双氯芬酸钠合成工艺研究_陈芬儿
中国医药工业杂志Chine
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199526(
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双氯芬酸钠合成
工艺研究
陈芬儿*
万江
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张海
云八
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汉化工
学院
合成药
物研究室湖
北43。。74)
摘要
以环
己
酮为
起始
原料经氯化缩合热
解脱氯化氢制成N一
苯基一
26一
二
氯茉胺(4)
继而
经
酸胺化环合
水解开环得目的
物,
总收率61
界其中
氯化反应
以
亚磷酸三
苯醋
代替
价昂的三
苯基
麟缩合反
应以冰乙
酸代替
无水四
氯化钦对酞胺化
环合水解
开环等反应条
件均
有所
改迸
关键
词双
氯芬酸钠N一
苯基一
26一
二氯茉胺合成
目前国
内的非
街体抗炎镇痛药双
氯芬酸钠(双氯灭
痛1)的工
业合成
是由-N
苯基一
26一
二
氯苯
胺(
幻经卜(26二
氯苯基)一1,
3一
二
氢叫垛一2一酮(
6)
水解开环
而得多年生
产实践
表明盛的纯度是直
接影响成品1的
质量
收率和成本的主
要因素
但现行制
备4的工艺
以2,
6二氯苯
胺嗅苯进行Un
ma
nn缩合反应
时除得
到70外
左右的主产
物外尚有少量的
-N苯
基2氯6
澳苯胺〔”
和从-N二
苯基一26
二
氯苯
胺等
副产物生成再则三废污
染严重,
反
应
温度高后处理繁琐作者参
考S
aeik
等〔`
,
环
己酮路线
制备咬的方法进
行改进,可
简便地制
得
高纯
度令再经现
有工
艺的改进而得1总
收率61外合成路
线如下:
cl\/
clcl\/cl一/
/、
C12
(
C`
HU)3F/一一
一二
火
Ph一
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一飞
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一
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/C
I
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>一
NH一
仁少
\C
,
己HZ
eoo、
1
环
己酮的
四氯化
碳溶液可在兰
苯基麟
催化下
通氯气制
得2266
四氯环
己酮(2)〔
21现
改以亚
磷酸三苯
醋代
替价昂的三
苯基麟环
己烷代替
四
氯化碳收
率由
文献的81
沁提高至
90外
但氯化时间
由6h延长至25
hGLC
跟踪显示
仍有5
~8
外环
己酮
存在随后加入
催化
量的过
氧化苯甲
酞以促进反应继续通
氯lh后环
己酮可全部
转化
得含量
”6
沁的2收率
达98肠
aSeki等〔”
由2与苯胺
缩合制
备3
采用强
脱水剂无水四
氯化
钦收率896沁现改
用冰
0武汉
化工学
院化学制药专业1
990级
毕业生现分别
在湖
南制药厂杭州
胡庆余堂中药厂工
作DOI:10.16522/j.cnki.cjph.1995.04.001
146中国医药工业
杂志Chi”ese
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lsl,,5
26(`
)
乙
酸代
替无
水四氯化钦并兼作溶剂考察并优选了反应
物配比冰乙酸用量反应
温度对2转
化成3的影响结
果表明前2项因素对
3的收率和质量均有一定影响
但以温度因素最为显
著优选的反应条
件是:2
苯胺和冰乙
酸摩尔比
为1:
18
:8于
45~50
℃搅拌反应
6h3的收
率高
达934
外
3
在氯
苯中于100
℃热解sh脱氯化氢
以85外
收率制得4但质量差G
LC显示
含量
仅
921
外〔`,
作者试
验发现不
加溶
剂而
仅加
入3重量的
10外的D
MF作催化剂进行热
解反应
可顺利
完成最适反应
