钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对糖尿病肾病保护作用的研究进展
[15]TSUBAMOTOH，KANAZAWAR，INOUEK，etal.Fertility⁃sparingmanagementforbulkycervicalcancerusingneoadjuvanttransuterinearterialchemotherapyfollowedbyvaginaltrachelectomy[J].IntJGynecolCancer，2012，22（6）：1057⁃1062.[16]TSUJIN，BUTSUHARAY，YOSHIKAWAH，etal.PregnancyafterneoadjuvantchemotherapyfollowedbyabdominalradicaltrachelectomyinstageⅠB2cervicalcancer：acasereport[J].GynecolOncolCaseRep，2012，4：13⁃15.[17]SATOS，AOKID，KOBAYASHIH，etal.QuestionnairesurveyofthecurrentstatusofradicaltrachelectomyinJapan[J].IntJClinOncol，2011，16（2）：141⁃144.[18]ROBOVAH，PLUTAM，HREHORCAKM，etal.High⁃dosedensitychemotherapyfollowedbysimpletrachelectomy：full⁃termpregnancy[J].IntJGynecolCancer，2009，18（6）：1367⁃1371.[19]LANOWSKAM，MANGLERM，SPEISERD，etal.Radicalvaginaltrachelectomyafterlaparoscopicstagingandneoadjuvantchemotherapyinwomenwithearly⁃stagecervicalcancerover2cm：oncologic，fertility，andneonataloutcomeinaseriesof20patients[J].IntJGynecolCancer，2014，24（3）：586⁃593.[20]姚婷婷，陈勍，林仲秋．早期宫颈癌行经腹根治性宫颈切除后成功妊娠2例报道[J]．现代妇产科进展，2011，20（10）：822⁃823．[21]DARGENTD，FRANZOSIF，ANSQUERY，etal.Extendedtrachelecto⁃myrelapse：pleaforpatientinvolvementinthemedicaldecision[J].BullCancer，2002，89（12）：1027⁃1030.[22]SCHLAERTHJB，SPIRTOSNM.Radicaltrachelectomyandpelviclymphadenectomywithuterinepreservationinthetreatmentofcervicalcancer[J].AmJObstetGynecol，2003，188（1）：29⁃34.（收稿日期：2017⁃11⁃04）钠⁃葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对糖尿病肾病保护作用的研究进展雷明静综述，钟玲△审校（重庆医科大学附属第二医院肾内科，重庆400010）【关键词】糖尿病肾病；钠；葡萄糖；载体蛋白质类；肾；血流动力学；综述DOI：10.3969/j.issn.1009⁃5519.2018.12.022文献标识码：A文章编号：1009⁃5519（2018）12⁃1839⁃03钠⁃葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂为一种新型降糖药，有降糖、降压、降尿蛋白、减轻体重、降尿酸、改善肾小球高滤过等作用。目前有研究提示，SGLT2抑制剂对糖尿病肾病（DN）患者降糖与降尿白蛋白作用不平行，提示其可能通过非糖依赖途径发挥肾脏保护作用。本文对SGLT2抑制剂对DN保护作用、肾血流动力学、尿钠排泄、降尿白蛋白肌酐比等机制做一综述。1SGLT2抑制剂与DN的关系DN为糖尿病患者的微血管重要并发症之一，其发病机制复杂，涉及的因素繁多，主要危险因素有糖尿病病程长、血糖控制不佳、肥胖、系统性高血压、脂质代谢紊乱等，单独的血糖升高不能完全解释其发生、发展，尽管改善生活方式和药物的使用[（降糖、降脂、降压，尤其是肾素⁃血管紧张素⁃醛固酮系统阻断剂（RAASi）]可以有效地控制这些危险因素，但DN的发病率仍然居高不下，而且一旦出现肾功能异常，其进展速度要远快于非糖尿病性慢性肾脏病。在过去的20年里，一些新型的治疗策略，如双重或三重RASSi用来减缓DN患者肾功能进展，但是这些方案的效果有限，且其安全性受到质疑，迄今仍不推荐双重或三重RASSi治疗DN[1]。因此，对于能够控制多种危险因素和可以保护肾脏结局的新疗法成为研究热点。一种新型非胰岛素依赖途径的降糖药——SGLT2抑制剂，其阻断近端小管中钠离子、葡萄糖重吸收，增加肾脏尿糖排泄并降低血糖[2]。研究发现，SGLT2抑制剂除降糖作用外，还有降低糖尿病患者血压、减轻体重、降低尿酸水平、改善肾小球高滤过、减少蛋白尿、增加尿钠离子排泄等作用。目前，美国食品和药品监督管理局（FDA）和欧洲药物管理局（EMA）批准了3种口服SGLT2抑制剂（坎格列净、达格列净、恩格列净），作为肾小球滤过率（eGFR）>30mL/（min·1.73m2）的2型糖尿病患者可选择的二线或三线降糖治疗药物。2SGLT2抑制剂的肾脏保护作用独立于降糖效应近年来，已有多项研究表明，SGLT2抑制剂肾脏保护作用可能通过非糖依赖途径，独立于其降糖作用。HEERSPINK等[3]对1450例2型糖尿病患者分别使用坎格列净100、300mg并与格列美脲6~8mg进行对照，1年后，患者糖化血红蛋白（HbA1c）分别下降0.81%、0.82%、0.93%，2年后HbA1c分别下降0.55%、0.65%、0.74%，而估计eGFR分别降低3.3、0.5、0.9mL/（min×1.73m2·年）（P<0.01）。