1受体拮抗剂能抑制AngⅡ与AT1受体的特异性的结合［3］。具有较好的减轻肾组织增生，减轻肾肥大作用；并具有明显的降压和减少蛋白尿作用，延缓了糖尿病肾病的进展［4］，是目前公认的治疗糖尿病肾病的首选药物。 2 他汀类降脂药 糖尿病早期伴随着血脂代谢紊乱主要表现血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL）升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL）降低，载脂蛋白apoB
最新糖尿病肾病防治专家共识(2014 版)
最新糖尿病肾病防治专家共识（2014 版） 糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症之一，是目前引起终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的首要原因。早期诊断、预防与延缓糖尿病肾病的发生发展对提高糖尿病患者存活率，改善其生活质量具有重要意义。为规范糖尿病肾病的诊断和治疗，中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组组织国内的内分泌和肾内科领域专家共同制定了共识。该共识近日发表在中华糖尿病杂志上，主要内容如下。 一、糖尿病肾病的定义与诊断 糖尿病肾病是由糖尿病引起的肾脏损伤，以往用DN（diabetic nephropathy）表示，2007 年美国肾脏病基金会（NKF）制定了肾脏病生存质量指导指南，简称NKF/KDOQI。该指南建议用DKD（diabetic kidney disease）取代DN。2014 年美国糖尿病协会（ADA）与NKF 达成共识，认为DKD（diabetic kidney disease）是指由糖尿病引起的慢性肾病，主要包括肾小球滤过率（GFR）低于60 ml·min-1·1.73 m2 或尿白蛋白/ 肌酐比值（ACR）高于30 mg/g 持续超过3 个月。糖尿病性肾小球肾病（diabetic glomerulopathy）专指经肾脏活检证实的由糖尿病引起的肾小球病变。 糖尿病肾病的诊断分为病理诊断和临床诊断。肾脏病理被认为是诊断金标准。糖尿病主要引起肾小球病变，表现为肾小球系膜增生、基底膜增厚和K-W （Kimmelstiel-Wilson）结节等，是病理诊断的主要依据。糖尿病还可引起肾小管间质、肾微血管病变，如肾间质纤维化、肾小管萎缩、出球动脉透明变性或肾微血管硬化等，这些改变亦可由其他病因引起，在诊断时仅作为辅助指标。 目前糖尿病肾病临床诊断的依据有尿白蛋白和糖尿病视网膜病变。糖尿病肾病早期可表现为尿白蛋白阴性，症状不明显，易被忽略，但目前仍缺乏比尿微量白蛋白更可靠敏感的糖尿病肾病早期检测指标。 （一）糖尿病肾病临床诊断依据 1. 尿白蛋白：微量白蛋白尿是糖尿病肾病早期的临床表现，也是诊断糖尿病肾病的主要依据。 其评价指标为尿白蛋白排泄率（UAE/AER）或ACR。个体间UAE 的差异系数接近40%，与之相比ACR 更加稳定且检测方法方便，只需要检测单次随机晨尿即可，故推荐使用ACR。 尿白蛋白排泄异常的定义见表1，因尿白蛋白排泄受影响因素较多，需在3-6 个月内复查，3 次结果中至少 2 次超过临界值，并且排除影响因素如24h 内剧
糖尿病肾病的治疗研究进展
