阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的研究进展
阿尔茨海默病新药的临床实验研究
阿尔茨海默病新药的临床实验研究阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种以进行性记忆障碍和认知功能衰退为主要特征的中枢神经系统疾病，是老年性痴呆主要原因之一。
随着人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病的患病率逐渐增加，给家庭和社会带来了沉重的负担。
然而目前治疗阿尔茨海默病的药物仍然非常有限，对病情的缓解和治愈效果并不理想。
在这样的背景下，针对阿尔茨海默病展开新药的临床实验研究显得非常迫切和重要。
在本文中，我们将对最新的阿尔茨海默病新药临床实验研究进行介绍，探讨其研究意义和未来发展前景。
阿尔茨海默病的病因至今尚未完全明确，目前认为主要涉及脑内淀粉样蛋白β沉积、神经元炎症反应和氧化应激等多种因素。
针对以上病理生理特点的治疗策略成为了临床研究的重点之一。
这其中包括抗淀粉样蛋白药物、抗神经炎症药物以及抗氧化应激药物等。
近年来，一些药物研发公司和科研机构针对上述病理生理特点研发了一些针对性的新药，并进行了临床实验研究。
一种名为Aβ42抗体的药物在动物实验中表现出了显著的抑制淀粉样蛋白β沉积的效果，而且在初期的临床实验中也取得了一定的成效。
在针对神经元炎症反应的治疗策略也取得了一些进展。
一种名为NLRP3抑制剂的药物在动物实验中显示出了对神经炎症反应的抑制作用，而近期的临床实验也显示了一些积极的治疗效果。
还有一些针对氧化应激的新药物在临床实验中也取得了一定的成效。
这些药物大多是以抗氧化剂为主要成分，通过清除自由基和抑制氧化应激反应来发挥治疗作用。
尽管以上的药物研究在临床实验中取得了一些进展，但是目前仍面临着一些挑战。
阿尔茨海默病的病理机制十分复杂，且不同患者的病情表现各异，因此如何选择合适的治疗策略仍然是一个亟待解决的问题。
在临床实验中，药物的安全性和有效性是至关重要的，需要进行大规模的临床试验来验证其治疗效果和副作用。
阿尔茨海默病的早期诊断也是一项关键任务。
因为目前尚无有效的治疗手段，早期诊断可以帮助患者及时采取措施，延缓病情的发展，提高生活质量。
阿尔茨海默病研究进展及未来展望
阿尔茨海默病研究进展及未来展望阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种以认知障碍为主要表现的慢性进行性神经系统退行性疾病。
目前全球约有5000万人患有该病，而该数字每年都在不断增长。
阿尔茨海默病的发病机制目前仍未完全清楚，但已知β淀粉样蛋白聚集和Tau蛋白异常磷酸化是重要的发病因素。
虽然目前还没有根治阿尔茨海默病的方法，但关于其治疗方面的研究已经取得了很多突破。
一些药物，如乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂，可用于改善症状。
植物性化合物和微量元素也被认为可以对AD有一定的治疗效果。
此外，脑刺激和康复训练也被视为一种非常重要的治疗方式。
基于目前的研究成果，未来治疗阿尔茨海默病的关键是改善β淀粉样蛋白代谢，减少Tau蛋白的磷酸化，促进神经细胞生成，并恢复神经元的代谢稳态。
目前的研究方向主要包括：免疫治疗、抗β淀粉样蛋白治疗、抗Tau治疗和基因治疗等。
近年来国际上也进行了不少与以上研究方向相关的临床试验和药物研发，这些新技术和新药物的不断涌现或许为阿尔茨海默病治疗提供希望。
另一个重要的研究方向是早期诊断和预防。
因为目前许多治疗方案在疾病晚期使用效果显著较低，因此对于阿尔茨海默病的早期诊断和预防比治疗同样重要。
目前主推的早期预防策略包括保持锻炼、保持社交活动、以及控制食物摄入等。
同时，痴呆症的临床特征和生物学机制的研究也将促进AD的早期诊断。
