恶性肿瘤的免疫逃逸机制
收稿日期：2016-01-04
作者简介：崔碧珺（1990-），女，浙江杭州人，博士生，从事肿瘤免疫逃逸机制和免疫治疗的基础研究．·肿瘤免疫学·
恶性肿瘤的免疫逃逸机制
崔碧珺1，于益芝2
（1．浙江大学免疫学研究所，浙江杭州310058；2．第二军医大学免疫学研究所，上海200433）
关键词：肿瘤；肿瘤逃逸；髓系细胞；T细胞
中图分类号：Ｒ73文献标志码：A文章编号：1001-1692（2016）01-0014-05
随着对肿瘤发病机制研究的不断深入，研究者越来越意识到肿瘤的发生、发展是肿瘤细胞与宿主之间相互对抗和博弈的过程，宿主细胞与肿瘤之间的相互作用对肿瘤的进展、转移及转归具有关键的影响，而宿主的免疫系统和其形成的免疫微环境在肿瘤进展和转移中起至关重要的作用。虽然在正常情况下机体免疫系统能够识别“非我”的癌变细胞，调动天然免疫和获得性免疫，通过多种机制杀伤、清除肿瘤。但是，在宿主与肿瘤的博弈中，结果往往是肿瘤最终逃避宿主的免疫防御和攻击，进而转移并扩散到全身各个器官。微环境中的许多细胞因子及趋化因子与肿瘤发生及血管形成均有关，免疫细胞在肿瘤的侵袭和转移中发挥重要的作用。国际著名肿瘤学家Hanahan和Weinberg［1］2011年在Cell上发表的述评中，在以往的肿瘤6大特征的基础上新增4条特征：基因组不稳定性和突变、促肿瘤炎性反应、避免免疫摧毁、细胞能量代谢异常。可以看出免疫逃逸和炎性的微环境是非常重要的肿瘤特征。近年来，对肿瘤微环境和肿瘤免疫逃逸机制的认识越来越深入，由此基础上研发的肿瘤免疫治疗也有很大的进展，现将肿瘤的免疫逃逸机制概述如下。
1源于肿瘤细胞自身的逃逸机制
肿瘤细胞自身的特点决定其往往能够逃逸机体细胞的免疫识别和免疫攻击。肿瘤的抗原表达缺陷，发生抗原调变，且异质性大，逃避宿主的免疫攻击。多数肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）-I类分子表达下降或缺如，包括MHC分子完全丢失、单倍型丢失、某一位点丢失及MHC等位基因丢失等。肿瘤细胞表面的黏附分子/共刺激分子的表达常常缺失，使得T细胞活化过程中缺乏第二信号而不能被有效激活，而某些负向调控的共刺激分子则高表达。如肿瘤细胞通过表达细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡配体1（programmed death ligand1，PD-L1）、Fas配体（Fas ligand，FasL）等，可以与T细胞或自然杀伤性细胞（natural killer cell，NK）直接接触，下调其杀伤能力并介导其凋亡，使肿瘤微环境中的细胞毒性效应细胞处于耗竭状态，抑制抗肿瘤的免疫应答［2］。基于此，已有针对PD-1/PD-L1和CT-LA-4的单抗，在黑色素瘤、非小细胞肺癌的治疗中取得较好的进展。表达FasL的肿瘤细胞能诱导表达Fas的淋巴细胞发生凋亡，而由于瘤细胞本身Fas 表达的下调，使淋巴细胞促肿瘤细胞凋亡的作用处于弱势［3］。肿瘤常高表达吲哚胺2，3-双加氧化酶（indoleamine-pyrrole2，3-dioxygenase，IDO），IDO为色氨酸代谢限速酶，可导致色氨酸代谢异常及调节性T细胞形成［4］。某些肿瘤细胞高表达非经典的人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）I 类分子如HLA-E、HLA-G等［5］，也是逃逸免疫的机制之一。
肿瘤细胞还可以向肿瘤微环境中分泌一系列的免疫抑制性因子，起到驯化浸润的免疫细胞、抑制抗肿瘤免疫的作用，如转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、白细胞介素（interleukin，IL）-10、IL-4等，这些因子可抑制T细胞和NK细胞对肿瘤的杀伤功能，介导巨噬细胞向免疫抑制方向极化；此外，肿瘤细胞还分泌血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）、金属基质蛋白酶（matrix metalloproteinsase，MMP）［6］，促进血管生成以及消化细胞外基质，为肿瘤迁移和侵袭提供条件。
肿瘤干细胞被认为是肿瘤起始和发展的主要动力和来源之一，也是逃逸机体免疫识别和免疫杀伤
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·Journal of Practical Oncology Vol．31No．12016 DOI:10.13267/https://www.360docs.net/doc/a012284435.html,ki.syzlzz.2016.01.005
恶性肿瘤临床DCCK治疗手册
恶性肿瘤CIK/DCCIK临床治疗手册 肿瘤的CIK细胞过继免疫治疗应用的报道已近10年，2009年6月，国家卫生部正式批准CIK细胞治疗作为第三类医疗技术应用于临床（卫办医政发 [2009] 84号）。结合我公司治疗数千病例的经验，总结制定本治疗规范，以方便临床使用。 一、产品知识 肿瘤生物治疗简述 长期以来，肿瘤治疗最常见的方法是手术、放疗和化疗。但这三种传统的常规模式均有其自身的局限性。 随着人们对肿瘤发生发展机制的深入研究，及肿瘤免疫学、分子生物学、生物工程技术的发展，肿瘤的生物治疗迅速发展，成为肿瘤治疗的第四种治疗模式。生物治疗具有较强的针对性、特异性、有效性，对正常造血及免疫系统、主要器官无负面影响和明显毒性，被认为是本世纪肿瘤综合治疗模式中最活跃、最有前途的治疗手段。生物治疗可以单独使用，也可以与现代手术、化疗和放疗方法联合应用，具有很强的互补作用，不但具有清除体内不同部位的肿瘤细胞，防止肿瘤复发与转移的作用，而且对病人受损的免疫系统又能起到恢复与 重建的独特作用。 目前，肿瘤生物治疗主要有5 类：细胞因子治疗、单克隆抗体及其偶联物技术、基因治疗、过继细胞治疗和肿瘤疫苗治疗。其中，CIK 细胞治疗是最具有 发展应用价值的过继细胞治疗方法，而DC 细胞治疗是最具有发展应用价值的肿瘤疫苗治疗方法。 CIK细胞 1、CIK基本信息 CIK细胞，即细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-Induced Killer，CIK)是一种新型的免疫活性细胞，CIK增殖能力强，细胞毒作用强，具有一定的免疫特性。由于该细胞同时表达 CD3 +和 CD56+ 两种膜蛋白分子，故又称为NK 细胞