糖尿病肾病的治疗研究进展 糖尿病是一种代谢紊乱性综合征，目前全世界有超过5%的人口罹患此病。糖尿病肾病（DN）是糖尿病患者最严重的并发症之一，它是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因，并且也给患者家庭及社会带来巨大的经济负担。一项研究显示，尽管严格控制血糖、积极治疗高血压、并通过阻断肾素-血管紧张素系统保护肾脏，糖尿病相关的ESRD的发病率仍在上升。专家预计，2030年将可能有超过4.7亿人出现糖尿病的前前驱症状，目前观察性证据显示糖尿病前期症状与早期肾病之间的关联密切相关(1)。DN的病因包括微血管病变，肾小球肥大，肾小球基底膜（GBM）肥厚和肾小球系膜扩大，其病理特点是肾功能的逐渐丧失，慢性炎症，氧化应激，血管重塑，肾小球、小管间质疤痕和蛋白尿(2, 3)。 肾脏的主要生理功能就是通过选择性地过滤血液和清除代谢废物来制造尿液。肾单位是肾的基本结构单位，由肾小球、Bowman氏囊和集合小管组成。肾小球通过其负电荷和孔径控制选择性渗透。肾小球毛细血管是被内皮细胞分层，包含无数的直径70～90 nm的小孔(4)。足细胞形成了一个紧密的相互交叉的网络足突，控制蛋白从毛细血管腔内滤过。这一层被称为多糖，带有负电荷，能够控制带负电荷的分子过滤，如白蛋白(5)。 1、糖尿病肾病的病理生理 代谢和血流动力学因素之间的相互作用激活几种常见的途径，导致肾小球疾病。除高血糖外，高血压、肥胖、血脂异常、吸烟、老年人、交感神经活动等均能够促进DN的进展。在分子水平上，氧化应激和炎症被认为是致病因素。另外，2型糖尿病与高血压的关系尤其强烈，据统计，79%的糖尿病患者都会并发高血压(6)。肾小球组织学变化包括：（1）内皮细胞、上皮细胞或系膜细胞的增生，产生肿胀；（2）白细胞浸润导致炎症反应；（3）在血管内皮表面硬化/沉积的蛋白质/免疫复合物引起的肾小球基底膜增厚；（4）由于细胞外血浆蛋白、以及过量的基底膜和系膜基质的沉淀引起的玻璃样变和硬化；（5）其他变化如血漏纤维蛋白的沉积、肾小球内血栓提示的内皮损伤以及淀粉样变性沉积。这些变化能够诱发组织缺氧和损伤，以及肾小球滤过率的下降(7)。 2、糖尿病肾病的治疗 目前，虽然临床上有很多不同的方法来治疗DN，临床治疗的目标是通过控
糖尿病肾病的诊治及进展
糖尿病肾病的诊治及进展 糖尿病肾病（diabetic nephropathy.DN）是糖尿病的严重微血管并发症之一。糖尿病肾病所导致的肾功衰竭目前已居国内终末期肾功能衰竭病因的第二位[1]。因其常合并严重的心血管并发症，治疗较复杂。一般认为糖尿病肾病（DN）特指糖尿病性肾小球硬化症，一旦起进入临床蛋白尿期，肾脏损害将无法逆转。 标签：糖尿病；糖尿病肾病 1 DN的发病机制 1.1糖代谢异常高糖状态下，蛋白质、核酸等大分子物质经糖基化反应，最终形成不可逆的晚期糖基化终末产物（AGE）。AGE可促进肾小球系膜增殖和肾小球基底膜增厚。AGE与其受体结合后，可使大量炎性介质释放，促使肾脏病变加重[2]。AGE可捕捉低密度脂蛋白促进肾小球硬化，还可使血管壁通透性增加，导致血管收缩和微血栓形成[3]。近年来的研究认为，血糖波动与糖尿病微血管并发症关系密切，血糖波动性越大，糖尿病微血管并发症的发生率越高，预后越差[4，5]。 1.2血流动力学改变。肾脏血流动力学异常是ND早期的重要特点，表现为高灌注状态。肾小球高灌注致使血管内皮细胞形态和功能均发生变化，致系膜区增宽和肾小球基底膜增厚，肾小球滤过膜受损，肾小管间质损伤。有研究表明，前列腺素、NO、肾素-血管紧张素系统参与肾小球的硬化[6]。 1.3遗传因素有研究表明父母有糖尿病肾病的后代累计发病率增高[7]，该病在不同种族人群中的发病率亦有明显不同。 1.4免疫损伤近年来的研究发现，糖尿病肾脏疾病的发生和发展可能与一些细胞因子及生长因子密切相关。