对于尿白蛋白/肌酐（UACR）≥30mg/g的患者，坎格列净300、100mg对UACR下降作用均优于格列美脲，提示坎格列净能延缓2型糖尿病患者肾功能下降，其肾脏保护作用独立于降糖作用。PETRYKIV等[4]对超过4000例2型糖尿病患者参与的为期24周的11个3期临床试验进行总结，发现△通信作者，E⁃mail：536576113@qq.com现代医药卫生2018年6月第34卷第12期JModMedHealth，June2018，Vol.34，No.12··1839与安慰剂相比，尽管达格列净对HbA1c的降低作用随着肾功能下降而减弱，但仍能持续性降低UACR、体重和血压。提示达格列净降低UACR也独立于降糖作用，并且不依赖eGFR水平。在一项对于2型糖尿病合并高血压患者的3期临床试验分析表明，达格列净（10mg）可以减少大概30%的尿白蛋白，这种对蛋白尿的减少作用在调整年龄、性别、HbA1c、血压、体重或eGFR等因素后仍具有统计学意义[5]。提示SGLT2抑制剂的降尿蛋白作用主要来自肾血流动力学改变。3SGLT2抑制剂肾脏保护作用的机制DN早期肾血流动力学改变表现为肾小球高滤过状态，其对DN进展有重要影响。DN肾小球高滤过的发生机制目前有2种假说，一个为血流动力学假说，另一个为肾小管假说[6]。血流动力学假说表明，肾小球超滤过是由入球小动脉与出球小动脉间压力之差引起的[7]。根据血流动力学假说，目前研发的治疗药物有环加氧酶⁃2抑制剂、RAASi、一氧化氮合酶抑制剂和蛋白激酶C抑制剂[8]。这些药物在临床使用中被发现其保护肾脏的效果有限。与血流动力学假说相反，肾小管假说提出，DN早期肾小球高滤过是由于近端肾小管SGLT2表达增加，使得近端肾小管对钠离子的重吸收增加，减少了钠离子输送到远曲小管致密斑部位[9]。当到达致密斑的钠离子浓度减少，激活致密斑感受器，生理性的反馈表现为减少球旁复合器中腺苷的产生，导致入球小动脉的扩张，进而使肾血流量和eGFR增加[10⁃11]。因此，近端肾小管对钠离子重吸收增加与DN早期肾小球高滤过有关。肾小管假说为延缓DN进展提供了新思路。3.1改善DN早期高滤过在早期的肾小球高滤过状态中，SGLT2在肾脏中表达增加，增加的SGLT2使肾脏入球小动脉扩张，肾血浆流量增加，肾小球内压增加，eGFR明显升高，使肾脏管球反馈（TGF）受损，导致尿蛋白的发生及肾功能下降[12]。SGLT2抑制剂能阻断近端肾小管对葡萄糖和钠离子的重吸收，增加钠离子输送到远端致密斑部位，钠离子的转运为能量依赖性，通过促进腺苷三磷酸分解，增加了腺苷产生。腺苷结合腺苷1受体导致入球小动脉收缩，使肾脏血液灌注下降，降低肾小球内压及改善肾脏高滤过状态，从而恢复受损的TGF。肾小球内压降低后通过肾小球滤过膜的蛋白减少，因此，UACR降低，从而起到保护肾功能的作用[12⁃13]。3.2促进尿钠排泄PETRYKIV等[4]研究提示，达格列净对DN患者的肾脏保护作用可能是抑制近端肾小管钠重吸收，增加钠离子输送到远端致密斑部位，最终增加尿钠排泄[14]，减轻容量负荷和有利于TGF恢复，从而降低尿白蛋白及血压，有利于延缓肾功能下降。并且DN患者的血压通常对钠离子敏感[15⁃16]，达格列净降血压及UACR的作用与尿钠排泄相关。3.3降低UACRUACR作为肾脏损伤的标志物，也直接造成肾损伤，是慢性肾脏病进展为终末期肾脏病（ESRD）的重要危险因素。SGLT2抑制剂可以短期、长期降低UACR。CHERNEY等[17]对DN患者使用恩格列净治疗12周后，与安慰剂相比，正常蛋白尿患者的UACR较基线下降7%（95%CI⁃12~⁃2，P=0.013），微量蛋白尿患者下降25%（95%CI⁃31~⁃19，P<0.0001），大量蛋白尿患者下降32%（95%CI⁃41~⁃23，P<0.0001）。持续164周的治疗对UACR有持续性降低作用。停药35d后随访，在微量或大量蛋白尿患者中恩格列净相比安慰剂组UACR下降。提示短期及长期恩格列净使用对DN患者的UACR均有降低作用，但需更多长期大样本安慰剂对照实验证实。另有研究表示，坎格列净（100mg和300mg）可以在26周内将DN3期的2型糖尿病患者UACR减少20%[18]。SGLT2抑制剂在预防和治疗DN中的疗效明确[19]。4SGLT2抑制剂的其他临床获益SGLT2抑制剂除了对葡萄糖代谢有益外，对其他方面也有好处。在达格列净治疗中患者体重减轻比较明显，在达格列净及替格列净治疗的患者中可以观察到腰围显著减少[20]。SGLT2抑制剂减轻体重可能是由于内脏脂肪组织脂肪分解和脂质代谢增加[21]。SGLT2抑制剂同时可以降低血压，既往有多项随机对照研究证明改善高血压能够改善肾脏结局，其可以降低2型糖尿病患者舒张压及收缩压，降压机制目前尚不完全明确，可能与渗透性利尿和尿钠排泄相关。体重减轻及动脉硬化的改善可能也对其降压作用有一定贡献。尽管SGLT2抑制剂没有被定义为降压药，但除了改善血糖之外，其对舒张压及收缩压的适度降低可能为大多数2型糖尿病患者提供额外的临床益处。5总结及展望SGLT2抑制剂通过抑制近端肾小管葡萄糖重吸收而增加尿糖排泄，有效降低血糖，同时通过非葡萄糖依赖途径改善多种DN危险因素，发挥肾脏保护作用[22]。在EMPA⁃REG研究中，已将SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者的心血管获益写入了相关临床实践指南，但鉴于该研究在肾脏保护方面的数据，认为SGLT2对肾脏虽然有益但写入肾脏病指南还为时尚早[23]。而不断出现的有关肾脏保护方面作用的研究，可能会鼓励临床医生更多地使用SGLT2抑制剂，从而提供更多的临床数据。参考文献[1]ZATZR，DUNNBR，MEYERTW，etal.Preventionofdiabeticglomeru⁃lopathybypharmacologicalameliorationofglomerularcapillaryhyper⁃tension[J].JClinInvest，1986，77（6）：1925⁃1930.[2]VANBOMMELEJ，MUSKIETMH，TONNEIJCKL，etal.SGLT2inhi⁃bitioninthediabeticKidney⁃Frommechanismstoclinicaloutcome[J].ClinJAmSocNephrol，2017，12（4）：700.现代医药卫生2018年6月第34卷第12期JModMedHealth，June2018，Vol.34，No.12··1840