癌症免疫疗法的神话
癌症免疫疗法的“神话” 众所周知，癌症的标准疗法包括手术、化疗、放疗。随着科技的发展，这些疗法的疗效在不断地提高，副作用则不断地降低，但还远没有达到完美的程度。患者在承受癌痛的同时，也往往要承受治疗带来的痛苦。相当多的晚期患者，到了无药可医、无法可治的地步。带着无比焦虑的心情，患者及家属到处抓“救命稻草”，“病急乱投医”，这种心理往往就被一些医疗骗子利用，结果最后“人财两空”。 而癌症免疫疗法就不幸成为骗子们的行骗工具之一。 癌症免疫疗法，也可称为“生物疗法”、“细胞疗法”或“自体血活化疗法”等等，本质上来说就是试图增强人体本身的免疫系统，以清除体内的肿瘤细胞。疗法种类很多，“琳琅满目”，不过在网络上或者街头广告里，可看到共同流程：抽取患者的血液或者提取患者的肿瘤细胞，在体外做一些处理，然后回输患者体内（打到血管里或者直接注入肿瘤里），往往声称有很高的“治愈率”（说50%都算谦虚了）。这些疗法与癌症的那些标准疗法有很大不同： ?首先创伤小，只要抽点血或提取点组织，不用像手术要开膛剖腹； ?其次，没有给人体打入外来的药物，没有化疗药物的毒性，而且是利用人体本身的免疫系统，给人带来“天然”“低毒”的感觉。 可真有那么神奇吗？
人体免疫系统（来自默克家庭医疗手册） 先说说什么是免疫系统。免疫系统就是人体内一群器官、细胞和分子物质组成的“国防军”，保卫人体不受到外部或内部“敌人”的侵害。外部的“敌人”，主要就是病毒、细菌、真菌等病原体，有名的禽流感就是其中一员；内部的“敌人”，则主要指癌细胞。“国防军”工作的流程：先有少量“侦察部队”发现入侵的“敌人”，然后把“敌人”的信息传递到“国防军”的“军营”（骨髓），“军营” 产生大量“战斗部队”，赶过去消灭“敌人”。能不能消灭“敌人”，主要看两方面：“侦察部队”能不能识别“敌人”，“战斗部队”能不能消灭“敌人”。 免疫系统对消灭外部的“敌人”（病毒、细菌等病原体）比较有经验，大多能产生足够的战斗部队去消灭之。而对于内部的“敌人”——癌细胞，则往往“家贼难防”，免疫系统的表现要差多了。原因有很多，比如： ?癌细胞会产生一些伪装（如糖蛋白或黏多糖）把自己包起来，让免疫系统的“侦察部队”识别不出来。 ?癌细胞来源于体内正常细胞，跟正常细胞很相似，免疫系统难以识别。?癌细胞被识别出来的难易程度不同。容易被识别出来的癌细胞很快就被消灭了，而不容易被识别的则存活下来，造成“免疫选择”的效果，就跟自然选择一样，癌细胞也会发生“进化”，越来越不容易被免疫系统识别。 ?癌细胞繁殖迅速，即使能被识别，免疫系统消灭癌细胞的速度赶不上癌细胞增多的速度。
癌症免疫疗法-DC-CIK治疗攻略
癌症免疫疗法—DC-CIK治疗攻略 对于患者来说，整个治疗过程就好比是抽血和静脉注射一样，安全无痛苦，不影响工作和生活。 就国内而言，癌症免疫治疗从20世纪80年代就已开展 第一代为非特异性免疫疗法，即直接采用白细胞介素-2、卡介苗等免疫调节剂进行治疗，其缺陷在于疗效低下，且剂量越大，副作用越大； 第二代为广谱杀瘤技术，包括LAK、TIL、CTL; 第三代为特异性细胞过继免疫疗法，其针对肿瘤抗原特异杀伤，使用自体细胞培养扩增，安全性高，是目前最有效、最成熟的肿瘤免疫治疗技术，代表技术为DC-CIK技术; DC-CIK肿瘤免疫治疗技术详解 DC-CIK肿瘤免疫治疗技术是目前国内临床应用最有效、也是最成熟的肿瘤免疫治疗项目。
DC细胞(Dendritic Cell，即树突状细胞)，是正常人体内存在的一种具有强大的抗原呈递功能 的一类特殊细胞，能够直接摄取、加工和呈递抗原，刺激体内的初始型T细胞活化，是机体免疫应答的”启动者”。通俗讲，DC相当于信使，将抗原信息传递给可以发挥免疫效应和杀伤功能的效应者即T细胞。 CIK细胞(cytokines -induced killer cell，细胞因子诱导的杀伤细胞)，是将人体外周血单个核细胞(PBMC)在体外模拟人体内环境，用多种细胞因子共同培养增殖后获得的一群异质细胞。 CIK细胞兼具T细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的广谱杀瘤、抗病毒活性。所以，CIK又被称为具有NK细胞作用的T淋巴细胞。 DC+CIK=”雷达”+”导弹” DC 细胞就像”雷达”，能识别抗原，激活免疫应答;CIK细胞就像”导弹”，能通过发挥自身细胞毒性，分泌细胞因子，精确杀伤肿瘤细胞。”雷达+导弹”产生了一个高效和谐的免疫体系，经实验室诱导、增值、活化后，再回输到患者体内，可以显著抵制肿瘤细胞的生长、增殖，帮助机体恢复同肿瘤细胞作斗争的能力，最大限度地调动人体免疫功能，全方位防止复发和转移，明显改善患者的生活质量，有效延长生存期。 DC-CIK疗法的临床治疗流程 对于患者来说，整个治疗过程就好比是抽血和静脉注射一样，安全无痛苦，不影响工作和生活。 治疗前准备 在准备开始治疗前，医生应仔细了解患者病情，认真检查患者身体，准确化验血生化、凝血功能与各项病原学指标，评估相关材料，确定是否适宜接受治疗，患者或其委托人签署《外周血单个核细胞采集知情同意书》与《生物免疫治疗知情同意书》。手术与非手术患者采用不同的治疗方案。 实施过程
恶性肿瘤临床DCCK治疗手册