其中ICAM-1的增长可促进肾小球处白细胞的黏附加速，使肾小球的损伤加速[8]。 2 DN的防治 糖尿病肾病诊断后应予包括控制饮食.自我管理、减低各种危险因素等综合治疗。近年来，药物抑制糖基化和氧化应激为DN治疗提供了的新途径和新思路。 2.1良好的血糖控制血糖波动性越大，糖尿病微血管并发症的发生率越高，预后越差。血糖控制的目标应尽量达到空腹不超过6.1 mmol/L，餐后2h不超过7.8mmol/L。尽量避免血糖大幅波动。在降糖药的选择上，肾功能中度以上损害者，磺脲类药物要慎用。有明显DN者，首选胰岛素治疗[9]。胰岛素降糖不仅不良反应较口服降糖药少，还可改善肾脏供血、再灌注，预防和缓解ESRD的发生[10]。目前GLP-1作为一新型降糖药物，不建议CKD4-5期患者使用[11]。
糖尿病肾病的治疗进展
糖尿病肾病的治疗进展 发表时间：2016-07-18T16:24:42.987Z 来源：《健康世界》2016年第10期作者：张燕多 [导读] 糖尿病肾病又称为“毛细血管间肾小球硬化”，是糖尿病的并发症之一。 平煤神马医疗集团总医院河南平顶山 467000 摘要：糖尿病肾病又称为“毛细血管间肾小球硬化”，是糖尿病的并发症之一，在临床中对其主要治疗包括早期的诊断，降压、降糖，应用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂以及血管紧张素转换酶抑制等，调节异常脂代谢以及低蛋白饮食；而当糖尿病肾病到终末期时临床上采取肾移植或者血液透析是最有效的手段。随着现代医学的不断进步，对糖尿病肾病的深入研究，新的治疗方法也在不断提出，本文对临床各种治疗糖尿病肾病的进展进行综述。 关键词：糖尿病肾病；临床治疗；研究进展 糖尿病患者并发症较多，其中糖尿病肾病发病机制十分复杂，而临床治疗则是一个早期、综合以及终生的治疗过程；临床中常把糖尿病患者血糖持续增高造成肾脏血流动力变化、脂肪与糖的异常代谢等作为糖尿病肾病的基础病变，而直接机制则是众多细胞因子激活，其氧化应激则是糖尿病肾病患病的共同机制[1]。在临床中对糖尿病肾病的研究中，对其发病机制进行了相关动物实验，如C受体阻滞剂、蛋白激酶以及细胞因子阻滞剂，取得结果较理想，但在人体中的副作用与效果并不理想。 1.血糖的控制 在早期糖尿病临床表现为肾脏增大以及肾小球的滤过率提高，及时有效的控制血糖，可使这种临床表现得以恢复，且血糖的控制还能使糖基化终末产物生成与对肾脏伤害减少。在国外有研究发现，增强血糖的控制能够使糖尿病并发糖尿病肾病以及微量白蛋白尿的机率减小，对患者血压与血糖进行严格控制，对改善糖尿病肾病的进程有促进作用。目前，临床中对血糖控制的标准规定为：糖化血红蛋白不超出6.2%，空腹血糖不超出6.0mmol/L，餐后的2h血糖不超出8.0mmol/L；但对于老年患者尤其是肾功能受损的患者血糖控制太过严格又会提高发生低血糖的机率，因此一般对于糖化血红蛋白的控制不超出7.0%最好。对于合并有糖尿病肾病的糖尿病者，应尽早使用胰岛素进行治疗，对血糖进行有效的控制，同时也不会肝肾功能造成不必要的损伤，对于肾功能不全者，胰岛素可应用短效的，避免低血糖发生。除胰岛素外其他口服的降糖药物中噻唑烷二酮与α糖苷酶抑制剂相对较为安全；临床中对噻唑烷二酮类药物进行了相关研究，发现其除拥有降糖效果之外，还能使早期糖尿病肾病患者的尿白蛋白的排泄率提高，从而对其病情发展进程有减慢的作用。而糖尿病肾病患者在对于促进胰岛素分泌的药物中除瑞格列奈与格列喹酮外均应避免使用，如双胍类药物，因为其原形是通过肾脏排出，在机体内潴留很容易发生乳酸性酸中毒[2]。 2.