综上所述，尽管阿尔茨海默病治疗和预防方面仍需更多的研究来获取更好的治疗方式，但当前的研究对于该病的理解已经有所改进。
未来，相信人们会在各种领域取得更多的突破，并对这一疾病的治疗和预防产生更为深远的影响。
阿尔茨海默病研究论文
阿尔茨海默病研究论文摘要阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种神经退行性疾病，通常发生在老年人。
AD的主要症状是记忆力丧失和认知功能下降。
本文综述了关于AD的研究进展，包括AD的病因、危险因素、诊断和治疗方法。
病因AD的病因至今还不完全清楚，但已知的是该疾病与β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein）的积累有关。
β-淀粉样蛋白是一种多肽蛋白，它会在脑内聚集形成斑块，导致神经元死亡和脑萎缩。
此外，tau蛋白的异常磷酸化也与AD的发生有关，这会导致tau蛋白脱离微管，并在神经元质膜内聚集形成神经原纤维缠结。
危险因素AD的危险因素包括基因、环境和生活方式因素。
一些基因突变会增加AD的发生风险，例如APOE基因ε4等。
环境因素如空气污染、重金属、杀虫剂等也与AD的发生有关。
此外，生活方式习惯也会影响AD的发生风险，如不健康的饮食、缺乏运动、抽烟等均会加速AD的发展。
诊断AD的早期诊断十分重要，因为越早诊断越有利于治疗和延缓病情进展。
目前，AD的诊断主要是通过症状和神经心理评估进行的。
磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）等影像学检查也有助于AD的诊断。
治疗目前AD的治疗方法主要是通过药物治疗和非药物治疗来缓解病情。
药物治疗包括乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂等。
非药物治疗包括认知训练、心理治疗和艺术疗法等，这些治疗方法能够缓解AD患者的丧失机能和情感紊乱等症状。
结论AD是一种复杂的神经退行性疾病，其发病机制、风险因素和治疗方法都需要深入研究。
对于仍处于早期阶段的AD，现有的治疗方法能够缓解症状和延缓病情进展。
未来的治疗方法需要更加精准和个体化，针对患者的病情和基因特征进行个性化治疗。
这将为AD患者提供更好的治疗效果和生活品质。
阿尔茨海默病治疗新进展
阿尔茨海默病治疗新进展阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种常见的神经系统退行性疾病，主要表现为认知功能障碍以及失去自理能力。
全球范围内，AD为老年人死亡的第六大原因。
目前，AD的治疗手段还有待进一步研究和探索，但是随着研究人员对于AD病因、发病机制的深入了解，不少新的治疗方法也应运而生。
本文将为您介绍最新的AD治疗进展。
一、药物治疗现有的药物治疗主要涉及到乙酰胆碱酯酶抑制剂（acetylcholinesterase inhibitor，AChEI）和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂（N-methyl-D-aspartate receptor antagonist，NMDAra）。
AChEI类药物主要通过增加神经递质乙酰胆碱，从而提高病人的认知能力和生活品质；NMDAra类药物则作用于神经元的胞内信号途径，从而发挥神经保护作用。
目前，各类药物的疗效和副作用仍面临着争议。
新型的药物正在不断探索之中，以期可得到更加的疗效。
二、胰岛素疗法近年来，越来越多的研究人员逐渐关注到了胰岛素对AD的潜在作用。
AD病人体内的胰岛素水平通常较低，而胰岛素的神经保护功能能够通过多种途径来发挥作用，如促进神经元生长、抗氧化作用、清除β淀粉样蛋白等。
研究人员通过实验发现，胰岛素疗法可以显著改善AD病人的认知能力，抑制疾病的进展。
三、磁共振声学治疗磁共振声学治疗（magnetic resonance guided focused ultrasound，MRgFUS）是一种创新的治疗方法，其通过聚焦声波来达到治疗目的。