恶性肿瘤临床治疗手册 肿瘤的细胞过继免疫治疗应用的报道已近10年，2009年6月，国家卫生部正式批准细胞治疗作为第三类医疗技术应用于临床（卫办医政发 [2009] 84号）。结合我公司治疗数千病例的经验，总结制定本治疗规范，以方便临床使用。一、产品知识 肿瘤生物治疗简述 长期以来，肿瘤治疗最常见的方法是手术、放疗和化疗。但这三种传统的常规模式均有其自身的局限性。 随着人们对肿瘤发生发展机制的深入研究，及肿瘤免疫学、分子生物学、生物工程技术的发展，肿瘤的生物治疗迅速发展，成为肿瘤治疗的第四种治疗模式。生物治疗具有较强的针对性、特异性、有效性，对正常造血及免疫系统、主要器官无负面影响和明显毒性，被认为是本世纪肿瘤综合治疗模式中最活跃、最有前途的治疗手段。生物治疗可以单独使用，也可以与现代手术、化疗和放疗方法联合应用，具有很强的互补作用，不但具有清除体内不同部位的肿瘤细胞，防止肿瘤复发与转移的作用，而且对病人受损的免疫系统又能起到恢复与 重建的独特作用。 目前，肿瘤生物治疗主要有5 类：细胞因子治疗、单克隆抗体及其偶联物技术、基因治疗、过继细胞治疗和肿瘤疫苗治疗。其中，细胞治疗是最具有发展应用价值的过继细胞治疗方法，而细胞治疗是最具有发展应用价值的肿瘤疫苗治疗方法。 细胞 1、基本信息 细胞，即细胞因子诱导的杀伤细胞( ，)是一种新型的免疫活性细胞，增殖能力强，细胞毒作用强，具有一定的免疫特性。由于该细胞同时表达 3 +和 56+ 两种膜蛋白分子，故又称为细胞（自然杀伤细胞）样 T 淋巴细胞，兼具有 T 淋巴细胞强大的抗瘤活性，和细胞的非限制性杀瘤优点。该细胞对肿瘤细胞的
癌症与免疫的故事
癌症与免疫的故事 文逍遥过一生 一、癌症是怎么来的？ 在我们体内，每天都有大量的细胞进行新陈代谢，会新生出很多细胞，其中有些细胞因为各种原因在新生中发生了突变。一般突变的细胞没有什么意义，会被免疫细胞清除掉。但有一部分细胞却产生了一个非常重要的突变。 我们的细胞都是由寿命的，到了一定时间就会衰老死亡，然后友分类的新的细胞来代替，但我们体内的细胞分裂增长次数是有限制的，所以当细胞增殖到了一定次数后，人就会因为细胞增殖力的降低而出现衰老。这是因为细胞内端粒体和线粒体衰亡导致的，细胞每一次分类都会导致端粒体缩短，当端粒体速断到一定地步时，细胞就会停止分裂增殖。但有一部分突变的细胞发生突变恰恰就是端粒体和线粒体，它们的突变是端粒体和线粒体不会发生衰亡，也就是说这些细胞不会死亡，会无限的分裂增殖和生长。 无限的生长，这不是人类梦寐以求的长生不老吗？但现实很残酷，这部分无限生长的突变细胞不发挥正常细胞的作用，而且还会侵袭和破坏正常细胞，因为它无限生长的能力，在人体内兴风作浪的作恶，直到终结人的生命。这部分突变的细胞我们叫它癌症细胞。当癌细胞生长到一定程度时，就会形成实体瘤，体内有由癌细胞组成的实体瘤，那就是发生了癌症。
经过染色显微镜下的癌细胞 二、癌症的初期：躲避免疫细胞 在癌细胞数量很少能力很弱的时候，它会想尽办法躲避欺骗免疫细胞，防止被免疫细胞干掉。癌细胞会模仿成其他细胞的抗原（也就是正常细胞的模样），会分泌一些因子欺骗免疫细胞对它的侦查。总之，癌细胞会尽力躲避免疫细胞来换取它发展壮大的世界。既然癌细胞这么厉害，那为什么只要一部分人会得癌症，不是所有都会得癌症呢？ 俗话说，魔高一尺，道高一丈。虽然癌细胞想办法躲避免疫细胞，但只要我们的免疫细胞功能正常，它会识破癌细胞的伪装，然后把癌细胞统统杀死。但我们某些人的免疫细胞出现缺陷，不能发现和杀死癌细胞，这让癌细胞可以安心的在体内扎下跟，逐渐成为一个可以被影像学发现的实体瘤，这个过程大约需要5-10年。 三、癌症的中期：与免疫细胞对抗 经过5-10年的生长，癌细胞达到了一定数量，这时候它们再也隐藏不住了，如果不改变策略，癌细胞很可能会被免疫细胞杀死。但癌细胞是很聪明的，它们有自己的解决办法，那就是形成实体瘤与免疫细胞对抗。 癌细胞和免疫对看手段之一就是形成实体瘤，然后利用实体瘤形成一道防线，这道防线可以限制免疫细胞进入，并分泌一些因子，干扰免疫细胞。这就像古人建造城池一样，有了城池这个坚固的防线，可以用少量的兵力抵抗敌人。癌细胞也采取这个办法，用损失少量癌细胞的方法来抵御免疫细胞的几个，为癌细胞争取时间。癌细胞为什么需要争取时间，因为它要发展壮大就不能局限于局部的身体组织，必须大范围扩散增生才能达到巨大的细胞量，才能完成癌细胞的终极目的——杀死人类。所以爱惜为了发展壮大它也会明修栈道，暗度陈 仓，利用这个方法到身体其他的部位生长、发展、壮大。
肿瘤免疫治疗的十大挑战
肿瘤免疫治疗的十大挑战 近年来，肿瘤免疫治疗（CIT）的治疗进展迅速，反映出人体免疫系统与肿瘤相互作用的重要性。尽管CIT在广泛的人类肿瘤中得到了成功的应用，但只有少数晚期肿瘤患者通过这些治疗得到了持久的免疫应答和生存。发表在今年Immunity上的一篇文章，列举了目前CIT面临的十大挑战。应对这些挑战需要基础科研人员和临床医师的共同努力，加速了解肿瘤与免疫系统之间的复杂关系，从而为肿瘤患者开发更好的治疗方案。
表1 肿瘤免疫治疗的十大挑战 挑战一转化为人体免疫的临床前模型的研发 临床前常用模型的一个问题是这些模型依赖于癌细胞系的植入。植入后生长的肿瘤通常不能重现影响人体肿瘤免疫反应的肿瘤免疫背景特征。最常用的临床前模型为皮下移植物，不能反映在复杂组织和/或器官特定环境中肿瘤的发生和发展，也会影响干预后对肿瘤的免疫反应。传统的基因工程小鼠模型通过敲除抑癌基因或使用Cre-LoxP 系统诱导体细胞突变，从而导致新发肿瘤。这种肿瘤诱导方法不能模拟人类肿瘤进化过程中突变的连续累积，这种模型代表了冷免疫和基因稳定的肿瘤，通常对CIT没有很好的应答。目前正在进一步完善临床前模型，包括人性化小鼠模型、基因重组小鼠模型，以改善来源于人类肿瘤干细胞前体的肿瘤、类器官和乳腺癌的免疫原性。体外人体肿瘤外植体模型对CIT尤其具有吸引力，因为它们可以通过免疫染色和实时成像的结合来观察肿瘤与免疫细胞的相互作用。 另外的挑战来自于免疫系统本身的复杂性，它依赖于肿瘤微环境(TME)中众多不同的细胞类型来发挥功能，因而不能在单一细胞类型中轻易复制。其中一些复杂性反映在免疫浸润中，人体肿瘤可以排列在肿瘤免疫连续体上，并根据免疫细胞相对于肿瘤的空间定位和间质区分划分为炎性、免疫沙漠型或免疫排斥型。
免疫治疗真的就是癌症患者的救命稻草