血压的控制 据研究发现，糖尿病患者高血压状态得到控制，能够使糖尿病肾病发生机率减少，缩短其发病进程，降低终末期肾病发生机率。临床规定血压控制标准，成年人收缩压＜130mm Hg、舒张压＜80mm Hg，而对于尿蛋白定量超出1.0g/d的糖尿病肾病患者，收缩压＜125mm Hg、舒张压＜75mm Hg。临床治疗中降压药物一般选择血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与血管紧张素转换酶抑制，因为两类药物均能通过对蛋白激酶C的调节、减少肾素血管紧张素系统活性，排出尿蛋白，使得肾病的进程减慢。降压控制糖尿病肾病的发生发展主要途径是：控制患者系统血压，间接使肾小球内“三高”降低；扩张出球小动脉直接使肾小球内“三高”降低；使肾小球滤过膜通透性改善，细胞外基质蓄积见晒，有效的使尿蛋白减少，对肾脏功能起着保护作用。 3.脂代谢异常调节与低蛋白饮食 在糖尿病患者中，绝大部分患者患有脂代谢异常，其不仅会导致动脉硬化，还会对肾造成直接损害；低密度的脂蛋白中氧化低密度脂蛋白化学趋化作用较大，在被巨噬细胞摄取之后会刺激细胞因子与生长因子的产生，对肾细胞间质的纤维化变化有着促进的作用；且氧化的低密度脂蛋白还能使氧自由基产生增加，以此帮助肾小球内的生成过氧化物阴离子，使糖尿病肾病患者病情进程加快；因此对脂代谢异常的调节十分必要。临床中规定血脂控制标准为：低密度脂蛋白不超出2.5mmol/L，总胆固醇不超出4.5mmol/L，高密度脂蛋白不小于1.1mmol/L，三酰甘油不超过1.5mmol/L。若要提高三酰甘油则临床首选药物应以贝特类为主，提高总胆固醇则以他汀类为主；据研究发现，他汀类药物除调脂外还能对单核细胞趋化因子基因表达产生抑制，从而使纤维化因子产生减少，减慢糖尿病肾病的病情进展。高蛋白的饮食习惯会使患者机体含氮产物增多，提高肾小球的滤过率，从而使得肾脏损伤加重，因此对于糖尿病或者糖尿病肾病患者，均建议控制蛋白的摄入量，同时提高热卡，避免因蛋白摄入不足导致营养不良[3]。 4.终末期肾病临床治疗 在糖尿病患者中，一般2型糖尿病患者诊断出糖尿病肾病已经发展为Ⅳ或者Ⅴ期，且往往并发心肺功能损伤，因此对其临床治疗除对蛋白摄入与血压进行严格控制之外，进行血液透析是临床中延长患者生命改善其生存质量的主要手段之一，其存活率达28%，除此之外进行肾移植也是终末期肾病的临床治疗方法之一[4]。 5.总结 糖尿病患者发生糖尿病肾病的原因主要是由于长期的高血糖以及一些其他因素导致的。近年来，大部分国家糖尿病肾病发展成终末期肾病的人数不断增加，而终末期的肾病患者生存率极低，通过血压透析治疗生存率才仅有28%，不仅影响了患者的生活质量，还带去了沉重的经济负担。关于如何减慢糖尿病肾病发展进程已经是临床中研究的主要方向，相关研究已经发现，对血压与血糖进行严格控制可有效的降低发生糖尿病肾病的风险，而对于糖尿病肾病的治疗与预防，正在不断深入研究；因此在其发展成终末期肾病前，就应该给予尽早的预防，调节脂代谢异常的患者，严格控制血压与血糖。 参考文献： [1]李惠秀（综述），曹文富（审校）.糖尿病肾病发病机制及治疗进展[J].重庆医学，2013，（21）：2545-2547，2568. [2]阳石坤，肖力.治疗糖尿病肾病新型药物的临床与实验研究[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2012，21（5）：475-479. [3]许敏玲，袁帅，丁德良等.糖尿病肾病不同进展阶段的微炎症状态及其干预治疗研究[J].解剖学研究，2010，32（2）：121-125，133.