磁共振声学治疗最显著的优势是非侵入性，不会对神经系统产生副作用。
研究人员利用这种治疗方法成功地将AD病人的脑部β淀粉样蛋白清除，从而改善了病人的认知功能。
虽然该方法仍需要进一步的研究，但是它为AD病人的治疗提供了一个全新的思路。
四、基因治疗AD病因的研究表明，许多AD患者的遗传基因与疾病的发生有着密切的关系。
阿尔茨海默病的发病机制及治疗研究进展
阿尔茨海默病的发病机制及治疗研究进展标签：阿尔茨海默病；病机；中西医治疗；综述阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种中枢神经系统的退行性疾病，以进行性的记忆和行为障碍为主要临床表现，其与衰老显著相关，患病率随年龄的增长而攀升，病情呈进行性加重。
AD 的临床症状主要为认知功能障碍。
认知功能障碍根据疾病的发生和发展，可分为轻度、中度和重度。
轻度以近记忆障碍和人格改变常为首发最明显症状，其情绪不稳，思维缓慢，对周围人较冷淡。
到达重度时，记忆力、思维及其他认知功能皆严重受损，常伴有高级皮层功能受损，如失语、失认和失用及非认知性精神症状。
据流行病学研究表明，该病的发病阶段与年龄有着一定的联系，在65岁及以上的AD患者占人群中的54%，值得注意的是，在85岁及以上老年人群中，AD患病率超过了50%[1]。
而随着人类寿命的延长，人类社会进入老龄化社会，老年性痴呆已经成为一种对人民健康危害严重的疾病[2]。
有调查显示，目前AD 已经成为导致老年人死亡的三大原因之一，2010年全球由AD造成的经济支出为6040亿美元，远高于人们治疗癌症和心脏病的经济支出[3]。
1阿尔茨海默病的发病机制11阿尔茨海默病的现代医学发病机制普遍认为AD为多因素影响的综合征，已有研究提示[4-8]，AD 可能由以下病因引起：①年龄增长；②家族史；③不良的生活方式，如吸烟酗酒、不合理饮食、缺乏锻炼、与社会交流少；④低教育水平；⑤脑血管疾病史、头部创伤史、糖尿病、冠心病、愤怒情志。
AD 通常起病隐匿，为进行性病程，逐渐加重，起病到死亡病程约6～10 年，但也有些患者认知功能障碍症状发展缓慢，病程可持续约15 年以上。
患者的年龄和家族史为最大致病危险因素。
AD的发病机制非常复杂，迄今尚未完全明确。
目前研究认为可能在AD的发生和进程中起一定作用发病机制主要集中在：神经元活动/代谢低下、神经元应激和损伤、炎症以及遗传等几方面的因素。
胆碱与阿尔茨海默病发生机制的关联研究进展
胆碱与阿尔茨海默病发生机制的关联研究进展胆碱（acetylcholine，Ach）是一种在中枢神经系统和周围神经系统中起重要作用的化学物质。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种进行性退化性疾病，主要表现为记忆力减退、认知能力下降和行为异常等症状。
多年来，研究人员一直在探索胆碱与阿尔茨海默病之间的关联，并且取得了一系列重要的研究进展。
本文将重点介绍胆碱与阿尔茨海默病发生机制的关联研究进展。
胆碱假说（cholinergic hypothesis）是最早提出的关于阿尔茨海默病发病机制的假说之一。
该假说认为，阿尔茨海默病患者的脑内胆碱含量显著降低，导致大脑中胆碱能神经元功能异常，从而引发病理变化。
进一步研究发现，胆碱能神经元的退化与阿尔茨海默病的认知损害程度密切相关。
因此，提高脑内胆碱含量和改善胆碱能神经元功能，成为阿尔茨海默病治疗的重要策略之一。
胆碱酯酶抑制剂（acetylcholinesterase inhibitors，AChEI）是目前临床上常用的阿尔茨海默病治疗药物。
AChEI能够阻断胆碱酯酶的活性，从而抑制胆碱的降解，增加胆碱在突触间隙的浓度，提高胆碱能神经元的兴奋性。
通过临床试验发现，AChEI可有效改善阿尔茨海默病患者的认知能力、行为症状和生活质量。
然而，长期应用AChEI后，患者的病情逐渐恶化，表明AChEI并不能治愈阿尔茨海默病。