温度为
134一13
7℃
热解
时间05
h`
的收
率965汤含量
”2
灿
mP516~53C
将盛与过量
的氯乙
酞氯进
行酞胺化可
方便地
制得护”`
〕,
收率704%如
将4
与氯乙酞
氯的
摩尔比由现
在的1
:13
减为
1:
11,以甲
苯作溶剂在无水碳酸
钾存在下
反应可
顺利进
行5的收
率提高至
95外
且具
有良
好的重现
性
由5制
备6一
般系将5直
接与无
水三
氯化
铝共
融〔3,
Z
h
收率76外
现改在邻二
氯苯
溶
剂中加
入铁粉
作助催化
剂于
156
~1600
C
搅拌Z
h
收率达
85
2汤
6
在氢
氧化钠乙
醇溶液中
水解开环
制备i〔
””,
但收率
偏低(52外)乙
醇单耗又
高且
粗品
1
须反复精制
方可
得纯品
曾将6
在甲
苯中
与30外氢氧化钠
溶液回流
12h收
率仅63
灿但
如同时加
入TEBAC进
行相转移催化反应s
h再共
沸脱水
1s
h
以进一
步提高碱的浓度
促
进水解开
环反应
完全,
结果1
的收
率提高至823
外
并对后
处理
作了改进
实验部分
熔点用WRS
1型数
字熔
点仪测
定;
元素分析用C
arfoEr
ab1
106型
仪器测
定;IR用SP3
0型
仪器测
定;IH
NMR
用Jeo
lF
XgoQ型
仪器测
定TMS
为内标;MS
用VG
7o70E
型仪器测
定
2266四氯环
己酮
(2)
将环己酮(50
90
51mo
l)无水环
己烷(
25
0ml)和亚
磷酸三苯
醋(
590016mo
l)
置干
燥
反应瓶
中加
热搅拌
回流20
min后缓慢通
入干
燥氯气直至GLC
跟踪显示
90%
以上的环
己
酮已转化后(约25
h)稍冷加
入过氧化苯甲
酸19升温至开始
回流于
搅拌下继续
通氯直至
环
己酮原
料峰全部消
失氯
气用量为
152g(2
14mol)
保温搅
拌15h冷却至室
温析出
结
晶过
滤用
环己烷洗涤干
燥得白色结晶2(
1189),
收率95
1外
mP79~so
50
C
(文献〔,
,77
~80
C)
万苯基226
6四
氧环
己亚胺
(3
)
将2(100
90
424
mo
l)
苯胺(7
190
763mol
)和
冰乙酸(205ml34mol)置千
燥反应
瓶
中于45
一50
℃搅拌6
h
减压回收
冰乙酸(
140ml)冷
却至室
温倒入冰
水(3
0ml)中
分
出油层
水层用甲
苯(
50mlx
3)
提取
油层
和甲苯
层合并依次用饱和
碳酸氢钠
溶液
饱和
氯
化钠溶液
及水洗至中性
以无水硫酸
镁干
燥减压回收溶
剂后,冷
却析出棕褐色固
体粗品甲
醇重
结晶活性
炭脱色得淡
黄色
结晶3
(1231
9)
收率
935
汤mP7o
5~73
C
(文献〔`,715
~
726C)
IR(
KBr):
下
16
63
(N=C)e
m一’’
HNMR
(C
DC13
):
6
(PPm)
710
~
725(
m6H,
ArH
)253(t4
HC3一Z
H和CSZH)209(qZ
HC一Z
H)
MS(
El):
m
/2
3
11(
M+)
苹苯基一26二
筑苯胺
(4)
将8(
100
90322
mo
l)DM
F(10
ml)置干
燥反应瓶
中于13
4~is7
C
搅拌o6
h冷
却
至室温,
加入甲苯(3
50ml)
水(150m
l),于室温
搅拌。万h静置分出有
机层水层用甲苯
毕业设计类型开题报告格式
1
上海应用技术学院
毕业设计(论文)开题报告
题 目：年产300吨邻硝基苯乙酸车间工艺设计
专 业： 制药工程（化学制药）
班 级：
学生姓名：
学生学号：
指导教师：
化学与环境工程学院
20 14 年 1月 8 日
2
毕 业 设 计（论 文）开 题 报 告
指导教师意见：
指导教师：
20年月日
教研室审查意见：
教研室负责人：
年 月 日
年产300吨邻硝基苯乙酸车间工艺设计
3 年产300吨邻硝基苯乙酸车间工艺设计
1 开题依据
一硝基甲苯是由甲苯经硝、硫混酸硝化制得，含有邻硝基甲苯、间硝基甲苯、对硝基甲苯(邻:间:对=60:4:36)三种异构体[1]，均为重要的化工原料。