免疫治疗真的就是癌症患者的救命稻草？ 随着免疫治疗药物ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab的相继问世，给癌症患者带来了新的方法与福音。美国临床肿瘤学会（ASCO）发布的2016 年临床肿瘤进展报告中更是对免疫治疗的进展大加赞扬，那么作为患者和病友的我们该如何看待免疫治疗这种新的疗法所带来的机遇与挑战呢，那就得先从什么是免疫治疗说起了。 随着免疫检查点（checkpoint）被发现，开启了肺癌免疫治疗的时代，相继的免疫检查点分子CTLA-4、PD-1、PD-L1单抗被研发应用。使得癌症治疗发现了新曙光。与放化疗的硬杀伤而直接杀死肿瘤不同，免疫治疗主要是通过单抗激活免疫系统中的抑制信号，增强T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤功能，以达到抗肿瘤的目的。 如同PD-1与PD-L1一个是受体一个是配体,PD-1能够抑制激活状态下的T 细胞免疫作用，而癌症患者中广泛存在PD-L1。两者的特异性结合抑制活化的T 细胞，无法正常识别杀伤癌细胞而造成免疫缺陷。 对于每个药物的临床试验数据不在一一赘述，只基于免疫治疗的整体实验组数据做个总结： 1.鳞癌患者优于腺癌患者； 2.PD-L1阳性优于PD-L1阴性患者（PD-L1蛋白过表达>50%为阳性）； 3.CTLA-4与PD-1单抗针对PD-L1阳性小细胞肺癌患者也体现出了一定的疗效； 4.与单药相比，非小细胞肺癌联合化疗能更好的产生抗肿瘤活性； 单是治疗方案就存在一定的缺陷与不足，针对免疫治疗又存在哪些问题：
1.昂贵的治疗费用与治疗的获益，总体对比化疗生存期延长四个多月，性价比较差； 2.单药有效率很低，联合化疗使得很多不再适合化疗的患者可能无法受益； 3.免疫治疗联合使用目前临床数据有限，依据并不充分； 4.免疫治疗联合靶向治疗数据匮乏； 5.对免疫治疗的筛选缺乏金标准，没有明确的生物检测指标和标准； 6.对黄种人的临床研究不充分。 常见的副作用总结（本总结不代表所有的药物都有此副作用，也不完全涵盖所有的免疫治疗药物副作用）：呕吐、腹泻、抑郁、脱水、皮疹、肌肉酸疼、呼吸困难、咳嗽、惧寒等。 针对免疫治疗因为其价格昂贵，在决定治疗前推荐做该靶点基因检测且免疫治疗标准不能参考RECIST而是有自己的标准irRC。不建议免疫治疗单药治疗处于进展期的肿瘤，不建议化疗耐受性差的患者联合免疫治疗。 目前国内已经开展了免疫治疗的临床试验，也给患者带来了新的曙光。 免疫治疗的兴起无疑使得抗癌之路上多了一条新的方法，也必将在未来的癌症综合治疗中占得一席之地，但处于新药的国内临床阶段和后续耐药后的治疗还无从稽考，我们更应该理性的看待与选择。
肿瘤免疫与抗肿瘤免疫机制
肿瘤免疫与抗肿瘤免疫机制 广州市从化卫生学校陆予云 肿瘤是正常机体组织细胞发生恶性变异常增生，形成的不同于起源正常组织的新生物体。研究证明，肿瘤对于正常机体组织具有异物性，肿瘤抗原能诱导机体免疫系统产生免疫应答反应。面且，有的肿瘤抗原诱导产生的免疫应答可以限制肿瘤生长，甚至最终使肿瘤消退。相反有时这种免疫应答可促进肿瘤生长。由此可见肿瘤免疫机制非常复杂，长期已来许多学者对于这种复杂的肿瘤免疫机制进行了大量的研究工作，现将有关机制作以下综述： 一、概述 肿瘤与肿瘤发生 1、肿瘤的概念：机体自身细胞在各种内、外致瘤因素作用下，发生恶性转化，无限制增殖产生的新生物体。 2、肿瘤流行病学：肿瘤是常见病，全世界每年大约600万新诊断病例，每年死亡达450万之余，死亡率仅次于心血管疾病，位居第二。我国每年约有130万人死于恶性肿瘤，为第二大死因。 3、肿瘤病因学： 外界致癌因素：化学因素、物理因素、生物因素。 内环境致癌因素：遗传、内分泌、免疫、营养、精神及性格等。大约80％恶性肿瘤发生都与外因有关。但是，外源性致癌物的影响是通过机体内因而起作用。 4、肿瘤发生：近年来分子生物学和分子肿瘤学的研究认为“肿瘤发生的基本原因是由于各种致癌物质引起遗传物质的变异或表达发生异常”。两种假说：基因或染色体变异学说（hypothesis of gene or chromosome alteration）：认为基因或染色体畸变是正常细胞转化成恶性细胞的基本原因。基因活化或渐成学说：认为肿瘤发生并不一定要基因或染色体结构上的变异，细胞在微环境中可转变为肿瘤细胞。不过，从肿瘤发生上说，遗传物质的变异是主导机制。肿瘤发生经历：正常细胞－－→癌前病变－－→原位癌－－→局限性癌－－→侵袭性癌－－→转移癌。 （二）瘤基因与肿瘤抗原 1、癌基因(oncogen)：指一类引起癌变的基因。异常激活和表达能使正常细胞发生异常转化，变成恶性细胞。
CD44与肿瘤的免疫逃逸
万方数据
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CD44与肿瘤的免疫逃逸 作者：荆雪宁， 张玲 作者单位：250062,济南,山东省医学科学院基础医学研究所免疫室 刊名： 国外医学(肿瘤学分册) 英文刊名：FOREIGN MEDICAL SCIENCES(ONCOLOGY SECTION) 年，卷(期)：2004,31(3) 被引用次数：12次 参考文献(16条) 1.Lou W;Krill D;Dhir R Methylation of the CD44 metastasis suppressor gene in human prostate cancer [外文期刊] 1999(10) 2.Allouche M;Charrad RS;Bettaieb A Ligation of the CD44 adhesion molecule inhibits drug-induced apoptosis in human myeloid leukemia cellsD 2000(03) 3.Hogerkorp CM;Bilke S;Breslin T CD44-stimulated human B cell express transcripts specifically involved in immunomodulation and inflammation as analyzed by DNA microarrays[外文期刊] 2003(06) 4.McKallip RJ;Do Y;Fisher MT