近年来，研究人员逐渐深入探索胆碱与阿尔茨海默病之间的关联，并提出了其他可能的发病机制。
炎症反应在阿尔茨海默病的发生和发展中具有重要作用。
一些研究发现，炎症反应会引起胆碱能神经元的损伤和胆碱释放的异常，进而导致阿尔茨海默病的发生。
此外，胆碱还与淀粉样蛋白β（amyloid-β，Aβ）的代谢和清除有关。
研究显示，Aβ沉积会导致胆碱能神经元受损，而胆碱能神经元的退化又会进一步促进Aβ的沉积，形成恶性循环。
因此，研究胆碱与Aβ之间的相互作用对阿尔茨海默病的治疗具有重要意义。
阿尔茨海默病的可能药物靶点和临床治疗研究进展
阿尔茨海默病的可能药物靶点和临床治疗研究进展一、本文概述阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一种慢性神经退行性疾病，主要表现为记忆、思维、行为和日常生活能力的进行性下降。
随着全球老龄化趋势的加剧，AD的发病率逐年上升，已成为严重影响老年人生活质量的重大疾病。
目前，尽管AD的发病机制尚未完全明确，但众多研究表明，该病与多种因素有关，包括遗传、环境、生活方式等。
因此，寻找有效的药物靶点和治疗方法对于AD的防控和治疗具有重要意义。
本文旨在综述近年来AD可能的药物靶点和临床治疗研究进展，通过对相关文献的梳理和分析，总结当前AD治疗领域的研究热点和前沿进展。
文章首先介绍了AD的流行病学特征和发病机制，然后重点阐述了目前认为具有潜力的药物靶点，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、β-淀粉样蛋白（Aβ）相关药物靶点、炎症反应相关药物靶点等。
接着，文章对近年来AD的临床治疗研究进展进行了总结，包括已上市药物的疗效评价、新型治疗方法的临床试验结果等。
文章对AD的未来研究方向进行了展望，以期为AD的治疗提供新的思路和方法。
二、阿尔茨海默病的发病机制阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一种慢性神经退行性疾病，主要影响大脑中的神经元，导致记忆、思维和行为能力逐渐下降。
其发病机制复杂，涉及多种生物学过程和分子机制。
β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积：AD的一个关键病理特征是β-淀粉样蛋白在大脑中的异常积累和形成神经毒性斑块。
Aβ是由淀粉样前体蛋白（APP）经过连续酶切产生的，其沉积可能导致神经元死亡和突触功能障碍。
神经元内钙离子稳态失衡：钙离子在神经元功能中起着重要作用，而AD患者的大脑中常出现钙离子稳态失衡。
这种失衡可能导致线粒体功能障碍、氧化应激和神经元死亡。
神经炎症：AD患者的大脑中存在慢性神经炎症，这可能由Aβ沉积和其他病理过程触发。
神经炎症可进一步加剧神经元损伤和死亡。
老年痴呆症的药物研究
老年痴呆症的药物研究老年痴呆症（Alzheimer’s disease，AD）是影响老年人群体中最常见的神经退行性疾病之一。
随着全球老龄化趋势的加速，老年痴呆症的发病率不断上升，给患者家庭和社会带来了严重的经济与心理负担。
目前尚无根治老年痴呆症的药物，因此药物研究在这一领域显得尤为重要。
本文将围绕老年痴呆症的药物研究进行深入探讨，包括其发病机制、现有药物、研究进展及未来方向。
一、老年痴呆症的发病机制了解老年痴呆症的药物研究，首先需要对其发病机制有基础认识。
老年痴呆症的主要特点是脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常沉积和神经纤维缠结（NFTs）的形成，这些改变都会导致神经细胞的损伤与死亡，从而影响认知功能。
1.1 β-淀粉样蛋白的作用β-淀粉样蛋白是由淀粉样前体蛋白（APP）经过酶切裂解形成的，其在正常生理情况下是可被代谢清除，但在老年痴呆症患者体内却积累成斑块。
这种沉积会导致神经细胞间的信号传导受到阻滞，并进一步引起炎症反应，使得神经细胞逐步丧失功能。