由一硝基甲苯出发，可以得到很多的化工产品。随着精细化工的飞速发展，以一硝基甲苯为原料的染料、医药、农药等[2-4]精细化工产品不断被开发，使得一硝基甲苯的用量得到进一步的扩大。
由于对硝基甲苯是目前需求比较大的一种化工原料，而甲苯的选择性硝化研究也存在一种困难[1]，因此大量的生产对硝基甲苯造成邻硝基甲苯生产的相对过剩。从而研究邻硝基甲苯的应用开发具有很大的实用价值。
而邻硝基甲苯占一硝基甲苯生产总量的60%左右，它可以通过氧化、还原、氯化、缩合等反应得到一系列衍生产品，作为染料、医药、农药等合成中间体[3]。
邻硝基甲苯通过氧化可以合成邻硝基苯甲醇、邻硝基苯甲醛、邻硝基苯甲酸。邻硝基苯甲醛为芳香醛系产品，是医药、农药、染料的重要中间体[5]，在医药上用于生产抗心绞痛药硝基吡啶(俗称心痛定)，在染料行业用于生产分散黄E-3G。邻硝基苯甲酸可以用来合成在除草、杀菌方面有广泛应用的邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物[6]。邻硝基甲苯通过还原为邻甲苯胺可以在染料上生产酸性红3B、大红色基G、枣红色基GBC、红色基RL、色酚AS-D、碱性品红、硫化蓝、还原桃红等；在农药行业用于生产三环唑、乙草胺等；在医药上用于制备邻氯青霉素、安眠酮、必嗽平、喹啉环类药物等产品。另外邻甲苯胺也可以用来生产糖精和硫化促进剂。特别是近年来邻甲苯胺在石油添加剂中作为提高辛烷值的应用，进一步拓展了邻甲苯胺的用途，使邻甲苯胺的需求量得到大幅度提升[3]。邻硝基甲苯通过还原为邻甲苯胺可以在染料上生产酸性红3B、大红色基G、枣红色。
酮基布洛芬的合成方法改进
收稿日期:2002-10-31作者简介:余红霞(1968-),女(汉族),湖北武汉人,讲师,硕士,主要从事药物及中间体的合成研究工作,Tel:(027)88025421,E2mail:tree-2001-11@1631com。文章编号:1005-0108(2003)02-0097-02
酮基布洛芬的合成方法改进
余红霞1,郭峰2,陈芬儿3
(11武汉化工学院制药系,湖北武汉430073;21中国药科大学药学院,江苏南京210009;31复旦大学化学系,上海200433)
摘 要:目的合成酮基布洛芬,提高产品纯度。方法以32苄基苯乙酮为原料,通过Darzens缩合,氧化合成目标物。结果与结论以32苄基苯乙酮计算,总收率约64%,产品纯度为9918%。并通过红外吸收光谱(IR)、质谱(MS)确证了目标物的结构。该合成工艺简单,产品质量好。关键词:药物化学;工艺改进;Darzens缩合;酮基布洛芬中图分类号:R914 文献标识码:A
酮基布洛芬是优良的非甾体消炎药,具有抗
炎作用强、副作用小等特点,临床上用于治疗慢性
类风湿关节炎、变形性关节炎、外伤和手术后疼
痛。自1973年上市以来,人们对其进行了大量研
究,其合成方法很多,其中以Darzens缩合法引人
瞩目。我国西南合成药厂首次采用此法实现了酮
基布洛芬的生产,但生产实践表明,32苄基苯乙酮
在进行Darzens缩合过程中,除获得32苄基2α2甲
基苯乙醛(3)外,尚有约10%～12%的反应物32苄基苯乙酮,难以用常规减压蒸馏的方法除去,当用高锰酸钾氧化3时,不可避免地使32苄基苯乙
酮氧化成32苯甲酰基苯甲酸,该副产物与酮基布
洛芬难以通过重结晶的方法加以分离,致使酮基
布洛芬的质量不能达到英国药典1993年1995增
补版标准。为此在用Darzens缩合反应来制备32
苄基2α2甲基苯乙醛时,本文作者采用在磷酸二氢
钠和过氧化氢体系中,用亚氯酸钠选择性将3氧
化为4,而该物质为固体,从而除去32苄基苯乙
双氯芬酸钠药物树脂复合物的体外释放特性
双氯芬酸钠药物树脂复合物的体外释放特性
吴静;王超;李宁;刘宏飞;周丽莹;潘卫三
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2008(17)4
【摘 要】目的:制备双氯芬酸钠药物树脂复合物,对其体外释药动力学进行考察.方法:采用不同交联度的离子交换树脂以静态法制备双氯芬酸钠药物树脂复合物并对双氯芬酸钠药物树脂复合物释放的影响因素进行考察.结果:随着树脂交联度的减小,树脂对双氯芬酸钠的载药速率变快,载药量增加.体外释药动力学研究表明,双氯芬酸钠药物树脂的释药速率随着温度的升高和溶出介质中离子强度的增大而加快;而且与树脂本身性质也有关,释药速率随着树脂交联度和粒径的减小而增大;双氯芬酸钠药物树脂的释放为pH依赖型.结论:双氯芬酸钠药物树脂的释药速率与释放温度、溶出介质的离子强度和pH值及树脂交联度和粒径有关.