Role of CD44 in activationinduced cell death: CD44-deficient mice exhibit enhanced T cell response to conventional and superantigens[外文期刊] 2002(09) 5.Fujisaki T;Tanaka Y;Fujii K CD44 stimulation induces integrin-mediated adhesion of colon cancer cell lines to endothelial cells by up-regulation of integrins and c-met and activation of integrins [外文期刊] 1999(17) 6.Takahashi K;Eto H;Tanabe KK Involvement of CD44 in matrix metalloproteinase-2 regulation in human melanoma cells[外文期刊] 1999(03) 7.Kajita M;Itoh Y;Chiba T Membrane-type 1 matrix metalloproteinase cleaves CD44 and promotes cell migration[外文期刊] 2001(05) 8.Bourguignon LY;Zhu H;Shao L CD44 interaction with tiaml promotes Rac1 signaling and hyaluronic acid-mediated breast tumor cell migration[外文期刊] 2000(03) 9.Weber GF;Bronson RT;Ilagan J Absence of the CD44 gene prevents sarcoma metastasis[外文期刊] 2002(62) 10.Wimmenauer S;Steiert A;Wolff Vorbeck G Influence of cytokines on the expression of fas ligand and CD44 splice variants in colon carcinoma cells[外文期刊] 1999(06) 11.Yasuda M;Tanaka Y;Fujii K CD44 stimulation down-regulates Fas expression and Fas-mediated apoptosis of lung cancer cells[外文期刊] 2001(10) 12.Wittig BM;Johansson B;Zoller M Abrogation of experimental colitis correlates with increased apoptosis in mice deficient for CD44 variant exon 7 (CD44v7)[外文期刊] 2000(12) 13.Marhaba R;Bourouba M;Zooler M CD44v7 interferes with activation-induced cell death by up-regulation of anti-apoptotic gene expression[外文期刊] 2003(01) 14.Lisignoli G;Grassi F;Zini N Anti-Fas-Induced apoptosis in chondrocytes reduced by hyaluronan:evidence for CD44 and CD54 invovement[外文期刊] 2001(08) 15.Fujita Y;Kitagawa M;Nakarmura S CD44 signaling through focal adhesion kinase and its anti-apoptotic effect[外文期刊] 2002(1-3)
Science：癌症免疫疗法的“七大关键因素”
Science：癌症免疫疗法的“七大关键因素” 免疫疗法对临床癌症治疗的影响正在迅速攀升。然而，不同的免疫疗法解决的是癌症-免疫系统交互作用中的不同问题。那么，对每个病人而言，究竟哪种疗法最有效呢？近日，在线发表于Science上的题为“The cancer immunogram”的文章中，作者们提出了个体中癌症与免疫系统不同互相作用的框架。他们的目标是聚焦生物标志物研究，帮助指导治疗选择。 癌症免疫交互作用的结果依赖于大量的参数，如T细胞抑制机制等；这些参数的“值”在不同的患者之间差异很大。基于癌症-免疫交互作用的多因子特性，生物标志物检测的联合使用成为一种必然的需要。 这篇文章中提出的Cancer Immunogram假定了T细胞活性是人类肿瘤中的最终效应机制。这绝不意味着肿瘤相关巨噬细胞的抑制、微生物组的调节等没有价值。作者们假设癌症免疫疗法的疗效最终与增强的T细胞活性相关。未来的研究将验证这一假设是否正确。 同时作者们也承认，他们对癌症-免疫交互作用的理解依然是不完整的。未来，新的生物标志物可能会添加进来，而一些已有的标志物可能被移除。在这个最初的框架中共包含了以下七个参数：