1.2 神经纤维缠结神经纤维缠结的形成与微管蛋白的异常磷酸化密切相关。
堆积在神经元内的超磷酸化tau蛋白会抑制微管的稳定性，从而导致细胞结构崩溃，最终导致神经元死亡。
1.3 炎症反应及其他因素近年来的研究表明，炎症反应在老年痴呆症的发展中也起着重要作用。
小胶质细胞和星形胶质细胞等神经胶质细胞在炎症反应中被激活，释放细胞因子，这些因子的产生可以造成邻近神经元的进一步损伤。
此外，遗传因素如APOE ε4等也被认为是引起老年痴呆症的重要风险因素。
二、现有药物治疗目前针对老年痴呆症的药物治疗主要分为两类：对症治疗药物和疾病修饰药物。
2.1 对症治疗药物对症治疗主要是通过缓解认知功能下降、改善日常生活来提高患者生活质量。
当前市场上最常见的对症治疗药物包括乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂。
乙酰胆碱酯酶抑制剂：如多奈哌齐、利斯泰丁和加兰他敏等，通过阻碍乙酰胆碱降解，增强突触传导，从而改善认知功能。
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前言阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是老年人中最常见的神经系统退行性疾病.由巴伐利亚的神经病理学家阿尔茨海默(Alois Alzheimer) 于1907年首先发现, 并以其名字而命名, 它是发生于老年人群的一种原发性退行性脑病发生老年痴呆症的病因，目前尚未完全清楚[28]。
它是引起痴呆最常见的一种类型，它是一种脑退行性疾患；患者的智力、记忆、感觉、定向濉理和判断能力都产生不可逆性的退化，严重危害人类健康，影响老年时期生活质量，对社会、经济造成巨大影响[9 、19 、34]。
Alzheimer氏病（AD）是一种发生于老年人群的原发性退行性脑病，其特征性病变为细胞内神经纤维缠绕（NFT）及细胞外老年斑（SP）。
构成SP的主要成分β淀粉样多肽（βA）为一由淀粉样前体蛋白（APP）剪切而来的分子质量约为4ku的多肽，其神经毒性可能由其氧化作用和在脂质双层中形成的Ca2＋通道所致。
AD通常起病隐匿，为特点性、进行性病程，无缓解，由发病至死亡平行病程约8－10年，但也有些患者病程可持续15年或以上。
AD的临床症状分为两方面，即认知功能减退症状和非认知性精神症状[29]。
认知功能障碍可参考痴呆部分。
常伴有高级皮层功能受损，如失语、失认或失用和非认知性精神症状。
认知功能障碍可参与痴呆部分。
根据疾病的发展和认知功能缺损的严重程度，可分为轻度、中度和重度[8]。
最为明显的神经系统体征是肌张力增高，肌体屈曲[27]。
病程呈进行性，一般经历8－10年左右，罕见自发缓解或自愈，最后发展为严重痴呆，常因褥疮、骨折、肺炎、营养不良等继发躯体疾病或衰竭而死亡。
该病的病理学改变主要有广泛的神经元的减少或丢失（尤其在皮层及海马）、细胞内神经纤维缠绕（neurofibrillary tangles，NFT）、细胞外老年斑（senile plaque，SP）及嗜刚果红的淀粉样脑血管病变（cerebral amyloid angiopathy，CAA）（主要累及软脑膜和皮层血管）．此外, 还有下列病理特征: 氧化应激增强、小胶质细胞增生、脑组织中胆固醇含量升高、血脑屏障损伤和一些蛋白(包括apoE, cathepthinD 和SOD ) 免疫反应性提高。
1984年β淀粉样蛋白首次在AD病患者和个别的唐氏综合征患者脑膜血管里被发现[17 、41 、49]。
1985年β淀粉样蛋白被认为是AD病患者脑组织内老年斑的最主要的组成成分。
这一发现标志着阿尔茨海默病研究的新纪元的开始[5]。
目前，随着社会人口预期寿命的延长，该病越来越成为影响老年人精神健康的重要问题之一。
