阿托伐他汀钙
阿托伐他汀钙报告
提高的药理作用。临床主要用于TC、LDL-C升高为主，而TG水平
正常且不能使用他汀类的杂合分子家族性高胆固醇血症。本药亦
可用于黄疸时的皮肤瘙痒和治疗洋地黄中毒。
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烟酸及其衍生物
• 烟酸也称作维生素B3，或维生素PP，分子式：C6H5NO2，耐热， 能升华。烟酸又名尼克酸、抗癞皮病因子。在人体内还包括其衍 生物烟酰胺或尼克酰胺。它是人体必需的13种维生素之一，是一 种水溶性维生素，属于维生素B族。烟酸在人体内转化为烟酰胺， 烟酰胺是辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成部分，参与体内脂质代谢，组织 呼吸的氧化过程和糖类无氧分解的过程。
阿托伐他汀国内市场历程
• 阿托伐他汀是我国倡导发展的新药品种，国产药物由北京嘉林药业股份有限公司（北京红惠）率先抢 仿成功，1999年9月29日获得SFDA颁发的新药证书和生产批件，在国内享有8年独家生产保护期， 商品名为“阿乐”。随后，SFDA批准辉瑞公司的立普妥进入中国市场，由大连辉瑞制药分装销售， 国内临床使用的阿托伐他汀制剂主要有10mg、20mg和40mg三种规格。2000年下半年，阿托伐他 汀在国内上市销售。
天然药物类
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胆汁酸螯合剂
• 胆汁酸螯合剂为碱性阴离子交换树脂，难溶于水，不易被消化酶
破坏。是一类安全有效的降血浆TC和LDL-C药物。常用的药有考
来烯胺(chlestyramine，消胆胺)、考来替泊(colestipo。降胆宁)。
这类药有阻滞胆汁酸的重吸收，促进其排泄，使胆汁酸的排泄率
每晚顿服
每晚顿服
每日一次
10-40mg/d， 每日一次
Vd 口服吸收 蛋白结合率 代谢途径
30％ > 95％
阿托伐他汀钙的临床作用
抗 炎作 用 明 显 。 Ａ Ｃ Ｓ的 发 生 是 由于 急 性 炎 性 反 应 从 而 导 致 冠
单 纯 高 血 压 患 者 为研 究 对 象 ， 其中４ ３例 在 降 压 的 基 础 上 给 予
一
脉 粥样 硬 化 斑 块 不 稳 定 。Ｃ Ｒ Ｐ是 心 血 管 疾 病 炎 症 反 应 指 标 之
阿 托 伐 他 汀 钙 的 临 床 作 用
张 学明
（ 天津 市 蓟县 中 医医院 ， 天津 ３ ０ １ ９ ０ ０ ）
［ 关键 词 ］ 阿托 伐 他 汀钙 ； 慢性心力衰竭 ； 急 性 冠 脉 综 合征 ； 不稳 定 型 心 绞 痛 ； 冠状动脉介入 治疗术； 急 性 脑 梗 死
ｄ ｏ ｉ ： １ ０． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ８—８ ８ ４ ９ ． ２ ０１ ４ ． １ ３ ． ０ ４ ９
的症 状及 降 低 病 死 率 。
１ ． ４ 动 脉 粥 样 硬 化 及 冠 心 病 张 跃起 把 １ ０ ０例 颈 动 脉 粥 样硬化患者随机分为 观察组 和对照 组 ， 每组 ５ ０例 ， 观 察 组 在
对 照 组 的 基 础 上 给 予 阿 托 伐 他 汀 钙 。 结 果 ２组 治 疗 后 血 清
Ｈ Ｄ Ｌ—Ｃ的 水 平 有 提 高 作 用 ， 并 未 发现 有 临 床意 义 的 Ａ Ｌ Ｔ、
阿托伐他汀钙片可以长期吃吗
阿托伐他汀钙片可以长期吃吗作者：李杰来源：《学习与科普》2019年第22期阿托伐他汀钙片是临床上使用比较广泛的药物，主要用于治疗以胆固醇增高为主的血脂异常疾病。
许多心脑血管疾病患者通过服用阿托伐他汀钙片借以降低血脂，其药效较为明显，已经被很多大型临床试验所证明。
但阿托伐他汀钙片可以长期吃吗？长期服用阿托伐他汀钙片会对人体造成什么不良后果吗？就让我们一起来了解一下。