SGLT2_抑制剂联合二甲双胍治疗对糖尿病肾病患者血糖及疗效的影响
· 药物与临床 ·糖尿病新世界 2023年10月
糖尿病新世界 DIABETES NEW WORLDSGLT2抑制剂联合二甲双胍治疗对糖尿病肾病患者血糖及疗效的影响郑秋娥，程秋敏，刘江建福建省立医院药学部，福建福州 350001[摘要] 目的 分析钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2, SGLT2）抑制剂联合二甲双胍治疗对糖尿病肾病患者血糖及疗效的影响。方法 选取2021年1月—2023年1月福建省立医院接诊的108例糖尿病肾病患者，按照随机数表法分为对照组与研究组，各54例。对照组接受二甲双胍+百令胶囊治疗，研究组联合SGLT2抑制剂治疗，分析对比两组患者血糖指标、临床总有效率、肾功能指标及血清炎症指标。结果 与对照组相比，研究组治疗后的空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白水平更低，差异有统计学意义（P<0.05）。与对照组对比，研究组临床总有效率更高，差异有统计学意义（P<0.05）。与对照组对比，研究组治疗后的血肌酐、尿素氮及尿白蛋白排泄率更低，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 SGLT2抑制剂联合二甲双胍治疗糖尿病肾病可降低血糖水平，改善肾功能，减轻机体炎症反应，提高临床总效率。[关键词] SGLT2抑制剂；二甲双胍；糖尿病肾病；血糖[中图分类号] R4 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2023）10（b）-0076-04Effect of SGLT2 Inhibitor Combined with Metformin Treatment on Blood Glucose and Curative Effect in Patients with Diabetic NephropathyZHENG Qiu'e, CHENG Qiumin, LIU JiangjianDepartment of Pharmacy, Fujian Provincial Hospital, Fuzhou, Fujian Province, 350001 China[Abstract] Objective To analyze the effects of sodium-dependent glucose transporters 2 (SGLT2) inhibitor combined with metformin treatment on blood glucose and curative effect in patients with diabetic nephropathy.Methods 108 pa⁃tients with diabetes nephropathy who were treated in Fujian Provincial Hospital from January 2021 to January 2023 were selected and divided into the control group and the study group according to the random number table, with 54 patients in each group. The control group received treatment with metformin and Bailing capsules, while the study group received treatment with SGLT2 inhibitors. The blood glucose indicators, clinical total efficiency, renal function indicators, and serum inflammation indicators were analyzed and compared between the two groups.Results Compared with the control group, the study group had lower levels of FPG, 2 hPG, and HbA1c after treatment, the difference was statistically significant (P<0.05). Compared with the control group, the total clinical efficiency of the study group was higher, and the difference was statistically significant (P<0.05). Compared with the control group, the study group had lower Scr, BUN, and UAER after treatment, the difference was statistically significant (P<0.05).Conclusion SGLT2 in⁃hibitor combined with metformin in the treatment of diabetic nephropathy can reduce blood glucose level, improve re⁃nal function, reduce the inflammatory response of the body, and improve the overall clinical efficiency.[Key words] SGLT2 inhibitor; Metformin; Diabetic nephropathy; Blood glucose糖尿病肾病是糖尿病并发症之一，也是引发终末期肾衰竭的主要原因，近十年来随着糖尿病发病率的增高，糖尿病肾病发病率增加2倍以上[1]。该疾病发病机制复杂，当前临床认为其与糖代谢异DOI：10.16658/ki.1672-4062.2023.20.076