【总页数】5页(P321-325)
【作 者】吴静;王超;李宁;刘宏飞;周丽莹;潘卫三
【作者单位】沈阳药科大学药学院,沈阳,110016;沈阳药科大学药学院,沈阳,110016;沈阳药科大学药学院,沈阳,110016;沈阳药科大学药学院,沈阳,110016;沈阳药科大学药学院,沈阳,110016;沈阳药科大学药学院,沈阳,110016
【正文语种】中 文
【中图分类】R943.4;R971.1
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2.壳聚糖/酸活化凹凸棒黏土复合物对双氯芬酸钠的吸附及体外释放 [J], 汪琴;王文己;王爱勤
3.氢溴酸右美沙芬树脂复合物的制备工艺及体外释放行为考察 [J], 严家丽; 苏峰;
李颖; 鲁胜男; 桂双英; 何广卫
4.基于单层MoS2纳米片的复合物制备及其光热性能和体外药物释放 [J], 杨延波;
谢晓田; 张雪静; 郑永利; 朱利民
5.更昔洛韦药物-树脂复合物的体外释药动力学研究 [J], 周伟;谢欢;刘姹;杨大坚;陈新滋
2－芳基丙酸类消炎镇痛药物的研究3 苯胺合成酮基布洛芬的工艺研究
2－芳基丙酸类消炎镇痛药物的研究3 苯胺合成酮基布洛芬的工艺研究
陈芬儿;万江陵;冯秀梅;管春生;杨建设;张珩;唐维高;马丽芳
【期刊名称】《华西药学杂志》
【年(卷),期】1995(10)4
【摘 要】以苯胺为起始原料，经酰胺化、环合，Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反应、水解脱氨成２－（３－苄基苯基）丙酸（５），再经高锰酸钾氧化即得酮基布洛芬，总收率４９％。本法原料易得，反应条件温和，适合工业化生产。
【总页数】3页(P212-214)
【关键词】解热镇痛药;酮基布洛芬;苯胺合成工艺
【作 者】陈芬儿;万江陵;冯秀梅;管春生;杨建设;张珩;唐维高;马丽芳
【作者单位】武汉化工学院合成药物研究室,华西医科大学药学院,四川联合大学化学系
【正文语种】中 文
【中图分类】TQ463.54
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1.2-芳基丙酸类消炎镇痛药物的研究──7用1,2-芳基重排法合成酮基布洛芬 [J],
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马丽芳;唐维高;彭崇莹;陈芬儿
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5.2－芳基丙酸类消炎镇痛药物的研究4苯氧布洛芬钙的新合成法 [J], 陈芬儿;张珩;管春生;杨建设;冯秀梅;唐维高;马丽芳
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双氯芬酸钠的合成工艺研究
双氯芬酸钠的合成工艺研究
双氯芬酸钠是一种非处方药，常用于治疗炎症和疼痛。其合成工艺可以分为以下几个步骤：
1. 酰苯与氯乙酸反应生成2-氯乙酸苯酯。这一步骤可以在氯化亚砜的存在下进行，反应条件为高温高压。
2. 2-氯乙酸苯酯与氢氧化钠反应生成2-氢氧化乙酸苯酯。这一步骤可以在碱性条件下进行，反应条件为室温下搅拌。
3. 2-氢氧化乙酸苯酯与三氯化磷反应生成2-氯乙酰氯苯酯。这一步骤可以在三氯化磷的存在下进行，反应条件为低温。
4. 2-氯乙酰氯苯酯与苯酚反应生成双氯芬酸。这一步骤可以在酸性条件下进行，反应条件为室温下搅拌。
5. 最后，将双氯芬酸与钠氢氧化物反应生成双氯芬酸钠。这一步骤可以在碱性条件下进行，反应条件为室温下搅拌。
需要注意的是，在合成过程中需要注意控制温度、压力和反应时间，以保证反应的进行和产物的纯度。另外，合成过程中需要使用一些有机溶剂或催化剂来促进反应的进行。由于双氯芬酸钠是一种非处方药，其合成工艺的详细信息可能受到商业保密的限制。以上仅为合成双氯芬酸钠的一种可能的工艺研究方案。