1Tumor foreignness T细胞与抗原“相遇”的结果受T细胞检查点的调节，如 CTLA-4、PD-1。近期的研究表明，人类癌症的“foreignness”很大程度上由其neoantigens的表达决定。DNA错配修复中PD-1抑制活性也与肿瘤的“foreignness”相关，这也是抗 PD-1免疫疗法的决定因素。作者们表示，尽管肿瘤“foreignness”可能会在拥有非常高突变负荷的肿瘤中得到保证，但在中等或低水平突变负荷的情况下，只能推断肿瘤的“foreignness”，因此，还需更多这方面的解读。 2General immune status 常规免疫状态的分析看似平凡，但可能与很多临床应用相关。研究表明，淋巴细胞数量的减少与黑色素瘤患者中CTLA-4 抑制的不良效果相关。此外，嗜中性粒细胞/淋巴细胞的比率与患者接受免疫治疗后的疗效不佳也有关系，而嗜酸性粒细胞数量的增加可能与CTLA-4抗体对黑色素瘤患者的改善结果相关。另一方面，循环血液中骨髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells）的数量似乎是免疫治 疗结果的负面预测参数。 3Immune cell infiltration T细胞介导的肿瘤控制需要的一个明显条件是肿瘤反应T细胞（tumor-reactive T cell）浸润到肿瘤中。T细胞浸润的缺乏可能反应了肿瘤foreignness的不足、T细胞启动效率低
肿瘤细胞免疫治疗和ACTL治疗技术介绍
医院肿瘤体细胞免疫治疗 一、背景： 据世界卫生组织国际癌症研究中心报告，由于人口老龄化、地球环境恶化、吸烟等不良因素影响，导致全球癌症人数猛增。目前，每年新增癌症患者约1000万人，其中530万为男性，470万为女性。与1990年相比，全球癌症患者的发病率增长了19％，死亡率增长了18％。我国居民医生罹患癌症概率22%，因癌症死亡率13%。每年新发肿瘤病例312万例，死亡病例达到270万例。每分钟有6人被诊断为恶性肿瘤，每7人中会有1人因癌症死亡。 抗恶性肿瘤的传统治疗手段包括：手术、化疗及放疗，但疗效仍不尽人意。主要表现为治疗的有效率低，毒副作用明显。因而，十分有必要寻找更加安全有效的癌症治疗方法。随着肿瘤生物学、分子生物学和免疫学的发展，免疫治疗是目前最有希望取得突破的治疗手段，并已成为继传统肿瘤治疗方法（手术、化疗、放疗）后的第4种肿瘤治疗模式。特别是抗肿瘤的树突状细胞（Dendritic cells, DC）治疗，尤其是2010年4月29日美国FDA正式批准第一个细胞治疗药物Provenge上市销售，该产品使用肿瘤患者自体DC细胞，使用抗原蛋白刺激DC的方法制造主动性细胞免疫治疗产品，用于抗前列腺癌的DC 治疗，标志着DC细胞自体治疗开始进入了肿瘤治疗的主流，是细胞治疗技术及产品发展的一个重要的里程碑。 由于体细胞治疗的先进性，该技术已经被国家卫生部列为第三类医疗技术。国内正在开展此类技术的医疗机构超过800家。肿瘤的细胞免疫治疗已经成为未来发展的重点方向之一。
由于医疗改革的变化，医院对于药品比例的要求越来越严格，提升诊疗费用可以降低药品占医院收入的比例，可以让医院更加灵活的选择药品进行治疗。 二、市场潜力 全国每年300万新增肿瘤患者，每年肿瘤患者保有量450万以上。几乎所有患者都会就诊。每年全国死亡患者超过170万，而新发患者经过治疗也存在复发风险。目前的放化疗方式可以辅助手术治疗解决一部分肿瘤治疗问题，但是仍然存在复发情况。多种肿瘤治疗方法联合治疗将给肿瘤患者带来福音。广东中山肿瘤医院每个月的细胞免疫患者数量达到800人，每个月为医院创造收益达到数千万。潜力巨大。 三、国内肿瘤细胞免疫诊疗现状 自从20世纪90年代LAK细胞治疗开始，肿瘤细胞免疫治疗经历了一个长时间的技术演化期。最初的LAK细胞由于其理念的先进性受到了国内大量医疗机构和医学专家的追捧，但经过一段时间的应用证实，LAK细胞治疗并不能比单纯IL-2治疗拥有更好的有效性。细胞免疫就此降温，而起疗效不理想的印象却被大量医生所了解。 随着科学发展，NK、CIK等非特异性、非靶向肿瘤细胞免疫治疗技术在国内外兴起。但其非特异性的性质造成疗效仍然不理想和免疫反应等副作用。但由于其商业利益的存在和对患者生活质量的改善等优势，至今，仍有很多医院仍然应用。全国和国家发改委现行最普遍的价格标准就是按照CIK治疗进行设定的。 多靶点细胞免疫治疗技术正在逐渐获得行业认可。目前临床使用最多的是重组腺相关病毒转导的抗原致敏树突状细胞激活细胞毒性细胞的多靶点T细胞治疗技术（ACTL TM）。该技术已经在中山肿瘤医院、天津肿瘤医院、南方医科大学附属南方医院等大型医院进行过临床应用和临床试验，初步验证了其有效性和安全性。国际肿
恶性肿瘤的免疫逃逸机制
收稿日期：2016-01-04 作者简介：崔碧珺（1990-），女，浙江杭州人，博士生，从事肿瘤免疫逃逸机制和免疫治疗的基础研究．·肿瘤免疫学· 恶性肿瘤的免疫逃逸机制 崔碧珺1，于益芝2 （1．浙江大学免疫学研究所，浙江杭州310058；2．第二军医大学免疫学研究所，上海200433） 关键词：肿瘤；肿瘤逃逸；髓系细胞；T细胞 中图分类号：Ｒ73文献标志码：A文章编号：1001-1692（2016）01-0014-05 随着对肿瘤发病机制研究的不断深入，研究者越来越意识到肿瘤的发生、发展是肿瘤细胞与宿主之间相互对抗和博弈的过程，宿主细胞与肿瘤之间的相互作用对肿瘤的进展、转移及转归具有关键的影响，而宿主的免疫系统和其形成的免疫微环境在肿瘤进展和转移中起至关重要的作用。虽然在正常情况下机体免疫系统能够识别“非我”的癌变细胞，调动天然免疫和获得性免疫，通过多种机制杀伤、清除肿瘤。但是，在宿主与肿瘤的博弈中，结果往往是肿瘤最终逃避宿主的免疫防御和攻击，进而转移并扩散到全身各个器官。微环境中的许多细胞因子及趋化因子与肿瘤发生及血管形成均有关，免疫细胞在肿瘤的侵袭和转移中发挥重要的作用。国际著名肿瘤学家Hanahan和Weinberg［1］2011年在Cell上发表的述评中，在以往的肿瘤6大特征的基础上新增4条特征：基因组不稳定性和突变、促肿瘤炎性反应、避免免疫摧毁、细胞能量代谢异常。可以看出免疫逃逸和炎性的微环境是非常重要的肿瘤特征。近年来，对肿瘤微环境和肿瘤免疫逃逸机制的认识越来越深入，由此基础上研发的肿瘤免疫治疗也有很大的进展，现将肿瘤的免疫逃逸机制概述如下。 1源于肿瘤细胞自身的逃逸机制 肿瘤细胞自身的特点决定其往往能够逃逸机体细胞的免疫识别和免疫攻击。肿瘤的抗原表达缺陷，发生抗原调变，且异质性大，逃避宿主的免疫攻击。多数肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）-I类分子表达下降或缺如，包括MHC分子完全丢失、单倍型丢失、某一位点丢失及MHC等位基因丢失等。