SGLT-2抑制剂类糖尿病药物的研究进展和专利分析
河南科技·知识产权
HENANKEJI·ZHISHICHANQUAN2019年9月（下）8SGLT-2抑制剂类糖尿病药物的
研究进展和专利分析
文/石剑
前言
根据国际糖尿病基金会的统计，目前全球有3.66亿
糖尿病患者，并预计到2030年患者人数会升至5.52亿。
由于糖尿病在发达国家和发展中国家都是主要关心的问
题，因此多种针对不同靶点的治疗糖尿病的药物得以上
市。但是，目前使用的包括二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷
二酮类和肠促胰素类等在内的抗糖尿病药物，由于其导
致的副作用限制了其在临床上的使用。即使多药联用，
在糖尿病的晚期阶段也很难实现血糖控制。因此，开发
具有新的作用机制而没有任何副作用的治疗剂仍是治疗
糖尿病的当务之急。而钠-葡萄糖协同转运蛋白
（SGLTs）就是近十年主要的研究靶点之一。抑制葡萄糖
在肾脏中的重吸收和在胃肠道的吸收中起到关键作用的
SGLTs被认为是治疗糖尿病的新策略。数据表明SGLT2
抑制在不产生明显副作用的情况产生治疗作用，这也是
其与其他抗糖尿病药物相比的主要优势。基于SGLTs在
治疗糖尿病中越来越受到重视，本文综述了SGLTs抑制
剂的研究进展和国内相关专利的情况。SGLTs抑制剂的作用机制
肾通过介导葡萄糖重吸收入血在调节血糖水平中起
到关键作用。肾小管上的几种葡萄糖转运蛋白介导葡萄
糖的重吸收。在正常情况下，当肾小管葡萄糖转运量约
为120mg/min或更低时，尿液中没有葡萄糖。但是，当肾
小管葡萄糖转运量超过“葡萄糖阈值”水平时，葡萄糖开
始从尿液中排泄。一般来说，在糖尿病状态下，肾小管葡
萄糖转运量超过葡萄糖阈值水平，
并因此导致糖尿。然
而，肾小管中的葡萄糖转运蛋白在糖尿病状况期间将更
多的葡萄糖转运到血流中，并导致血糖水平进一步增加。
细胞膜由脂质组成，由于它们的极性不同，所述脂质
不能渗透葡萄糖。因此，葡萄糖通过这种脂质屏障的运输
需要葡萄糖转运蛋白的载体蛋白。细胞中的葡萄糖转运
主要由两种类型的转运蛋白介导：SGLT和促进性葡萄糖
钠_葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对糖尿病肾病的保护作用_胡钰梅
重庆医科大学学报2015年第40卷第11期（JournalofChongqingMedicalUniversity2015.Vol.40No.11）
钠－葡萄糖共转运蛋白（sodium-glucosecotransporters，SGLTs）在体内以主动转运的方式逆浓度梯度转运葡萄糖，参与肾脏对葡萄糖的重吸收。目前研究发现人类的SGLTs包括SGLT1、SGLT2、SGLT3、SGLT4、SGLT5和SGLT6。其中SGLT2主要表达于肾脏近曲小管S1节段，具有低亲和力、高转运能力，在肾脏重吸收约90%的葡萄糖。在糖尿病（diabetesmel－litus，DM）患者，SGLT2的表达较正常人更多，导致肾脏重吸收葡萄糖的能力增加，从而使血糖水平进一步升高[1-2]。SGLT2抑制剂通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，促进尿糖的排泄，降低血糖。与传统的口服降糖药物不同，SGLT2抑制剂以不依赖胰岛素分泌及作用的机制来降低血糖，成为一种新型的降糖药物。目前SGLT2抑制剂包括：ipragliflozin、empagliflozin、dapagliflozin、canagliflozin、luseogliflozin、T-1095等。目前SGLT2抑制剂的降糖效果得到了肯定，而SGLT2特异性表达于肾脏近曲小管上皮细胞的基底膜，因此SGLT2抑制剂降对肾脏的影响备受关注。糖尿病肾病（diabeticnephropathy，DN）是糖尿病常见的微血管并发症之一，也是导致DM患者死亡的常见原因，因此有必要评估降糖药物对DN的影响。近年来有研究表明SGLT2抑制剂对DN有保护作用。本文就SGLT2抑制剂对DN具体的保护作用及其可能的机制综述如下。
1SGLT2抑制剂对糖尿病肾病的保护作用
近期一些相关的动物及临床研究显示SGLT2抑制剂对1型糖尿病（type1diabetesmellitus，T1DM）和2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）患者的DN皆有保护作用，本文将从以下3个方面进行阐述。1.1减少尿蛋白尿蛋白与DN的进展密切相关，减少尿蛋白可能减少DM肾脏终点事件的风险，所以减少尿蛋白成为保护肾脏的一个重要治疗途径。Tahara等[1]对链脲霉素诱导的DM大鼠分别给予ipra-gliflozin3mg/kg或安慰剂4周后发现，与安慰剂对照组相比，ipragliflozin组尿白蛋白排泄明显减少[（664±188）μg/dvs.（2160±360）μg/d，P＜0.05）]。Gembardt等[3]通过建立BTBR作者介绍：胡钰梅，Email：huyumei2012@，研究方向：内分泌疾病的基础与临床。通信作者：任伟，Email：weiren67@。基金项目：国家临床重点专科建设资助项目（编号：2011）。优先出版：/kcms/detail/50.1046.r.20151109.1937.004.html（2015-11-09
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗2型糖尿病研究进展
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗2型糖尿病研究进展