自制双氯芬酸钠缓释片及其与原研药扶他林缓释片的体外释放一致性研究
11上海医药 2017年 第38卷 第5期 （3月上）·专题论坛·自制双氯芬酸钠缓释片及其与原研药扶他林缓释片的体外释放一致性研究杨继荣* 李今 朱颖（上海卡乐康包衣技术有限公司技术部 上海 201108）摘 要 目的：采用乙基纤维素和羟丙甲纤维素为缓释材料制备双氯芬酸钠缓释片，并与原研药扶他林缓释片（Voltaren Retard, 100 mg/片）比较体外释放的一致性。方法：先将双氯芬酸钠原料药与乳糖混匀，于流化床中以固含量10%乙基纤维素的95%乙醇溶液制粒。干燥后的颗粒再与羟丙甲纤维素混匀，加入硬脂酸镁后压制成双氯芬酸钠缓释骨架片，最后以标准型欧巴代对片剂进行包衣，包衣增重3%（w/w）。分别采用不同pH介质的中国药典篮法和使用生物相关介质的美国药典往复筒法对自制双氯芬酸钠缓释片与扶他林缓释片的体外释放度进行检测和比较。结果与结论：使用乙基纤维素和羟丙甲纤维素制备的双氯芬酸钠缓释片的体外释放趋势与扶他林缓释片相近。关键词 双氯芬酸钠缓释片 羟丙甲纤维素 乙基纤维素中图分类号：R927.11 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2017)05-0011-04In-vitro drug release consistency study between homemade sodium diclofenac extended release tablet and Voltaren RetardYANG Jirong*, LI Jin, ZHU Ying(Department of Technique, Shanghai Colorcon Co. Ltd., Shanghai 201108, China)ABSTRACT Objective: To compare the in-vitro drug release consistency between homemade sodium diclofenac extended release tablets prepared by using hypromellose (Methocel K100LV CR) and ethyl cellulose (Ethocel 10cp FP) as drug dissolution rate control polymers and innovator Voltaren Retard (100 mg). Methods: Sodium diclofenac extended release tablets were manufactured by mixing API with lactose and then granulating with ethyl cellulose containing 10% solid in 95% alcohol in fluid bed. The dried granules were mixed with hypromellose until uniform and sodium diclofenac extended release matrix tablets were pressed into by adding magnesium stearate. The tablets were coated by Opadry with 3% (w/w) weight gain. The drug release profiles in-vitro were determined by a basket method in four different pH media for homemade tablets and a reciprocating tube method in bio-relative media recorded in the Pharmacopeia of the United States for innovator Voltaren Retard and compared. Results & Conclusion: The drug release