一、阿托伐他汀钙片简介阿托伐他汀钙片为白色薄膜衣片，去除药片外的白色膜衣后药品呈白色。
规格为10毫克或20毫克，主要成分为阿托伐他汀钙。
（一）适应症阿托伐他汀钙片的适应症主要包括以下几种：1.原发性高胆固醇血症阿托伐他汀钙片能够有效治疗原发性高胆固醇血症，一般指的是家族性高胆固醇血症（杂合子型）及混合型高脂血症，如果患者通过饮食或其他非藥物治疗的方法进行原发性高胆固醇血症的治疗后效果不明显，可服用阿托伐他汀钙片进行治疗，能够起到降低患者体内总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白及甘油三酯总量的效果。
如果患者为纯合子型家族性高胆固醇血症，在服用阿托伐他汀钙片进行治疗的同时，可以利用其他降脂方法进行配合治疗，降低患者体内总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇总量。
2.冠心病及冠心病等危症冠心病患者可以服用阿托伐他汀钙片进行治疗，降低胆固醇及血脂，能够有效避免非致死性心肌梗死、致死性和非致死性卒中、心力衰竭与心绞痛。
同时，冠心病等危症患者也可服用阿托伐他汀钙片进行治疗，冠心病等危症主要包括有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化，包括缺血性脑卒中、周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病以及糖尿病等。
（二）用法用量阿托伐他汀钙片需要口服，患者在服用之前必须首先控制饮食中摄入的胆固醇，做到健康饮食。
阿托伐他汀钙片每次服用的剂量一般为10毫克，每天服用一次。
每次调整服用剂量的时间应在一个月左右，阿托伐他汀钙片每日最多服用80毫克，服用时间可自由选择，饭前饭后均可服用，需要注意的是，不同病症患者需要根据情况调整用法用量。
阿托伐他汀说明书
商品名：立普妥英文名：Lipitor通用名：阿托伐他汀钙外文名：Lipitor,AtorvastatinCalcium汉语拼音：liputuo性质：立普妥是白色、椭圆、薄膜衣的阿托伐他汀钙盐片，是一种合成的选择性、竞争性HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类），其分子式为(C33H34FN2O5)2Ca·3H2O，分子量为1209.42。
片剂的一面凹刻“PD155”，另一面有“10”的字样。
药理毒理：立普妥为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。
立普妥也能减少LDL的生成和其颗粒数。
立普妥还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症（FH）的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，而一类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少有应答。
立普妥能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇（TC）、LDL-C和载脂蛋白B（ApoB），还能降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和三酰甘油（TG）的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A1（ApoA1）的水平。
药代动力学：吸收：口服后迅速吸收，1-2小时内达到最大血浆浓度，吸收程度随口服剂量的增加而成正比例地增加。
绝对生物利用度约为12%，抑制HMG-CoA还原酶的全身利用度约为30%。
无论是否与食物同时服用或在一天中无论何时服用，其降低血浆LDL-C的效果都相似。
分布：平均分布容积是381升，其中98%以上与血浆蛋白结合。