Alzheimer 氏病(Alzheimerps disease , AD) 是发生于老年人群的一种原发性退行性脑病, 65 岁以上的老年人口发病率约为5 %～10 %. 患者的思维及记忆功能首先受累, 而后出现情感及行为的异常[6]. 随着病情的加重, 患者日常生活不能自理, 直至病程后期卧床不起. 该病自然病程约为3 ～15 a (年) , 自1907 年Alois Alzheimer 首次描绘该病病例以来, 有诸多研究者对其危险因素和发病机理进行了深入的探讨, 但至今尚无确切的说明[30]. 该病的病理学改变主要有广泛的神经元的减少或丢失(尤其在皮层及海马) 、细胞内神经纤维缠绕(neurofibrillary tangles , NFT) 、细胞外老年斑(senile plaque , SP) 及嗜刚果红的淀粉样脑血管病变(cerebral amyloid angiopathy , CAA) (主要累及软脑膜和皮层血管) [26]。
目前, 随着社会人口预期寿命的延长, 该病越来越成为影响老年人精神健康的重要问题之一。
近年来关于淀粉样前体蛋白( amyloidprecursor protein , APP) 对AD 影响的研究报道甚多。
APP的剪切产物,β淀粉样多肽(β2amyloid peptide ,βA), 是构成AD SP的主要成分。
APP作为一种管家基因在人体的多种组织中均有表达,但其功能目前尚不清楚。
APP 的高表达及某些突变可以引发某些家族的早发性AD,故此APP的致病作用受到了充分的重视[16 、43]。
1APP与AD的关系阿尔茨海默病是病因未明的原发性退行性脑变性疾病。
多起病于老年前期或老年期，潜隐起病，缓慢进展，以智能损害为主[10]。
病理改变主要为皮层弥漫性脑萎缩，神经元大量减少，并可见老年斑、神经元纤维缠结、颗粒性空泡小体等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少[31]。
起病在65岁以前者（老年前期），多有同病家族史，病变发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失明。
先天愚型者本病发病率较高。
本病约占全部痴呆病人的55%，目前已成为发达国家主要保健和社会问题之一。
我国亦将该病列为“九五”重点攻关研究的疾病之一[3 、23 、42]。
流行病学资料显示，65岁以上人群中痴呆患病率为4%～6%，并随年龄增长而增高，80岁以上老人的患病率为20%左右。
部分病人有明显阳性家族史，称家族性阿尔茨海默病，推测可能为常染色体显性遗传，起病常较早[43]。
1.1 APP基因与早发性家族性AD（FAD）APP蛋白是β-淀粉样物质（Aβ）的前体蛋白，是一种广泛存在于全身诸多组织细胞膜上的跨膜糖蛋白，Aβ位于APP的疏水部分，在细胞膜内部，APP通过降解生成Aβ，Aβ具有很强的自聚性，形成以后如不能及进清除，则很快形成极难溶解的沉淀。
目前，已确认APP基因位于第21号染色体的长臂上。
APP基因的缺陷与早发性FAD有关联的证据是：（1）Down综合征患者成年后无一例外地出现AD的病理改变，则Down综合征也是21号染色体异常引起的。
（2）发现约1/4的家族性AD病人有APP基因突变。
（3）APP基因突变的动物模型，表现出与人AD类似的病理和临床特征，如大脑内局限性Aβ沉积、行为障碍及痴呆症状出现的早晚与年龄相关等[5]。
推测其中的发病机理，这些突变使APP基因第717位密码子改变，其所编码的Val被Ⅰle、Gly或Phe所代替，APP蛋白在细胞膜内的Val被更具有疏水性的氨基酸所代替，减弱了APP和膜和结合，致其异常分解为Aβ而发生沉淀，也可能是APP基因的突变破坏了它的合成调节机制，产生高浓度的APP，再降解为Aβ[32]。
另外，最近的研究发现，PS-1基因的多态性与SAD有关，在PS-1第8外显子的3'端存在等位基因1（16位核苷酸是A）和等位基因2（该核苷酸是C）。
有研究表明，PS-1内含子1/1基因可能是SAD发病的另一个独立危险因素[9]。
