(整理)药物制剂的稳定性

第十章药物制剂的稳定性一、概述（一）稳定性研究的意义与内容药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。

药物制剂生产以后须经检验符合标准后方可出厂，在运输、贮存、销售、直至临床使用之前也必须符合同一质量标准。

药物制剂稳定性研究的内容包括，考察制剂在制备和保存期间可能发生的物理化学变化、探讨其影响因素，寻找避免或延缓药物降解，增加药物制剂稳定性的各种措施，预测制剂在贮存期间符合质量标准的最长时间即有效期。

药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。

如果临床应用前药物制剂在体外不具备一定的稳定性，药物发生降解变质，不仅可使药效降低，有些甚至产生不良反应。

这样就难以保证用药后体内的安全性和有效性。

另一方面在制剂生产中，若产品因不稳定而变质，则可能在经济上造成巨大损失。

药物制剂的稳定性主要包括化学和物理两个方面。

化学稳定性是指药物由于水解、氧化等因素发生化学降解，造成药物含量（或效价）下降、产生有毒或副作用的降解产物、色泽发生变化等。

物理稳定性是指制剂的物理性质发生变化，如混悬剂的结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，片剂的崩解度、溶出速度改变等。

关于物理稳定性，在本书的有关章节已作了介绍，本章主要讨论药物制剂的化学稳定性。

内容包括制剂中药物降解的途径，影响药物稳定性的因素及稳定化方法、固体制剂的稳定性及稳定性试验方法等。

上世纪50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。

化学动力学是研究化学反应的速度及其影响因素的科学。

药物降解的速度与药物的性质、浓度、温度、pH、离子强度、溶剂等因素有关。

运用化学动力学的原理可以①研究药物的降解速度，预测药物及其制剂的贮存有效期；②研究影响反应速度的因素及防止或延缓药物降解的措施。

研究药物降解的速度，首先遇到的问题是浓度对反应速度的影响。

反应级数可用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系。

反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。

在药物制剂的降解反应中，多数药物可按零级、一级、伪一级反应处理，其反应速度的积分式、半衰期及有效期公式列于表。

表零级、一级（伪一级）反应速度方程式、半衰期和有效期计算公式表中，C0为t=0时反应物的浓度，C为t时反应物浓度，k为反应速度常数，t1／2为药物降解50%所需的时间，即半衰期，右t0.9为药物降解10%所需的时间，即有效期。

表中公式在预测药物稳定性时经常使用。

（二）制剂中药物化学降解的途径药物由于化学结构不同，其降解反应途径也不尽相同。

水解和氧化是药物降解的两个主要途径，其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生，有时一种药物可能同时产生两种或两种以上的降解反应。

1.水解是药物降解的主要途径之一，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。

（1）酯类药物：含有酯键的药物在水溶液中或吸收水分后很易水解，生成相应的酸和醇。

在H+、OH-或广义酸碱的催化下，水解反应速度加快。

一般而言0H-的催化作用大于H+，酯类药物的水解常用伪一级反应处理。

盐酸普鲁卡因和乙酰水杨酸的水解反应可作为这类药物反应的代表。

盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，降解产物无明显的麻醉作用。

在碱性条件下水解加速，偏酸性条件下较稳定，在pH3.4～3.6时最稳定。

乙酰水杨酸片由于吸收水分也可发生水解反应，产生的水杨酸对胃肠道有刺激性。

其他结构中具酯键的药物如盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等均有水解性。

羧酸酯水解的难易程度与中R及R’的结构有关，在R或R’中有吸电子基存在时，水解速度增加。

若R或R’体积较大，由于空间位阻的影响，水解速度可减慢，如盐酸丙氧普鲁卡因比盐酸普鲁卡因稳定。

低分子量脂肪族酯类药物，在水中的水解速度较快。

酯类水解产生酸性物质，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。

内酯与酯相同，在碱性条件下易水解开环。

毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可发生水解反应。

（2）酰胺类药物：酰胺类药物与酯类药物相似，但一般情况下较酯类稳定。

水解以后生成相应的酸与胺，有内酰胺结构的药物，水解后易开环失效。

属于这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。

此外利多卡因、对乙酰氨基酚等也属于此类药物。

青霉素类的结构，可用下列通式表示。

青霉素类药物的结构通式这类药物的分子中存在不稳定的β-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。