糖尿病肾病的治疗进展 胡凯
糖尿病肾病的治疗进展胡凯 发表时间：2019-07-23T15:07:27.280Z 来源：《医药前沿》2019年17期作者：胡凯杨刚毅[导读] 我国的发病率亦呈上升趋势，目前已成为终末期肾脏病的第二位原因，仅次于各种肾小球肾炎。（重庆医科大学附属第二医院重庆 400000） 【摘要】随着经济的迅速发展，人们的生活水平的不断提高，一些人的饮食越来越不节制，导致出现了很多疾病，其中就有糖尿病肾病。糖尿病肾病是临床常见疾病，糖尿病肾病的治疗也是一个较为复杂的过程，到目前为止，临床上的糖尿病肾病的治疗受到广泛的关注，最为理想化的降血糖、降血压，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的应用，糖脂代谢异常的调节和低蛋白饮食等情况的产生，当糖尿病肾病发展到末期的时候，血液的透析和肾移植就是主要的治疗方式了，随着对糖尿病肾病发病的不断的深入研究，不断的发现更多的新的治疗方法，该文对糖尿病肾病的治疗现状和进展予以综述。 【关键词】糖尿病肾病；糖尿病；治疗 【中图分类号】R587.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）17-0009-02 Progress in the treatment of diabetic nephropathy Hu Kai, Yang Gangyi The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400000, China 【Abstract】 With the rapid development of economy, the continuous improvement of the living standards of people, some people , lead to many diseases, including diabetes nephropathy diabetic nephropathy is a very important in the development of diabetes nephropathy stage, the treatment of diabetic nephropathy is also a comprehensive treatment process, so far, the diagnosis of early diabetic nephropathy include clinically, most fall blood pressure, fall blood sugar, idealistic, angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists, the sugar regulation of lipid metabolism disorders and a low protein diet, and so on and so forth, When diabetic nephropathy develops to the terminal stage, hemodialysis and kidney transplantation are the main treatment methods. With the continuous in-depth research on the occurrence of diabetic nephropathy, more and more new treatment methods are found. This paper reviews the current treatment status and progress of diabetic nephropathy. 