肿瘤细胞表面的黏附分子/共刺激分子的表达常常缺失，使得T细胞活化过程中缺乏第二信号而不能被有效激活，而某些负向调控的共刺激分子则高表达。如肿瘤细胞通过表达细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡配体1（programmed death ligand1，PD-L1）、Fas配体（Fas ligand，FasL）等，可以与T细胞或自然杀伤性细胞（natural killer cell，NK）直接接触，下调其杀伤能力并介导其凋亡，使肿瘤微环境中的细胞毒性效应细胞处于耗竭状态，抑制抗肿瘤的免疫应答［2］。基于此，已有针对PD-1/PD-L1和CT-LA-4的单抗，在黑色素瘤、非小细胞肺癌的治疗中取得较好的进展。表达FasL的肿瘤细胞能诱导表达Fas的淋巴细胞发生凋亡，而由于瘤细胞本身Fas 表达的下调，使淋巴细胞促肿瘤细胞凋亡的作用处于弱势［3］。肿瘤常高表达吲哚胺2，3-双加氧化酶（indoleamine-pyrrole2，3-dioxygenase，IDO），IDO为色氨酸代谢限速酶，可导致色氨酸代谢异常及调节性T细胞形成［4］。某些肿瘤细胞高表达非经典的人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）I 类分子如HLA-E、HLA-G等［5］，也是逃逸免疫的机制之一。 肿瘤细胞还可以向肿瘤微环境中分泌一系列的免疫抑制性因子，起到驯化浸润的免疫细胞、抑制抗肿瘤免疫的作用，如转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、白细胞介素（interleukin，IL）-10、IL-4等，这些因子可抑制T细胞和NK细胞对肿瘤的杀伤功能，介导巨噬细胞向免疫抑制方向极化；此外，肿瘤细胞还分泌血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）、金属基质蛋白酶（matrix metalloproteinsase，MMP）［6］，促进血管生成以及消化细胞外基质，为肿瘤迁移和侵袭提供条件。 肿瘤干细胞被认为是肿瘤起始和发展的主要动力和来源之一，也是逃逸机体免疫识别和免疫杀伤 · 41 ·Journal of Practical Oncology Vol．31No．12016 DOI:10.13267/https://www.360docs.net/doc/a012284435.html,ki.syzlzz.2016.01.005
肿瘤抗原及肿瘤免疫逃逸
肿瘤抗原及肿瘤免疫逃逸 一、肿瘤免疫研究的历史（略）。 二、肿瘤抗原 （一）肿瘤抗原的概念 细胞癌变过程中出现的新抗原(neoantigen)、肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质的总称。 1. 肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen, TSA ) 指肿瘤特有或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的抗原。 2. 肿瘤相关抗原(tumor associated antigen，TAA) 非肿瘤细胞所特有，在正常细胞上也表达，但细胞癌变时其含量明显增加或异位表达的抗原。 （二）肿瘤抗原的来源： * 化学或物理因素诱发的肿瘤抗原 * 病毒诱发的肿瘤抗原 * 自发性肿瘤的抗原 * 胚胎抗原或分化抗原 三、机体对肿瘤的免疫应答 * CD8+ CTL介导的细胞免疫应答起最重要的作用。 * CD4+Th细胞通过分泌各种细胞因子，辅助诱导和激活CD8+CTL。 * 其他 四、肿瘤逃避免疫攻击的机制 肿瘤的免疫逃逸机制相当的复杂，涉及到肿瘤细胞本身、肿瘤微环境和宿主免疫系统的多个方面，目前虽有多种学说，但无令人满意的解释。 （一）肿瘤细胞膜分子表达异常 1. 肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变（antigenic modulation） * 抗原性弱： TAA：主要被B细胞识别产生Ab，但其抗肿瘤作用具双重性，有时表现为免疫促进作用。TSA：这类抗原与正常细胞的膜分子差异很小，抗原性弱。 * 抗原调变（antigenic modulation）：肿瘤细胞表面抗原表位减少或丢失，从而使肿瘤细胞避免宿主免疫系统的杀伤。 2. MHC分子表达低下 ①多数肿瘤MHC-Ⅰ类分子表达↓：逃避CTL的攻击 ②某些肿瘤能表达非经典的Ⅰ类分子：逃避NK的攻击 ③LMP和TAP的丢失：卵巢癌TAP和LMP表达缺陷者达62.5% ④大多数肿瘤细胞不表达II类分子：不能诱导CD4+T细胞 3. 缺乏共刺激信号：如肿瘤细胞不表达B7和ICAM-1，T细胞CD40L表达降低等。
癌症免疫疗法全综述
癌症免疫疗法 一、免疫疗法简介 癌症免疫疗法近年受到学术界的高度关注，被《science》杂志评为：2013年度十大科学突破之首。按照经验，一般技术论文在学术界承认之后，在十年之内会形成比较成熟的商业产品。目前，全球各大制药公司已纷纷介入免疫疗法产品的研发。 传统的手术或癌症药物是直接针对肿瘤细胞；而免疫疗法是针对人体免疫系统，增强免疫效应来杀灭肿瘤细胞，从而治疗癌症。 目前，广义上的免疫疗法包括四种：非特异性免疫刺激剂、免疫过继疗法、免疫检查点阻断剂、癌症疫苗。（狭义上的免疫疗法则指中间两种。） 1、非特异性免疫刺激剂 这种免疫疗法最为古老，也十分简单，早在上世纪就开始在临床上应用。主要方法是利用细胞因子活化调节免疫细胞，增强免疫反应，杀伤肿瘤细胞。比如大家熟悉的白介素、干扰素、胸腺法新、胸腺五肽、重组人粒细胞集落刺激因子等等，就属于免疫刺激剂。 这类产品技术简单，对疗效增强不明显，市场较为成熟稳定。在此不做详细叙述。 2、免疫过继疗法 就是目前国内最常用的免疫疗法，也是国内争议最大的疗法。主要过程是：抽取患者自体免疫细胞——体外筛选并扩增——回输患者体内——杀灭肿瘤。 由于主要原理就是回输免疫细胞，因此也称为细胞疗法。 3、免疫检查点阻断剂 目前最热门的免疫疗法研究领域。 因为人体内存在免疫抑制机制，防止激活的免疫反应在消灭抗原的同时，损伤到正常细胞。肿瘤细胞则利用这种免疫抑制机制，在细胞外表现抑制性配体，减弱免疫系统的攻击，进行免疫逃逸，得以大量恶性增殖。 免疫检查点阻断剂可以关闭这种免疫抑制机制，使得免疫系统可以对肿瘤细胞展开强有力的攻击。其主要靶点有2个：程序性死亡-1 受体（Programmed cell death protein 1，PD-1）及其配体PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4，CTLA-4)。 4、癌症疫苗 最有吸引力的免疫疗法，目前只有极少数产品上市。分为预防性疫苗与治疗性疫苗，可以在一定程度上预防或治疗癌症。