代谢：阿托伐他汀在体内被代谢成为邻羟基化和对羟基化代谢产物，以及各种β-氧化产物。
其对循环HMG-CoA还原酶抑制活性大约70%源于活性代谢产物。
消除：阿托伐他汀及其代谢产物通过肝脏和/或肝外途径代谢后主要经胆汁排除。
深入解读瑞舒伐他汀与阿托伐他汀区别。
深入解读瑞舒伐他汀与阿托伐他汀区别。
阿托伐他汀钙片为他汀类血脂调节药，属HMG-CoA还原酶抑制剂.本身无活性,口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平.由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。
阿托伐他汀钙片用于高胆固醇血症。
高胆固醇血症：原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用阿托伐他汀钙片可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。
在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法(如LDL血浆透析法)合用或单独使用( 当无其它治疗手段时)，以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。
瑞舒伐他汀钙片适用于经饮食控制和其它非药物治疗(如：运动治疗、减轻体重)仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症(IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症)或混合型血脂异常症(IIb型)。
本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施(如LDL去除疗法)的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。
一、临床疗效比较1、降胆固醇效果他汀类药物有显著的降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、甘油三酯（TG）和升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）的作用。
相同剂量下的降脂强度依次为：瑞舒伐他汀＞阿托伐他汀＞辛伐他汀＞洛伐他汀＞普伐他汀＞氟伐他汀。
阿托伐他汀的常用起始剂量为10mg/日，最大剂量为80mg/日；瑞舒伐他汀的常用起始剂量为5mg/日，最大剂量为20mg/日。
特别提醒：他汀类的最大降脂效应时间约4周或更长；他汀剂量增加1倍，而疗效仅增加6%左右，因此对需要使用大剂量他汀治疗的患者，应首先选用强效他汀类。
阿托伐他汀钙片的功能主治是什么
阿托伐他汀钙片的功能主治是什么功能主治阿托伐他汀钙片是一种降低胆固醇的药物，主要用于以下疾病和情况的治疗：1.高胆固醇：阿托伐他汀钙片可用于降低血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，帮助控制高胆固醇。
高胆固醇是一种常见的代谢紊乱疾病，如果不及时治疗，可能会引发心血管疾病。
2.冠心病：阿托伐他汀钙片可用于预防冠心病的进展和心血管事件的发生。
冠心病是一种心脏血管疾病，可以导致心肌缺血、心绞痛和心肌梗死等严重后果。
3.动脉粥样硬化：阿托伐他汀钙片可以改善动脉粥样硬化病情，减少斑块的形成和堆积，降低心血管事件的风险。
4.高血脂：阿托伐他汀钙片具有降低血液中总胆固醇（TC）和三酰甘油（TG）水平的作用，对高血脂的治疗有一定效果。
5.预防心脏病发作：阿托伐他汀钙片可用于预防心脏病发作，减少冠状动脉的狭窄和血栓的形成，提高心脏功能。
使用方法和注意事项在使用阿托伐他汀钙片时，需要注意以下事项：•使用剂量：医生会根据患者的具体情况来决定阿托伐他汀钙片的使用剂量，一般建议每日口服一次。