摘要】糖尿病在全球范围内，尤其是发展中国家，其发病率呈现逐年增加的趋势。利用诸如格列本脲等传统药物进行治疗后，患者容易出现体质量增加以及血糖偏低等情况，依从性也相对较差。同时随着治疗的持续性进行，胰岛β细胞功能可能呈现进行性下降，从而导致药物降糖效果的降低。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂可通过对肾脏葡萄糖重吸收的抑制作用，促使葡萄糖经由尿液正常排出的进行，进而降低患者的血糖水平。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂也对血压以及体质量的降低具有一定功效，其造成低血糖的情况较为罕见，泌尿生殖道感染是其应用后可能出现的主要不良反应类型。作为一类降糖机制以非胰岛素依赖型为特点的药物类型，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂不失为2型糖尿病治疗的新途径之一。
【关键词】钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；2型糖尿病；进展
【中图分类号】R589.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）22-0006-02
糖尿病(DM)作为一类主要表现为糖代谢紊乱的疾病种类，其主要受到遗传以及环境等多重因素的共同影响[1]。伴随着社会的发展与进步，人们的生活方式发生了较大程度的改变，而糖尿病的发病率也呈现逐渐增加的趋势，其中以发展中国家为甚[2]。据不完全统计，全球范围内糖尿病患者人数已超过3亿[1,3]。我国糖尿病发病率较高，患者总数已经超过世界糖尿病患者35%[3]。因此采用有效的方式对糖尿病进行预防以及诊治具有重要的临床价值。目前临床常用的口服药物虽然具有一定的效用，然而患者长期服用后，容易出现低血糖以及体重增加等情况，患者对于长期治疗的依从性也欠佳，同时胰岛β细胞功能会随着服药时间的增加出现进行性降低，从而导致降糖效果受到不良影响[4]。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一类新型的非胰岛素依赖型口服降糖药物，同时其主要作用机制也是与胰岛β细胞呈现独立关系[4]。本研究主要对钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对2型糖尿病的治疗研究进展进行综合性阐述。
盘点钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂临床研究新进展
·综述·
通信作者:刘建凤,Email:liujianfeng5500@盘点钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂临床研究新进展梁 欢1,刘建凤2(1.承德医学院,河北承德067000;2.沧州市人民医院内分泌代谢科,河北沧州061000) 摘 要:钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是近几年发展起来的新型口服降糖药物,其降糖机制不依赖胰岛素。目前研究发现,SGLT2抑制剂不仅降糖疗效确切,还可减轻体重,降低血压,且无低血糖风险,对心血管疾病、糖尿病肾病及非酒精性脂肪性肝病均有保护作用。关键词:钠-葡萄糖转运蛋白质类;糖尿病,2型;糖尿病肾病;心血管疾病;脂肪肝中图分类号:R587.1 文献标志码:A 文章编号:1004-583X(2020)09-0861-04doi:10.3969/j.issn.1004-583X.2020.09.019 随着社会经济的不断发展与进步,人口老龄化及肥胖趋势不断加剧,糖尿病成为影响全球人类健康的主要代谢性疾病,中国和印度等国家的糖尿病患病率高达10%,预测到2045年,全球将有超过6亿人发展为2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)[1]。面对如此严峻的形势,我国仍有大部分糖尿病人群未被诊断,已经被诊断并接受治疗的患者中,大部分血糖控制并不理想,致使患者病程延长,往往已经合并慢性并发症及合并症,这使临床医生面临更加艰巨的挑战。因此,许多新型降糖药物应运而生,其中钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucosetransporter2,SGLT2)抑制剂降糖外获益明显,本文从SGLT2抑制剂的降糖机制、降糖效果以及对心脏、肾脏保护等方面进行阐述,为临床医师、药师提供T2DM治疗的新理念。1 SGLT2抑制剂的降糖机制SGLT是一系列蛋白的统称,在肾小管上皮细胞、小肠和心肌细胞中均有分布,其中SGLT2主要分布在肾近端小管S1段。肾脏每天通过SGLT2蛋白重吸收葡萄糖>179g,排出<0.5g,从而有助于维持正常的血糖水平[2]。研究发现SGLT2蛋白在糖尿病患者的肾小管细胞上高表达,导致摄糖能力增加。SGLT2抑制剂通过调节肾小管重吸收葡萄糖,促使葡萄糖从尿液排出,成为不依赖胰岛素降低糖尿病患者血糖的新途径[3]。2 SGLT2抑制剂与糖尿病2.1 SGLT2抑制剂与T2DM 目前在我国上市的SGLT2抑制剂有达格列净(Dapagliflozin)、恩格列净(Empagliflozin)和卡格列净(Canagliflozin),国际上还有Sotagliflozin、Ipragliflozin、Ertugliflozin等。美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会均推荐SGLT2抑制剂,其降糖疗效确切,减轻体重,降低血压,无低血糖风险[4]。最新欧洲《糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南》中,SGLT2抑制剂超越二甲双胍,成为糖尿病伴动脉粥样硬化性心脏病或心血管高危/极高危患者单药治疗首选[1]。2.2 SGLT2抑制剂与1型糖尿病(diabetesmellitustype1,T1DM) SGLT2抑制剂的适应证是T2DM,但目前在T1DM中亦有临床研究,其中关于Sotagliflozin的较多。Sotagliflozin是一种双钠-葡萄糖转运蛋白抑制剂,即同时抑制SGLT1和SGLT2,可延迟和减弱餐后肠道对葡萄糖的吸收,使餐后血糖和胰岛素水平降低[5]。有临床试验支持Sotagliflozin可作为T1DM的胰岛素辅助治疗,且低血糖事件发生减少[6]。一项为期52周,纳入1575例T1DM患者的研究观察到Sotagliflozin可改善肾小球滤过率、降低尿白蛋白肌酐比、降低血压[7]。