恶性肿瘤免疫治疗的现状及展望
檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨 ［10］Sadanandam A，Lyssiotis CA，Homicsko K，et al．A colorectal cancer classification system that associates cel- lular phenotype and responses to therapy［J］．Nat Med， 2013，19（5）：619－625． ［11］中国全科医学编辑部．2014年NCCN结直肠癌临床指南更新要点［J］．中国全科医学，2014，17（30）： 3539－3540． ［12］Deijen CL，Velthuis S，Tsai A，et al．COLOＲⅢ：a multicentre randomised clinical trial comparing transanal TME versus laparoscopic TME for mid and low rectal cancer［J］．Surg Endosc，2015．Epub ahead of print．［13］Aguiar PN Jr，Tadokoro H，Forones NM，et al．MMＲdeficiency may lead to a high immunogenicity and then an improvement in anti-PD-1efficacy for metastatic colo- rectal cancer［J］．Immunotherapy，2015，7（11）：1133－ 1134． 收稿日期：2016-01-04 作者简介：肖鹏（1985-），男，安徽合肥人，助理研究员，博士，从事炎性反应和肿瘤微环境研究．·肿瘤免疫学· 恶性肿瘤免疫治疗的现状及展望 肖鹏1，曹雪涛2，3，王青青3 （1．浙江大学医学院附属邵逸夫医院生物医学研究中心，浙江杭州310003； 2．中国医学科学院基础医学研究所，北京100005；3．浙江大学免疫学研究所，浙江杭州310058） 关键词：肿瘤/治疗；T细胞；癌症疫苗；细胞因子类 中图分类号：Ｒ73；Ｒ730．5文献标志码：A文章编号：1001-1692（2016）01-0005-05 从肿瘤的发生学上来说，肿瘤细胞是由正常细胞转变而来的，这种从“自己”到“非己”的过程往往会受到机体免疫系统的严密监视，被有效的免疫应答所清除。然而肿瘤细胞能够利用多种机制和途径抑制免疫细胞的活性，如阻断CD8+T细胞和自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）对其识别和杀伤，甚至驯化免疫系统来促进其生长和转移，使肿瘤微环境中的免疫系统处于耐受状态，主要体现在肿瘤特异性效应T淋巴细胞失能、NK细胞杀伤活性降低、树突状细胞成熟和抗原提呈功能受阻、调节性T细胞聚集、髓系抑制性细胞的比例异常升高、巨噬细胞发生表型和功能的转变等各个方面［1］。宿主免疫系统对肿瘤细胞的增殖、上皮间充质转化、侵袭、转移等各个环节均有重要影响。近年来由于肿瘤学、免疫学以及分子生物学等相关学科的理论和技术快速发展和交叉渗透，随着对机体抗肿瘤免疫应答的深入了解，以及对肿瘤免疫逃逸机制和肿瘤微环境的深入认识，肿瘤免疫治疗的新策略和新思路已得到进一步的研究和拓展，肿瘤的免疫疗法受到前所未有的重视，在实践中其体现出常规疗法所无可比拟的优势，如对患者器官的损伤小、治疗不良反应小、不易产生耐药、对残存肿瘤细胞的清除更加有效等。肿瘤免疫治疗的临床研究突飞猛进，2013年，Science杂志将肿瘤的免疫治疗列于十大科学突破的首位［2］。本文就当前恶性肿瘤免疫治疗领域中最受关注的治疗策略的研究进展与面临的挑战加以概括和评述。 1靶向T细胞共抑制分子的单抗治疗 T细胞的激活、发挥效应功能需要表面共刺激分子，如CD28等提供活化信号。相反，T细胞表面还有若干共抑制分子，当其和相应的配体结合后，传递的信号能够抑制T细胞活化，导致T细胞增殖、分泌细胞因子、杀伤肿瘤细胞的功能下调［3］，以维持免疫的稳态，也被称为免疫检查点（immune check point）。肿瘤特异性T细胞表面往往高表达共抑制分子，因此处于失能状态。基于这一原理，可以采用共抑制分子（或配体）的单克隆抗体来阻断其信号，达到活化T细胞的目的。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和程序性死亡分子1及其配体（pro-grammed death1/programmed death-ligand1，PD-1/ PD-L1）是目前临床上此类单抗中最常用的靶向免疫检查点，并在恶性黑色素瘤等类型肿瘤的临床治疗中显示令人振奋的结果［3］。其中CTLA-4单抗ipilimumab已被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤； · 5 · 实用肿瘤杂志2016年第31卷第1期DOI:10.13267/https://www.360docs.net/doc/a012284435.html,ki.syzlzz.2016.01.003