剂量的调整应在医生的指导下进行。
•饭前或饭后：阿托伐他汀钙片可以在饭前或饭后服用，但最好保持一致，以养成良好的服药习惯。
•遵循医嘱：请务必按照医生的指示和药品说明正确使用阿托伐他汀钙片，不要随意更改剂量或停药。
•注意不良反应：阿托伐他汀钙片在使用过程中可能会出现一些不良反应，如肌肉疼痛、腹泻、恶心等。
如果出现严重不良反应，应及时告知医生。
•药物相互作用：请告知医生您正在使用的其他药物，以避免可能的药物相互作用。
•孕妇和哺乳期妇女：孕妇和哺乳期妇女应避免使用阿托伐他汀钙片，因为这种药物可能对胎儿或婴儿造成不良影响。
注意事项在使用阿托伐他汀钙片时，需要注意以下事项：•应按照医生的指导正确使用阿托伐他汀钙片，不要随意更改剂量或停药。
•注意药物的不良反应，如肌肉疼痛、腹泻、恶心等，如出现严重不良反应应及时就医。
•孕妇和哺乳期妇女应避免使用阿托伐他汀钙片。
氨氯地平阿托伐他汀钙片使用说明书
通用名称：氨氯地平阿托伐他汀钙片商品名称：氨氯地平阿托伐他汀钙片汉语拼音：anlvdipingatuofatatinggaipian批准文号：国药准字J20080048药品分类：化学药品生产企业：Goedecke GmbH(进口)药品性质：处方药相关疾病：原发性高血压,慢性稳定性心绞痛及变异性心绞痛,杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症,纯合子高胆固醇血症。
,性状：白色或类白色片剂。
主要成份：本品为复方制剂,其组分为苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙。
适应症：本品适用于高血压或心绞痛患者合并高胆固醇血症或混合型高脂血症的治疗,可用于下列情况: 1.高血压或心绞痛患者合并高胆固醇血症或混合型高脂血症的初始治疗。
2.该类患者的治疗剂量调整。
如可以先给予患者含有两种成分常规起始治疗剂量的氨氯地平阿托伐他汀钙片,然后根据其抗心绞痛?降压或降脂效果增加氨氯地平或阿托伐他汀的剂量。
3.用于原来使用其中一种单药成分需要增加另一种药物的患者。
规格：5mg/10mg*7片不良反应：1.本品（氨氯地平阿托伐他汀钙）的安全性在一项入选了1092例高血压合并高脂血症患者的双盲、安慰剂对照研究中得到评估。
2.本品在治疗中有良好的耐受性。
对大多数患者，不良反应为轻到中度。
在本品的临床研究中，未见与该复方制剂相关的特殊不良反应。
3.不良反应的性质，程度和发生频率同氨氯地平和阿托伐他汀已有的报告相似。
用法用量：口服，根据病人两种疾病病情差异设计有多种不同剂量规格，减少了病人为控制血压和血胆固醇浓度所需服药数量。
可以在任何时间服药，饭前饭后均可。
禁忌：1.本品包含阿托伐他汀成分,因此对于伴有活动性肝脏疾病或伴有原因不明的血清转氨酶持续升高的患者应禁用。
2.已知对本品中任何成分过敏的患者应禁用。
3.孕妇与哺乳期妇女。
4.动脉粥样硬化是一个慢性过程,在妊娠期间中断降脂药物对原发性高胆固醇血症的长期治疗结果影响甚微。
胆固醇和胆固醇生物合成的其它产物是胎儿发育(包括类固醇和细胞膜的合成)的重要组成成分。
阿托伐他汀钙片有哪些注意事项
阿托伐他汀钙片有哪些注意事项阿托伐他汀为他汀类调血脂药物，主要用于降低总胆固醇和低密度脂蛋白，还有调节血管内皮扩张血管的作用，主要用于降血脂，调节体内斑块，预防心脑血管疾病的发生。
阿托伐他汀钙片可以长期服用，不良反应对肝功能有一定的影响，要定期复查如果出现不适，中间可以停药，待症状改善后可以继续服用。
在长期服用期间定期检查肝功能就行了。
如果中间停药，再次服用间隔一个月也行。
阿托伐他汀钙片的疗程针对不同病情，疗程是有所区别的。
一般的高血脂患者，治疗2周后可见明显疗效，治疗4周内可见最大疗效，长期治疗可维持疗效。
阿托伐他汀钙片主要作用是降血脂、降固醇，它可以在医生的指导下长期服用，使胆固醇水平降至正常，一般建议是一到两个月为一个疗程。