但需警惕的是,一项大型研究评估了T1DM患者中SGLT2抑制剂的超说明书使用情况,即糖尿病酮症酸中毒(diabeticketoacidosis,DKA)的发生率,结果显示SGLT2抑制剂在超说明书使用期间发生DKA的风险是显著的,特别是在年轻的女性患者中[8]。临床医生需根据患者具体病情权衡利弊,判断是否应用SGLT2抑制剂辅助胰岛素治疗T1DM患者。3 SGLT2抑制剂其他方面获益糖尿病的治疗绝不是单纯控制血糖,而是要同时关注心肾结局,近几年相继公布了多项SGLT2抑制剂的心血管结局研究,如EMPA-REGOUTCOME研究、CANVAS研究和DECLARE-TIMI58研究等,可见SGLT2抑制剂已通过强有力·168·《临床荟萃》 2020年9月20日第35卷第9期 ClinicalFocus,September20,2020,Vol35,No.9
SGLT-2抑制剂在糖尿病中的多器官保护作用
SGLT-2抑制剂在糖尿病中的多器官保护作用
【摘要】钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是一种新型降糖药，主要通过抑制钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）来阻止葡萄糖的重吸收，促进尿葡萄糖排泄发挥降糖作用，研究发现SGLT2i不仅可改善葡萄糖代谢，还具有多种保护器官的机制，例如对动脉粥样硬化的改善，渗透性利尿对心脏的保护，管-球反馈的改善，增加肝脏对脂肪代谢的利用等，在心血管、肾脏、肝脏方面发挥了保护作用。
【关键词】心血管疾病；糖尿病；脂肪代谢；肾病；钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂
1.SGLTi的抗动脉粥样硬化特性
SGLT2i除降糖以外可能存在抗动脉粥样硬化作用[1]。有动物实验研究表明，SGLT2i治疗可显著降低动脉粥样硬化负荷（38.51±3.16%对21.91±1.22%，p<0.01）和脂质积聚（18.90±3.63%对10.20±2.03%，p=0.047），SGLTi组显示较低的巨噬细胞浸润（20.23±1.89%对12.72±1.95%，p=0.01）以及肿瘤坏死因子（TNF）-α表达（31.17±4.40%对19.47±2.10%，p=0.025）,这一结果支持SGLT2i治疗减轻了巨噬细胞的炎症反应，有利调节发挥抗动脉粥样硬化作用[2]。另外，有研究表明连续服用SGLT2i三个月或更长时间的2型糖尿病患者，SGLT2i治疗显著降低了体重、收缩压和舒张压、血糖、血红蛋白A1c和非HDL-C[3, 4]，表明SGLT2i改善了2型糖尿病患者的动脉粥样硬化风险因素。另一项对43项随机对照试验的系统回顾和meta分析显示使用SGLT2i治疗后收缩压、血清甘油三酯、体重有显著降低[5]。关于SGLT2i对2型糖尿病患者血液脂联素水平影响的随机对照试验的系统回顾和meta分析表明，SGLT2i治疗可增加循环脂联素水平，从而减少炎症细胞因子和氧化应激[6]；因此，SGLT2i通过增加脂联素可能改善2型糖尿病的慢性炎症状态。此外，蛋白尿和慢性肾脏疾病可能是继发性血脂异常的原因[7]。EMPA-REG结果试验表明，与安慰剂相比，恩格列净减少了肾病恶化和大蛋白尿的进展[8]。与CANVAS计划中安慰剂相比，卡格列净还可减少蛋白尿的进展，抑制肾小球滤过率（eGFR）的下降[9]，这两项结果均表明SGLT2i显著降低了因心血管原因引起的死亡和因心力衰竭住院的人数[9, 10]。因此，SGLT2i减少蛋白尿的进展和抑制eGFR的下降可能起到心血管保护作用。SGLT2i在不增加胰岛素分泌的情况下的降血糖作用可能通过减轻体重，从而改善炎症状态和胰岛素抵抗，并诱导氧化应激、葡萄糖和脂质代谢以及血压的改善，SGLT2i可能通过这一系列代谢改善发挥抗动脉硬化作用。
SGLT2抑制剂治疗糖尿病研究进展
SGLT2抑制剂治疗糖尿病研究进展
丁海峰;曹永兵;安毛毛;贾鑫明;姜远英
【摘 要】In the last few years, inhibitors of the type 2 sodium glucose co-transporters ( SGLT2) had been the subject of novel approach to treating
diabetes. SGLT2 played a major role in physiology of glucose reabsorption
from proximal part of kidney. The blockade of SGLT2 in the kidney had the
potential to prompts urinary excretion of glucose and promotes
normalization of blood glucose without hypoglycemia in the setting of
type 2 diabetes. Clinical trails showed that their efficacy in the treatment of
type 2 diabetes was promising; Weight loss and very low risk of
hypoglycemia were the potential benefits of these inhibitors. Some of
these inhibitors had been developed and advanced to late phase clinical
testing.%近年来,钠一葡萄糖协同转运蛋白2(type 2 sodium glucose co-transporters,SGLT2)抑制剂作为一种新型的治疗糖尿病药物成为研究热点.SGLT2在肾近端小管葡萄糖重吸收中起着非常重要的作用;抑制肾脏SGLT2可以促进Ⅱ型糖尿病人尿糖的排泄,使其血糖恢复正常而不会有低血糖的风险.临床实验表明,SGLT2抑制剂对Ⅱ型糖尿病的治疗效果明显,且具有降低体重、无低血糖风险等优点,目前,许多SGLT2抑制剂已经进入临床评价后期.