如氨苄青霉素水溶液最稳定pH为5.8。

pH6.6时，t1/2仅为39天。

故本品宜制成固体剂型（注射用粉针剂），临用前可用0.9%氯化钠注射液溶解后静脉滴注。

10%葡萄糖注射液对本品有一定影响，最好不要配合使用，若两者配合使用，也不宜超过1小时。

乳酸钠注射液对本品水解有显著的催化作用，二者不佳配合。

其他青霉素，由于R不同，稳定性也有差别，青霉素G的R为苄基，稳定性较差，水溶液在24℃放置7天，效价损失78%。

青霉素V、苯氧乙基青霉素、苯唑青霉素，由于R基的关系，稳定性有所提高。

头孢菌素类药物分子中同样含有β-内酰胺环，易于水解。

如头孢唑啉（头孢菌素V）在酸与碱中都易水解失效，水溶液pH4～7较稳定。

氯霉素比青霉素类抗生素稳定，其水溶液在pH2～7范围内，pH对水解影响不大，在pH6最稳定。

pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物和二氯乙酸。

pH2以下或pH8以上水解作用加速，而且pH>8还有脱氯的水解作用。

氯霉素水溶液120℃高温加热，氨基物可能进一步分解生成对硝基苯甲醇。

水溶液暴露于日光下，可发生黄色沉淀，可能系进一步发生氧化、还原和缩合反应所致。

目前常用的氯霉素制剂主要是滴眼剂，部颁标准处方为氯霉素的硼酸一硼砂缓冲液，并规定有效期为9个月。

氯霉素溶液可用100℃、30分钟灭菌，水解约3%～4%，以同样时间115℃热压灭菌，水解达15%，故不宜采用。

2.氧化也是药物降解最常见的反应之一。

失去电子为氧化，因此在有机化学中常把脱氢称为氧化。

微量金属离子是游离基自氧化反应的催化剂。

非活性产物氧化过程一般比较复杂，有时一个药物可同时发生氧化、水解、光解等反应。

氧化反应的结果不仅使效价损失，而且可能产生颜色加深、沉淀或不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。

对于易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对它们的影响，以保证产品质量。

药物的氧化作用与其化学结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。

（1）酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等药物分子中都具有酚羟基，极易被氧化。

如肾上腺素氧化后先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。

左旋多巴氧化后生成有色物质，最后产物为黑色物质。

（2）烯醇类药物：维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。

在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后水解为2，3-二酮古罗糖酸，进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。

在无氧条件下，发生脱水和水解作用，生成呋喃甲醛和二氧化碳。

（3）其它类药物：易发生氧化降解反应的药物还有：芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。

有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。

含有碳一碳双键的药物如维生素A或维生素D的氧化，是典型的游离基链式反应。

3.其他反应（1）异构化：异构化一般分为光学异构化和几何异构化二种。

通常药物异构化后，生理活性降低甚至失去活性。

光学异构化可分为外消旋化和差向异构化，左旋肾上腺素具有生理活性，外消旋化以后，生理活性降低50%。

左旋肾上腺素水溶液在pH<4时外消旋化速度较快，同时肾上腺素又是易氧化药物，故要从含量、色泽、pH等方面全面考察质量。

毛果芸香碱在碱性下，发生差向异构化，生成异毛果芸香碱。

麦角新碱差向异构化后生成活性较低的麦角炔春宁。

（2）聚合：聚合是指两个或多个药物分子结合在一起形成复杂分子的反应，氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中可发生聚合反应，形成二聚物，此过程可继续下去形成高聚物，据报道这种高聚物能诱发过敏反应。

（3）脱羧：对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者又可进一步氧化变色。

普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸的脱羧，也属于此类反应。

二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法影响药物制剂化学稳定性的因素很多，主要可以分为处方因素与外界因素两个方面。

（一）处方因素药物制剂的组成相当复杂，除主药外，还加入大量辅料，处方组成对制剂的稳定性影响较大。

环境中的pH、缓冲剂、溶剂、离子强度、表面活性剂、赋性剂与附加剂等都可能影响主药的稳定性。

特别是液体型药物制剂中，处方因素影响更明显。

1.pH值的影响药物溶液的pH值不仅影响药物的水解，而且影响药物的氧化反应。

研究液体制剂pH值对稳定性的影响，具有重要意义。

许多酯类、酰胺类药物的水解受H+或OH-的催化，这种催化作用称为专属酸碱催化或特殊酸碱催化，其水解速度主要由溶液的pH值决定。

动力学方程可绘制反应速度常数与pH关系的图形，称为pH-速度图。

典型的pH-速度图是V型曲线，药物水解真正是V型曲线的并不多见，许多药物的pH-速度图有不同的形状。

如盐酸普鲁卡因、青霉素G在一定pH范围内与V型相似，苯巴比妥的pH-速度曲线近似S型，硫酸新霉素的pH-速度曲线呈钟形。

图为典型的V型曲线，曲线最低点所对应的pH值为最稳定pH，以pHm表示。

pH与反应速度的关系pHm为药物降解反应速度最慢时溶液的pH，可以通过以下实验求得：在保持处方中其他成分不变的条件下，配制一系列不同pH值的溶液，在较高的温度（如60℃）下进行恒温加速实验。

求出各种pH值溶液的速度常数k，然后以lgk对pH值作图，曲线最低点对应的pH值即为pHm。

在较高温度下求得的pHm，一般适用于室温条件下。

一些药物的氧化反应也受药液pH值的影响。

一般易氧化药物在pH较低时，比较稳定。

在pH值较高时，许多药物比较容易氧化。

如吗啡在pH4以下较为稳定，在pH5.5～7.O之间氧化速度迅速增加。

2.广义酸碱催化液体制剂处方中，为了保持制剂的pH值稳定，常需要加入大量缓冲剂，常用的缓冲剂如磷酸盐、醋酸盐、硼酸盐、枸橼酸盐及其相应的酸均为广义酸碱，往往会对某些药物的水解产生催化作用。

如磷酸盐、醋酸盐缓冲溶液对青霉素G钾盐、苯氧乙基青霉素有催化作用。

一般缓冲剂的浓度越大，催化速度也越快。

在药物制剂处方设计中应考虑广义酸碱的催化作用，如选择没有催化作用的缓冲系统，或者降低缓冲盐的浓度。

3.溶剂的影响溶剂作为化学反应的介质，其极性对药物的水解反应影响很大，可用介电常数来说明这种影响。

采用介电常数低的溶剂如甘油、乙醇、丙二醇等，能够降低药物的水解速度。