阿托伐他汀钙片是属于汀类药物，目前是防治动脉粥样硬化的药物之一。
阿托伐他汀钙片为他汀类血脂调节药，属HMG-CoA还原酶抑制剂。
本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。
由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。
服用阿托伐他汀钙片可能产生的副作用如下，建议患者要正确用药，副作用会适当的减少：1.阿托伐他汀钙片最常见的不良反应为胃肠道不适，其他还有头痛、皮疹、头晕、视觉模糊和味觉障碍。
2.偶可引起血氨基转移酶可逆性升高。
因此需监测肝功能。
3.少见的不良反应有阳痿、失眠。
4.罕见的不良反应有肌炎、肌痛、横纹肌溶解，表现为肌肉疼痛、乏力、发烧，并伴有血肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿等，横纹肌溶解可导致肾功能衰竭，但较罕见。
阿托伐他汀钙片与免疫抑制剂、叶酸衍生物、烟酸、吉非罗齐、红霉素等合用可增加肌病发生的危险。
5.有报道发生过肝炎、胰腺炎及过敏反应如血管神经性水肿。
2023年阿托伐他汀钙片行业市场营销策略
2023年阿托伐他汀钙片行业市场营销策略阿托伐他汀钙片作为一种用于降低胆固醇的药品，在市场上有着广泛的应用和竞争。
为了在市场竞争中脱颖而出，制定一个合适的市场营销策略非常重要。
以下是针对阿托伐他汀钙片的市场营销策略建议：1. 定位策略：在市场上针对不同需求群体进行定位，例如中老年人、高脂血症患者等，针对不同群体的特点和需求，制定相应的营销策略。
2. 品牌建设：通过加大品牌宣传和广告的投入，提高产品知名度和美誉度。
与医生、药店等渠道建立良好的合作关系，扩大产品的销售渠道。
3. 教育宣传：针对普通消费者和患者，进行阿托伐他汀钙片的相关教育宣传，提高他们对胆固醇的认识，并推广阿托伐他汀钙片在胆固醇调节领域的优势和效果。
4. 医学会议：参加相关医学会议、学术交流活动，并提供专业论文、研究结果等，增加阿托伐他汀钙片在学术界的知名度和权威性。
5. 价格策略：阿托伐他汀钙片的价格应该相对合理，能够满足消费者需求的同时保持一定的利润空间。
定期进行价格调研，确保价格与市场需求相匹配。
6. 客户关系管理：建立完善的客户关系管理系统，与患者和医生保持良好的沟通和互动，及时回应他们的需求和反馈。
7. 产品创新：不断进行产品创新和研发，推出更加安全、高效的阿托伐他汀钙片产品。
根据市场需求，推出不同规格和剂型的产品，满足不同患者的需求。
8. 促销活动：定期开展促销活动，如优惠券、满减、赠品等，增加消费者的购买欲望。
与药店合作，提供优惠价格和购买回馈，增加产品的销量和市场份额。
9. 渠道管理：建立全国范围的产品销售和分销网络，提高产品的覆盖范围和渠道利用率。
对经销商进行培训和指导，提高其销售能力和效果。
10.口碑营销：通过与患者的良好关系和良好的口碑宣传，提高产品的形象和市场知名度。
积极回应患者的问题和需求，提供良好的用户体验。
以上市场营销策略，可以帮助阿托伐他汀钙片在市场上保持竞争优势，并吸引更多消费者的关注和选择。
同时，还需根据市场和产品的实际情况，进行灵活调整和改进。
阿托伐他汀钙片作用与功效
阿托伐他汀钙片作用与功效阿托伐他汀钙片是一种常用的降脂药物，主要用于治疗高胆固醇和高脂血症等疾病。
其作用机制是通过抑制胆固醇生物合成的关键酶HMG-CoA还原酶，从而降低血液中的胆固醇含量，防止血管堵塞、心脑血管疾病发生。
阿托伐他汀钙片作为一种强效的降脂药物，具有以下几个方面的功效：1. 降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）：阿托伐他汀钙片能够有效降低血液中的总胆固醇和LDL-C水平，减少动脉粥样硬化的风险，预防冠心病、心脑血管疾病等并发症的发生。