降糖新药-SGLT2抑制剂
降糖新药-SGLT2抑制剂
摘要】 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂通过增加肾脏葡萄糖的排出量而改善糖尿病患者的高血糖状态，同时可减轻体重，对胰岛素敏感性和胰岛素分泌功能具有一定的保护作用。因此，SGLT2抑制剂治疗糖尿病已经成为国内外新兴起的一个研究热点。
【关键词】 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂 糖尿病 血糖
钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。血浆葡萄糖在肾小球中被滤过，并在近端小管被主动再吸收返回到血液中。SGLT2分布在肾脏，是控制这一过程的主要蛋白，其作用是吸收原尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中。因此抑制SGLT2的活性就能够增加尿中葡萄糖的排泄从而降低血糖浓度，这个方法与以往不同的途径降低了血糖水平。由于SGLT2抑制剂不介入葡萄糖的代谢，它可以作为一种新颖的血糖控制方法。
1.钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLTs)的作用
SGLTs由溶质载体基因（SLC）家族的SLC5基因编码，是一个细胞膜载体蛋白家族，负责葡萄糖、氨基酸、维生素、电解质等物质的跨膜细胞运输，目前已发现6种亚型，其中最重要的是SGLT1和SGLT2。SGLT1和SGLT2有59%的氨基酸具有同源性，SGLT1主要在肠上皮细胞中表达，从肠管腔中转运葡萄糖和半乳糖，同时也在肾近端小管S2和S3段表达，重吸收肾小管近端未被SGLT2重吸收的葡萄糖[1]。SGLT2几乎都在肾近端小管的S1段表达，调控大部分滤过液中葡萄糖的重吸收[2]。SGLT2和SGLT1表现出不同的转运特征。SGLT2对葡萄糖和钠进行1:1的转运，而SGLT1则是转运1分子的葡萄糖同时转运2分子的Na+。肾小球滤过的葡萄糖90%在近端小管的S1段和S2段重吸收，其余10%在S3段被重吸收[3]。
2.SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病可行性
SGLT-2抑制剂用于2型糖尿病患者的中国证据
物与牦床ＤｒｕｇｓａｎｄＣｌｉｎｉｃ
常宝成 医学博士， 主任医师，博士生导师，天 津医科大学代谢病医院副院 长。兼任中国微循环学会糖 尿病与微循环专业委员会委 员，中华糖尿病学会青年委 员，中华糖尿病学会肥胖学 组委员，中国中西医结合学 会内分泌专业委员会青年委 员，中国医师协会内分泌专 业委员会青年委员，天津中 西医结合学会内分泌专业委 员会副主任委员，天津内分 泌学会常委等。２００４～２００５ 年留学日本京都大学。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｉｎｖｅｓ￣ｉｇａｔｉｏｎ审稿人， 《中华内分泌代谢杂志》、 《中华糖尿病杂志》通讯编 委， 《中国医师进修杂志》 编委。主持国家自然科学基 金及其他省部级以上课题９ 项。核心期刊发表论著９０余 篇。主编参编著作９部。主要 研究方向为糖尿病肾病、胰 岛功能障碍。 ３６药品评价２ｏ１５＇ｑ第１１卷第５期 ，’ １・ １ ｅ Ｄ厂 Ｄ Ｚ ２１ Ｃ ０ Ｓ ｅ ｃ ｏ— ｏｒｔｅｒ ２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｕｓｅｄ ｆＯｒ ｔｙｐｅ ，’ －７ ・ ／１７・ ｄｉａ ｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ Ｚ７，ｚ（－／ ｉｎａ ＳＧＬＴ－２抑制剂用于２型糖尿病 患者的中国证据 天津医科大学代谢病医院糖尿病肾病科王靖宇常宝成 中图分类号Ｒ５８７．１ 文献标识码Ａ 文章编号１６７２—２８０９（２０１ ５）０５－００３６—０６ 摘要 钠一葡萄糖共转运蛋白（ＳＧＬＴｓ）在肾脏葡萄糖重吸收过程中起关键作用．抑制ｓＧｕ ２可作为 糖尿病治疗的一种新途径。目前．全球已有多种ＳＧＬ＿ｒ＿２抑制剂类药物上市。欧美国家的大量研究 提示该类药物降糖效果明显．