profile in-vitro of the homemade sodium diclofenac extended release tablets is closed to that of the innovator.KEY WORDS sodium diclofenac extended release tablet; hypromellose; ethyl cellulose双氯芬酸钠为非甾体类抗炎药物，是治疗类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎和痛风性关节炎等的一线用药，具有疗效好、不良反应少等优点，但因口服后半衰期短（约1～2 h），其普通片剂（25 mg/片）需日服3次，致使血药浓度有明显的峰谷现象。双氯芬酸钠缓释片可克服上述缺点，维持稳定的血药浓度[1]。双氯芬酸钠缓释片由诺华制药公司研发，商品名为扶他林缓释片（Voltaren Retard, 100 mg/片），配方中含有十六烷醇、蔗糖、聚维酮、羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、吐温80、聚乙二醇、氧化铁、二氧化钛等，从配方和药物释放行为可判断是蜡质骨架缓释片。蜡质骨架缓释片的生产有一定的挑战性。我们尝试使用羟丙*作者简介：杨继荣，执业药师，主要从事药用辅料应用技术支持和药物缓释配方的研究。E-mail: jyang@Copyright©博看网 . All Rights Reserved.12上海医药 2017年 第38卷 第5期 （3月上）·专题论坛·甲纤维素和乙基纤维素作为控制药物释放速率的聚合物以及常规的流化床制粒生产方式来生产与扶他林缓释片体外释放行为一致的双氯芬酸钠缓释片并获得一定的成功，生产工艺相对简单，且不需购置额外的设备。1 仪器与试药1.1 仪器RC8MD型溶出试验仪（天津天大天发科技有限公司）；RZQ-8D型溶出度自动取样器（天津天大天发科技有限公司）；Biodis溶出仪（美国VanKel公司）；安捷伦1260 Infinity系列高效液相色谱仪（美国安捷伦公司）；岛津UV-1800紫外-可见分光光度仪（日本岛津公司）；Sartorius BP-121S分析天平（北京赛多利斯科学仪器公司）；Rimek mini press-Ⅱ SF旋转式压片机（印度Rimek公司）；GEA Aeromatic Fielder AG实验型流化床（德国GEA公司）；BY-300型实验型包衣机（中国博精制药机械有限公司）。1.2 试药双氯芬酸钠原料药（南京易亨制药有限公司）；扶他林缓释片（西班牙诺华制药公司）；羟丙甲纤维素（美多秀K100LV CR。美国陶氏化学公司）；乙基纤维素（爱多秀10cp FP。美国陶氏化学公司）；乳糖（Flowlac 100。德国Meggle公司）；硬脂酸镁（淮南山河药用辅料股份有限公司）；安素营养液（Ensure Plus。美国雅培公司）；胆酸钠等（均为分析纯）。2 方法2.1 自制双氯芬酸钠缓释片的制备将双氯芬酸钠原料药与乳糖混合，于流化床中采用顶喷方式，使用固含量为10%乙基纤维素的95%乙醇溶液为粘合剂进行制粒，制粒参数见表1。在干燥后的颗粒中加入羟丙甲纤维素并混匀，再加入硬脂酸镁并混匀，压片。最后对所得片剂使用标准型粉红色欧巴代包衣，包衣参数见表2，包衣增重为3%（w/w）。2.2 药物片剂体外释放度的检测2.2.1 中国药典篮法按2015年版中国药典（二部）中的“溶出度与释放度检测法”第一法（篮法）操作，按国家食品药品监督管理总局2015年663号文附件《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较的指导原则》中的溶出介质配制组成分别配制pH为1.2、4.5、6.8和7.4的溶出介质，采用紫外-可见分光光度法，以双氯芬酸钠原料药为对照，于波长276 nm和转速100 r/min条件下分别检测自制双氯芬酸钠缓释片和扶他林缓释片在900 ml上述4种溶出介质中的药物累积释放度[2]。2.2.2 美国药典往复筒法按照美国药典收载的USP Ⅲ法（往复筒法）操作，以生物相关介质模拟空腹和饱腹状态的胃肠液对自制双氯芬酸钠缓释片和扶他林缓释片进行检测。每个溶出介质的体积为220 ml，片剂浸入频率为10次/min。取样完成后，采用高效液相色谱法于276 nm处对样品进行检测[3]，完成后计算药物累积释放度。生物相关介质及取样时间点见表3、4。表1 流化床顶喷制粒工艺参数进风温度/℃60物料温度/℃30出风温度/℃30风量/（m3·h-1）30雾化压力/Bar 1.5喷液速度/（g·min-1） 5表2 包衣参数进风温度/℃80片床温度/℃40包衣锅转速/（r·min-1）18雾化压力/Bar 2.0喷液速度/（g·min-1） 3