【Key words】Diabetic nephropathy; Diabetes; Treatment 糖尿病肾病是糖尿病病人最重要的合并症之一。我国的发病率亦呈上升趋势，目前已成为终末期肾脏病的第二位原因，仅次于各种肾小球肾炎。在糖尿病肾病的治疗中，针对糖尿病肾病发病的主要环节所做过的实验，针对导致糖尿病肾病发病的细胞因子实验，阻滞剂、蛋白激酶C受体阻滞剂等[1-2]，虽然大多数都是在动物身上，从而其余的理想化的效果，但是在人类身上糖尿病肾病的验证过程，不是结果不满意就是副作用太大，大多数都没有真正的采用，因此在实际临床糖尿病肾病治疗需要包括以下几个方面。 1.控制血糖 糖尿病早期表现为肾小球过滤增高及肾脏增大，如果当血糖的到及时有效的控制时，这种改变就可以的得到恢复，除此之外控制高血糖可减少糖基化对肾脏的损害，糖尿病肾脏的患者要控制饮食。准备好一台食品秤，3公斤以内的，做到食物称量，心中有数[3-4]。一天摄入的食物总热量不能超过你的基础代谢量。要吃杂粮，要吃不容易消化的食物，要吃升糖指数低的主食。尽量吃了东西后胃到小肠之间的距离长一些，消化时间长一些，这样血糖上升的速度就会慢一些。少吃太精细的食物，例如面包、面条、馒头、包子、稀饭等，这些食物都会使血糖立刻升高，造成大的血糖波动。把一天三餐分成一天六餐，每次正餐的饮食分解成两份，一份少的做为加餐，加餐时间为正餐前一小时，加餐宜吃自己喜欢吃的，升糖指数高的零食，如水果、糕点、面包等，以不超过100大卡为宜。正餐摄入量不超过500大卡。 2.控制血压 大量的研究显示，控制糖尿病患者的高血压状态，可以很明显的减少糖尿病肾病的发生和发展，减少肾病的发生。高血压的发生可能与遗传、情绪、生活习惯等多方面有很大的关系，所以对于糖尿病患者来说要从生活习惯等方面来控制血压的升高。具体有以下几种方法。 2.1 保证合理的膳食 无论是糖尿病患者或是糖尿病肾病患者，应当尽量减少饮食中脂肪的摄入，少吃肥肉、动物的内脏、糕点、甜食、油炸食品等。应该多吃蔬菜、水果等富含膳食纤维的食物，以及低脂的奶制品等。 2.2 减少食盐的摄入量 过多的钠盐摄入，很容易导致血压的升高[5]。对于有糖尿病合并高血压患者来说，每天盐量的摄入量应该少于五克，大约等于一个小汤匙的半勺。如果对于盐更加敏感的患者要减少用量。 2.3 有效地控制体重 肥胖不仅是糖尿病的危险因素，同时也是导致高血压的危险因素。所以，糖尿病患者一定要控制住自己的体重。“管住嘴，迈开腿”，少吃高热量、高脂肪等食物，同时也要进行适量的体育锻炼。 2.4 密切监测血压 对于糖尿病病人来说，不仅要密切监测血糖变化，也要关注血压的变化，这样有利于高血压的早期发现与治疗。 3.低蛋白的饮食 高蛋白饮食加重肾小球高灌注、高滤过，因此主张以优质蛋白为原则。蛋白质摄入应以高生物效价的动物蛋白为主，早期即应限制蛋白质摄入量至0.8g/（kg·d），对已有大量蛋白尿和肾衰竭的病人可降低至0.6g/（kg·d）。中晚期肾功能损伤病人，宜补充α-酮酸。另外，有人建议以鱼、鸡肉等部分代替红肉类（如牛肉、羊肉、猪肉），并加用多不饱和脂肪酸。此外也不必过分限制植物蛋白如大豆蛋白的摄入。低蛋白饮食是一种限制蛋白质供给量的饮食[6]。一般用于急性肾炎，尿毒症，肝功能衰竭的病人。每日蛋白质供给量约为每公斤体重0.5克，总量根据病情一般限制在20～40克（包括动植物蛋白），在限量范围内要求适当选用优质蛋白，如牛奶、鸡蛋、瘦肉，鱼虾等。低蛋白饮食可减少蛋白质分解代谢物的生成和蓄积，通过降低肾小球的高灌注及高滤过来保护肾功能，从而减轻残余肾单位高负荷的工作状态，延缓肾小球的硬化和肾功能不全的进展。因此低蛋白饮食治疗是慢性肾功能不全患者非透析治疗的主要手段。随着20世纪80年代肾小球超滤过学说的提出，低蛋白饮食在慢性肾脏病中的应用得到更广泛重视。