2. 提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）：阿托伐他汀钙片还可以略微提高血液中的HDL-C水平，增加心血管保护的效果。
HDL-C被称为“好胆固醇”，能够将多余的胆固醇从血管壁带走，减少动脉粥样硬化的风险。
3. 减少心血管事件：阿托伐他汀钙片的长期使用可以显著降低心血管事件的发生率，如心肌梗死、中风和冠心病等。
它通过降低血脂水平、抑制动脉粥样硬化斑块的形成，保护心脑血管健康。
4. 抗炎作用：近年的研究表明，阿托伐他汀钙片还具有一定的抗炎作用，可以抑制炎症反应，减轻心脑血管疾病的炎症过程，对于预防和治疗相关疾病有积极的作用。
5. 抗氧化作用：阿托伐他汀钙片具有一定的抗氧化作用，可以中和自由基，减轻氧化应激反应，保护血管内皮功能，改善血液循环，有助于维持心脑血管健康。
然而，阿托伐他汀钙片也有一些较为常见的副作用，如肌肉疼痛、肌酸激酶升高、肝酶升高等。
因此，在使用时需遵医嘱，定期进行血液和肝功能监测，并遵循合理用药原则，避免药物相互作用和不当使用。
总的来说，阿托伐他汀钙片是一种有效的降脂药物，广泛应用于高血脂和高胆固醇等患者的治疗中。
它通过降低胆固醇和LDL-C水平，提高HDL-C水平，抗炎、抗氧化等多种机制，发挥了降低心血管疾病风险、保护心脑血管健康的功效。
仅供参考，使用时请遵医嘱。
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生产工艺
方法一
➢ 线性合成
✓取代的吡咯环的合成 ✓苯乙胺拆分方法 ✓手性Adoal 缩合
方法二
图5异丁酰乙酰苯胺的合成
以丙二酸和丙酮为原料，首先缩合得到Meldrum‘s acid，然后与异丁酰氯发生酰化反应，接着酯化，氨 解，得到异丁酰乙酰苯胺
｛改进｝在此基础上作了改进，苯胺可直接与中间体异丁酰基取代
的Meldrum‘ s acid 在甲苯的条件下回流反应得到异丁酰乙酰苯胺，此步 骤的收率达97%。
理性质
色味状：白色或类白色结晶性粉末、味苦， 分子量：1155.34， 熔点 ：176-178℃, 旋光度：-7.0—4.0。
化学名：(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-
(苯氨基甲酰基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙盐
药物作用机制
阿托伐他汀钙片为他汀类血脂调节药，属HMG-CoA还 原酶抑制剂。本身无活性，口服吸收后的水解产物在体 内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰 辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白 受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇 和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三 酯水平和增高血高密度脂蛋白水平
国内阿托伐他汀专利申请数量的年代及国别分布表 按国别统计的申数量不足3 件时计入‘其他国家’项下。
由图所知
• 阿托伐他汀在我国最早的专利申请是在1996年, 经历3 年的专利申请 空白期后, 从2000-2005年申请数量逐渐增加
• 2006-2007年由于国外在我国的专利申请减少使得专利申请总数滑落
• 2008年因国内申请数量的剧增而达到研究的顶峰, 此后的两年数量又 开始减少, 可能是因为有专利申请尚处于18 个月内的初步审查期而导 致数据统计滞后
• 国内关于阿托伐他汀的研究起步晚,2006年以前一直以国外在我国的 专利申请为主, 从2006年才开始活跃起来, 而国外已少有申请了
• 目前, 我国阿托伐他汀的专利技术应该是处于一个发展时期, 不过还需 要2009及2010年完整的数据来支持
➢汇聚合成