双氯芬酸钠缓释栓的稳定性研究
双氯芬酸钠缓释栓的稳定性研究
张 冕
（荆楚理工学院药学院，湖北荆门 448000）
[摘要] 目的 研究不同条件下双氯芬酸钠缓释栓的稳定性。方法 按中国药典的规定进行影响因素实验、加速实验、长期贮存稳定性实验，考察其性状、含量、有关物质、融变时限的变化。结果 本品对光、热均不稳定。 结论 本品贮存条件应为遮光，密闭，置阴凉处保存，有效期暂定1.5年。
[关键词] 双氯芬酸钠；缓释栓；稳定性；高效液相
The stability study of diclofenac sodium
sustained-release suppository
ZHANG Mian
(Department of pharmacy, Jingchu University of Technology, Jingmen 448000 )
ABSTRACT: OBJECTIVE To study the stability of diclofenac sodium sustained-release
suppository in different conditions. METHODS According to the relevant guidelines of the
Chinese Pharmacopoeia, the stress condition testing was conducted to investigate the changes in
appearance, content, softening time and related substances. RESULTS The diclofenac sodium
suppository was unstable under light and heat. CONCLUSION The preparation should be stored
双氯芬酸钠眼用温度敏感原位凝胶的研制
重庆医科大学
硕士学位论文
双氯芬酸钠眼用温度敏感原位凝胶的研制
姓名：鞠凤阁
申请学位级别：硕士
专业：药物化学（药物新剂型与新技术）
指导教师：朱照静
20090501重庆医科大学硕士研究生学位论文
双氯芬酸钠眼用温度敏感原位凝胶的研制
摘要
双氯芬酸钠（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃｓｏｄｉｕｍ，ＤＳ）为强效非甾体抗炎药，其常规
滴眼液主要用于眼科非感染性炎症的抗炎治疗，如白内障、青光眼、
准分子激光角膜切削术等手术前、后的抗炎治疗，但存在角膜前滞留
时间短暂、生物利用度低等问题。为了维持眼内的有效药物浓度，目
前临床上常采用频繁给药的方法来维持眼内的药物浓度，但对术后眼
部包扎患者，此方法可行性与患者顺应性差。角膜的生物屏障作用与
眼睛的高度敏感性也限制了常规眼用制剂的应用，促使人们研究开发
安全、有效、长效的眼部给药系统。
眼用温度敏感原位凝胶（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅｉｎｓｉｔｕｇｅｌ）兼备
液体制剂与凝胶制剂的双重优势，室温下为溶液，以液体形式结膜囊
内给药后，由于眼部结膜囊内温度较高，可迅速在眼内发生相转变形
成半固体状凝胶，在结膜囊内存留较长时间，达到延长眼部滞留时间、
提高生物利用度的目的。
改善眼用温度敏感原位凝胶的生物粘附力、溶蚀速率是制剂制备
成功的关键。通过在眼用温度敏感原位凝胶中添加透明质酸钠、卡波
姆、羟丙甲基纤维素、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和海藻酸