同时具有降低体重、改善胰岛素抵抗等作用．且安全性良好。本文 就ｓＧｕ ２抑制剂用于中国２型糖尿病患者的疗效和安全性进行了总结。 关键词钠葡萄糖共转运蛋白一２抑制剂：糖尿病．２型 中国证据 钠一葡萄糖共转运蛋白（ｓｏｄｉｕｍ ｇｌｕｃｏｓｅ ＣＯ—ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，ＳＧＬＴｓ）在肾 脏葡萄糖重吸收过程中起关键作 用。葡萄糖及钠离子与肾小管上 皮细胞刷状缘表达的ＳＧＬＴ结合， 以主动转运的方式进入肾小管上 皮细胞，完成葡萄糖的重吸收。 人类ＳＧＬＴ基因家族目前已经检测 出６种：ＳＧＬＴ—ｌ、ＳＧＬＴ一２、ＳＧＬＴ ．３、ＳＧＬＴ－４、ＳＧ ＬＴ＿５和ＳＧＬＴ＿６，其 中，研究最多的为ＳＧＬＴ－１和ＳＧＬＴ 一２。近曲小管在解剖上分为ｓｌ、ｓ２ 和ｓ３三段。ＳＧＬＴ－２主要表达于近 曲小管Ｓｌ段，负责９０％的葡萄糖重 吸收，它转运能力高而亲和力低； 另外ｌ０％的葡萄糖主要通过表达于 近曲小管Ｓ２、Ｓ３段的ＳＧＬＴ一１重吸 收，相比之下，它亲和力高但转运 能力低。除此之外，ＳＧＬＴ－１还表达 于小肠刷状缘，负责肠道葡萄糖的 重吸收…。研究发现，糖尿病患者 ＳＧＬＴ－２的表达显著高于健康人 】， 肾脏对葡萄糖的重吸收增加，进一 步加重糖尿病患者的高血糖。因 此，抑制ＳＧＬＴ－２可作为糖尿病的一 种新的治疗途径。本文就ＳＧＬＴ－２抑 制剂用于中国２型糖尿病患者的疗 效和安全性进行总结。 ＳＧＬＴ－２抑制剂的研发 关于ＳＧＬＴ一２抑制剂的研究源 远流长。早在１８３５年，一名法国化 学家在苹果树根中提取了一种称为 根皮苷的物质，最初被用来治疗感 染性疾病，尤其是疟疾，后来发现 具有增加尿糖的作用，被认为是 ＳＧＬＴ－２抑制剂的原型 Ｊ。它非选择 性抑制ＳＧＬＴ一１和ＳＧＬＴ一２，增加尿 糖、降低血清葡萄糖。另外，它还 可以改善胰岛素抵抗及胰岛１
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对伴有严重肾功能不全的2型糖尿病患者心血管保护作用的Meta分析
·循证研究·
通信作者:许藏丹,Email:xucangdan@钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对伴有严重
肾功能不全的2型糖尿病患者
心血管保护作用的Meta分析
许藏丹,赵 新,顾文元(天津中医药大学第二附属医院内分泌科,天津300150)
摘 要:目的 评价钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucosecotransporter2,SGLT2)抑制剂对伴严重肾功能
不全的2型糖尿病患者(diabetesmellitustype2,T2DM)心血管保护作用及其不良反应。方法 检索Medline、
Embase和CochraneLibrary数据库,收集关于SGLT2抑制剂在糖尿病肾病患者中的随机对照研究,检索时限为建库
以来至2021年8月。结果 共纳入6项RCT研究,包括3679例伴有严重肾功能异常的糖尿病患者。Meta分析结果
显示:与安慰剂组相比,SGLT2抑制剂明显降低了因心力衰竭住院(HR=0.74,95%CI=0.55~0.99,P=0.04)和
中风风险(HR=0.75,95%CI=0.60~0.93,P=0.008)。SGLT2抑制剂组心血管死亡(HR=0.89,95%CI=0.60
~1.30,P=0.54)及全因死亡发生率(HR=0.84,95%CI=0.56~1.28,P=0.43)与安慰剂相似。至于不良反应
方面,包括总不良事件(RR=1.00,95%CI=0.94~1.07,P=0.96)、骨折(RR=2.34,95%CI=0.52~10.51,P=0.27)、泌尿道感染(RR=1.22,95%CI=0.64~2.35,P=0.54)、低血压(RR=1.32,95%CI=0.59~2.95,P=0.49)、生殖道感染(RR=0.67,95%CI=0.15~2.93,P=0.6)及急性肾损伤(RR=0.96,95%CI=0.41~2.26,
P=0.93),两组差异均无统计学意义。结论 在伴有严重肾功能不全的T2DM患者中应用SGLT2抑制剂后,患者