但也有人对此引提出异议，吴晓东等[14]认为中国人群中AD与PS-1的基因类型并无关联，提出PS-1基因与AD的关联可能具有人群或种族差.1.2 APP剪切产物———βA及其在AD 中的作用近年来关于淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）对AD影响的研究报道甚多．APP的剪切产物，β淀粉样多肽（β-amyloidpeptide，βA），是构成ADSP 的主要成分[4]．APP作为一种管家基因在人体的多种组织中均有表达，但其功能目前尚不清楚．APP的高表达及某些突变可以引发某些家族的早发性AD，故此APP的致病作用受到了充分的重视．构成SP 及CAA 的主要成分是由APP 剪切而来的分子质量约为4 ku 的多肽, 因其呈β片层结构(β2pleated sheet ), 故文献中将其称为Aβ、βA或βA4. βA 由39～42/ 43 个氨基酸残基组成, 体外人工合成的βA 可以自发聚集成为呈淀粉样结构的纤维. 免疫组织化学实验证明,在SP (及NFT) 中尚存在有其他蛋白质成分, 如α1 抗糜蛋白酶(α12antichymot rypsin ) 、载脂蛋白( apolipoprotein ,Apo) E、载脂蛋白J (ApoJ ) 等. 这些蛋白质成分可以促进βA 的聚集过程, 故被称之为陪伴蛋白(chaperone protein) [3]。
虽然目前对于βA 聚集物在AD 中的作用尚未取得一致意见, 有些实验确实观察到其对神经元细胞具有直接或间接的毒性作用. 这种毒性作用可能由: a1 氧化作用所致. 此氧化作用可能由高级糖基化终产物受体( receptor for advanced glycationend product s , RAGE) 所介导. b1βA 能够在脂质双层中形成独特的Ca2 +通道. 这种通道可以影响或消除膜两侧的离子梯度进而影响神经元的功能. c1βA 尚能够诱导培养的神经元细胞发生凋亡. 组织学检测也发现AD 的脑组织具有细胞凋亡的某些形态学特征,如染色质固缩、核碎裂等. 并且, 上述凋亡现象与bcl22 基因的表达异常相关.然而Yamatsuji 等却发现高达50 μmol/ L 的βA(1～40 或42) 并不能引起COS2N K1 细胞发生凋亡, 而由于APP 发生London 突变(APP695 :V6422I/ F/ G) 所致的功能异常则可能是引起凋亡原因. 故而Yamatsuji及Ikezu 等认为异常的APP2G0 信号传递作用可能是致发AD 的原因, 而由βA 聚集形成的淀粉样斑块则不过作为附属产物, 仅为AD 的表现之一而已. 后一组研究者随后的研究进一步证实突变的APP695 (V6422I/ F/ G) 可以通过与G0 (V6422F) 羧基端耦联而对cAMP 反应元件(cAMP response element , CRE) 具有负性调控作用.在形成SP 的βA 中, 含42～43 个氨基酸残基者比含40 个氨基酸残基的βA 更易形成淀粉样纤维, 因此某些APP 的突变体(如London 突变体)由于能够释放出更多的较长的βA, 而导致其携带个体发生早发性家族性AD ( EOAD) . 这些较长的βA 片段可能首先聚集而后在其基础上较短的βA片段进一步沉积而形成SP. 因此, 另外一些APP突变体则可能是通过增加含40 个氨基酸残基的βA的生成量而致发EOAD的.除了上述APP自身基因外, 某些基因的突变也可影响其剪切过程及βA 的生成. 早衰蛋白(或早衰素, presenilin , PS) 1 及PS2 均为跨膜蛋白,其基因分别定位于14q2413 及1 号染色体上, 结构高度同源(67 %)[25]。
同APP 一样,PS 在人体的多种组织也有广泛的表达,但其功能亦尚未确定[2]. 在已知的EOAD家族中,70 %以上的病例含有PS1及PS2 的突变.目前已检出的PS1及PS2 的误义突变分别有40 余种和2 种之多。