钠等粘附性材料可提高凝胶角膜粘附力、延缓药物的释放。
透明质酸钠（ｓｏｄｉｕｍｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ，ＳＨ）是眼用制剂的常用粘附性
材料，具有增加眼用制剂的粘度，延长药物在眼内作用时间的作用，
，重庆医科大学硕士研究生学位论文
从而提高眼用制剂的生物利用度。
本课题选用泊洛沙姆Ｐ４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ＠Ｆ１２７）和Ｐ１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ＠Ｆ６８）
为凝胶基质，ＳＨ为粘附性材料，研究制备ＤＳ眼用温度敏感原位凝胶。
第一部分ＤＳ眼用温度敏感原位凝胶的制备
１．以Ｐ４０７和Ｐ１８８为凝胶基质，ＳＨ为粘附性材料，采用冷法，制
双氯芬酸钠的合成方法
双氯芬酸钠的合成方法
第一步：苯的氯化
苯可以通过氯气和铁或氯化铁作为催化剂进行氯化反应。反应条件下，氯气通过苯，生成对氯苯。反应方程式如下：
C6H6+Cl2→C6H5Cl+HCl
第二步：氯化苯基琥珀酰氯的制备
对氯苯可以通过反应与琥珀酸亚胺酯结合生成氯化苯基琥珀酰氯。反应方程式如下：
C6H5Cl+(C4H6O2)n→C6H5COCl+C4H6O2+HCl
第三步：对氯苯基琥珀酸的制备
氯化苯基琥珀酰氯与水反应生成对氯苯基琥珀酸。反应方程式如下：
C6H5COCl+H2O→C6H5COOH+HCl
第四步：对氯苯基琥珀酸的钠盐制备
对氯苯基琥珀酸可以通过与氢氧化钠反应生成对氯苯基琥珀酸的钠盐。反应方程式如下：
C6H5COOH+NaOH→C6H5COONa+H2O
第五步：双氯芬酸钠的制备
最后，对氯苯基琥珀酸的钠盐可以通过与氯乙酸酐反应生成双氯芬酸钠。反应方程式如下：
C6H5COONa+ClCH2COCl→C14H9Cl2NaO4+NaCl 总的反应方程式可以写为：
C6H6+Cl2→C6H5Cl+HCl
C6H5Cl+(C4H6O2)n→C6H5COCl+C4H6O2+HCl
C6H5COCl+H2O→C6H5COOH+HCl
C6H5COOH+NaOH→C6H5COONa+H2O
C6H5COONa+ClCH2COCl→C14H9Cl2NaO4+NaCl
双氯芬酸钠合成方法的步骤较多，并且涉及到一些有害物质和催化剂的使用，因此需在合适的实验室条件下进行，并遵循相关安全规范。合成双氯芬酸钠的过程需要经过一系列的处理和纯化步骤，以确保所得产物的质量和纯度。
此外，双氯芬酸钠的生产一般是由专业的化工企业通过设备和工艺进行大规模合成的，遵循相关的工业合格标准和生产流程。由于双氯芬酸钠是一种处方药物，并且存在一定的毒副作用，因此必须遵循相关法规和审批要求。同时，合成方法可能因生产企业和具体条件的不同而有所差异。
双氯芬酸钠合成工艺研究
双氯芬酸钠合成工艺研究
双氯芬酸钠是一种非甾体抗炎药，具有镇痛、消炎、退热等作用，广泛应用于临床治疗各种疼痛和炎症性疾病。本文将介绍双氯芬酸钠的合成工艺。
双氯芬酸钠的合成方法有多种，其中以苯甲酸为原料的合成方法最为常用。具体步骤如下：
1. 将苯甲酸和氯化亚铁加入反应釜中，加热至反应温度，反应产生苯甲酸亚铁。
2. 将苯甲酸亚铁和2-氯苯甲酸加入反应釜中，加热至反应温度，反应产生2-（4-氯苯基）苯甲酸。
3. 将2-（4-氯苯基）苯甲酸和氢氧化钠加入反应釜中，加热至反应温度，反应产生2-（4-氯苯基）苯甲酸钠。
4. 将2-（4-氯苯基）苯甲酸钠和双氯芬酸加入反应釜中，加热至反应温度，反应产生双氯芬酸钠。
以上是双氯芬酸钠的合成步骤，需要注意的是反应温度和反应时间的控制，以及反应过程中的安全措施。
双氯芬酸钠的合成工艺不仅要求反应步骤的准确掌握，还需要对原材料的质量进行严格把关。苯甲酸、氯化亚铁、2-氯苯甲酸、氢氧化钠和双氯芬酸等原材料的纯度和质量对反应的结果有着重要的影响。
双氯芬酸钠的合成工艺还需要考虑环保因素。在反应过程中，需要控制废气和废水的排放，减少对环境的污染。
双氯芬酸钠的合成工艺需要严格掌握反应步骤和原材料质量，同时注重环保问题。只有这样才能保证双氯芬酸钠的质量和安全性，为临床治疗提供可靠的药物保障。