✓中间体合成《4－ 氟－α－(2－甲基－1－氧丙 基)－ γ－氧－ N，β－二苯基－苯丁酰胺》
1．1 取代的吡咯环的合成
以2－溴－对氟苯乙酸乙酯为原料，通过氨基化，酰 胺化和皂化反应得到2－[N－异丁酰基－N－2－(1，3 －二氧戊环－ 2－) 乙基]氨基－对氟苯乙酸，然后与N， 3－二苯基丙炔酰胺环合，水解，得到关键中间体3－[2 －(4－氟苯基)－5-异丙基－3－苯基－4－苯胺基酰基] －1H－吡咯－丙醛。
法二2、1
首先制备手性的3，5 － 顺式二羟基庚酸片 断，然后与1，4 － 二 羰基化合物环合得到吡 咯环结构( 汇聚合成) ， 合成路线见图。
也有文献报道用叠氮基取代 的侧链与1，4 － 二羰基化 合物环合得到吡咯环结构。 化合物4－ 氟－α－(2－甲 基－1－氧丙基)－γ－氧－ N，β－二苯基－苯丁酰胺 是采用汇聚式合成方法合成 阿伐他汀钙的一个重要中间 体。
1.2苯乙胺拆分方法
关键中间体继续与乙酰乙酸甲酯在碱性条件下发生缩合反 应，然后用硼氢化钠在三丁基硼的条件下还原羰基，经重结 晶后得到反式的阿托伐他汀内酯。利用(R) － 2 － 甲基－ 苄 胺为拆分剂，经手性拆分得到光学纯的阿托伐他汀钙
1．3 手性Adoal 缩合
关键中间体在手性乙酸酯和强碱二异丙胺基锂( LDA) 的作用下发生 手性的Adoal 缩合反应，得到手性的羟基吡咯戊酸酯。该化合物甲基化 后在LDA 条件下与乙酸叔丁酯缩合，然后用硼氢化钠在三乙基硼的条 件下对羰基进行手性还原，水解成盐后得到阿托伐他汀钙
中间体合成方法对比
法一：合成步骤较多 法二：步骤简单些
PK
法一：原料价廉易得且常见 法二：价格昂贵且不易的
法一：副反应少且易于提纯 法二：生产中有污染
法一：适合大规模生产 法二：不适合工业生产
法一：胜
未来市场前景
阿托伐他汀钙(立普妥)自2000 年以来因其一直占据全球畅销药第1 位，受专利即将到期的影响，2009 年全球市场销售额为123 亿美元， 比2008 年的132.88亿美元有所下降。 尽管如此，作为唯一的1 个年销售额连续多年超过百亿美元的药物， 随着专利的即将到期，其合成新工艺的优化再次引起科学家们的关注。 目前高胆固醇治疗领域中的一个研究热点是开发他汀类药物-非他汀 类药物单丸复合药品，以便用来更好地控制血脂紊乱或同时治疗血脂 紊乱和另一已存心血管风险因子，它们的最大优点则是能够提高用药 顺应性并节减医疗成本。有关分析家认为，这类在研药品中要数 Pfizer公司的阿伐他汀- 氨氯地平（amlodipine/Norvasc）复合药 品最具市场潜力
任务分配
• 06108319
负责模板下载与PPT编辑及演讲
• 06108316
负责生产工艺和PPT的制作
• 06108321、26
负责药物背景
• 06108318、20 、 22、23、25
负责查询资料
药物介绍
• 阿托伐他汀钙(atorvastatin calcium)，商品名立普妥 (lipitor)，它由Warner-Lambert(华纳-兰伯特，现并入 美国辉瑞公司)研制，并于1997年获FDA 批准在美国上市， 其专利保护将于2011 年到期，是治疗高胆固醇血症和混 合型高脂血症有效的他汀类药物。
图6 重要中间体的合成方法一
以苯乙酸为原料，经傅－克酰基化、溴化，得到2 － 溴 －1－(4－氟苯基)－苯乙酮，然后在碱性条件下与异丁酰乙 酰苯胺发生α－碳上的取代反应，最终得到4－氟－α －(2 －甲基－1－氧丙基)－γ－氧－N，β－二苯基－苯丁酰胺总
收率为72%
图7重要中间体的合成方法二
以异丁酰乙酰苯胺为原料，在β － 丙氨酸作用下 与苯甲醛发生Knoevenagel 缩合，得到α，β － 不 饱和酮衍生物[14－15 ]。然后在碱性条件下，利用 噻唑衍生物为催化剂，与对氟苯甲醛发生Stetter 反 应，得到4－氟－α－ (2－甲基－1 － 氧丙基)－γ －氧－ N，β－二苯基－苯丁酰胺( 图7) ，总收率 为68% 。