胡承-part1 糖尿病个体化治疗-单基因糖尿病
策略到实践从指南看糖尿病的个体化治疗趋势
展望：即将在年底出台的2013年CDS新版 糖尿病诊疗指南
• HbA1c在诊断中的价值？ • 糖尿病前期人群的干预策略？ • 糖尿病的诊治流程？ • 不同降糖药物的重新定位？ • ……
随着临床证据的不断完善，糖尿病的诊疗规范性 文件也在不断细化，个体化治疗策略不断清晰
Diabetes Care.2013;36:.S11-S66
2013年AACE指南： 降糖目标和措施个体化
A1c控制目标 必须个体化
Endocr Pract. 2013; 19(2): 327-36.
降糖措施选择 必须个体化
降糖目标：不能搞“一刀切”！
<6.5%? <7.0%? <8.0%? 所有糖尿病患者是否都应该 将血糖降至同样的目标值？
1 Eldor and Raz Rev Diabet Stud, 2009, 6(1):6-12 ) 2 Del Prato S et al., Int J Clin Pract. 2010;64(3):295-304.
不同降糖措施，低血糖风险不同
降糖药引起低血糖所占的比例
饮食
胰岛素 磺脲类 二甲双胍
现代糖尿病诊疗历程大事记（部分）
研究者首次 通过化学方 法证实糖尿 病患者尿液 中有糖存在
口服降糖药 出现
首个血糖检 测仪被发明
FDA批准的第 一个重组DNA 人胰岛素类似 物赖脯胰岛素
IDF糖尿病地 图2012版： 全球现有 3.71亿糖尿 病患者
1800’s 1923 1955 1959 1970 1976 1996 2004 2012 2030
机遇与挑战—2型糖尿病的个体化策略
2014美国糖尿病指南：糖尿病诊疗标准
·摘译·2014美国糖尿病指南：糖尿病诊疗标准梁峰 胡大一 沈珠军糖尿病是一种复杂的慢性疾病，除控制血糖外需要持续的医疗服务管理和多重危险因素控制的综合策略。
患者自我管理的持续性教育和支持是预防急性并发症和降低长期并发症风险的关键方法。
证据显示系统性干预可改善糖尿病患者的预后。
美国糖尿病协会（ADA）诊疗标准的意图是，提供给临床医师、患者、科研工作者、医疗费用支付方以及其他感兴趣的个人，关于糖尿病治疗的细节、总体治疗目标和评价医疗质量的工具。
治疗推荐标准不排除临床医师判断，必须应用于良好的临床治疗背景中，以及依据个体需求、并发病和其他患者因素进行适当调整。
有关糖尿病治疗更详细的信息可查阅参考文献。
推荐包括筛选、诊断和治疗策略，并已明确或认为对糖尿病患者的健康预后具有益处。
多数也显示其具有良好的成本效益。
ADA 临床推荐的证据级别分类：A：明确的证据来源于良好实施并可推广的随机对照试验，证据具有足够强的效力，包括：良好实施的多中心试验获得的证据，荟萃分析结合试验质量评级分析获得的证据。
令人信服的非实验性证据，即，由牛津大学循证医学中心制定的“全或无”规则。
支持性证据来源于良好实施的随机对照试验，证据具有足够强的效力，包括：1个或1个以上医疗机构良好实施的试验获得的证据，荟萃分析结合试验质量评级分析获得的证据。
B：支持性证据来源于良好实施的队列研究：良好实施的前瞻性队列研究或注册研究获得的证据，良好实施的队列研究的荟萃分析获得的证据。
支持性证据来源于良好实施的病例对照研究。
C：支持性证据来源于对照不良或非对照研究：证据来源于随机临床研究，有1个或一个以上主要DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.06.042基金项目：北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养项目资助（2009-3-68）；首都医学发展科研基金（2009-3261）作者单位：102600北京，首都医科大学大兴医院心内科（梁峰）；北京大学人民医院心脏中心（胡大一）；中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院心内科（沈珠军）通讯作者：沈珠军，Email: zhujun66shen@的方法缺陷，或3个或3个以上次要的方法缺陷，致使结果无效；证据来源于观察性研究，具有高度偏差的可能性（如病例系列研究，与历史对照比较）；证据来源于病例系列研究或病例报告。
中国型糖尿病指南变迁解读
血压目标<130/80 mmHg (A) 老年或伴严重冠心病的糖尿病患者,可采取相对宽松的降压目标值 (A)
中华医学会糖尿病学分会第二十一次全国学术会议 CDS2017 口头报告
2. 2型糖尿病高血糖治疗路径
每日多次预混胰岛素
基础胰岛素+餐时胰岛素
上述不同作用机制的两种药物
二甲双胍+
口服类
注射类
纳入最新中国人群证据 成人糖尿病患病率10.4%
既往已知糖尿病患病率：4.0% 女性：4.1% 男性：3.9%
新诊断糖尿病 患病率：6.4% 女性：5.5% 男性：7.2%
年轻化 40岁以下高达5.4%
百分比（%）
2. 2型糖尿病综合管理目标-高血压控制
血压目标<140/80mmHg
短期胰岛素强化治疗方案
基础+餐时胰岛素每日1~3次注射
持续皮下胰岛素输注(CSII)
预混胰岛素每日2-3次注射
2017年版
新诊断2型糖尿病患者 HbA1c≥9.0%或FPG ≥ 11.1mmol/L
短期胰岛素强化治疗方案
基础+餐时胰岛素每日1~3次注射
持续皮下胰岛素输注(CSII)
预混胰岛素 每日2-3次注射
中华医学会糖尿病学分会第二十一次全国学术会议 CDS2017 口头报告
5.慢性并发症管理更新:糖尿病肾病
2013年版
2017年版
白蛋白排泄率（ACR）为肾损害分期的主要评估指标
肾脏损伤定义，白蛋白尿（UACR>30mg/g),或病理、尿液、血液或影像学检查异常
控制高血压：降压药物首选ACEI或ARB，血压控制不佳者可加用其他降压药物
2017版 中国2型糖尿病防治指南 变迁解读
1型糖尿病--科学、技术、管理 PPT
大样本高危人群行为干预和预防
胰岛素抵抗机制 肥胖 多重心血管因素干预 GWAS扫描 口服药治疗 胰岛素补充治疗
2015 1型糖尿病的研究进展
科学发现
T1DM分子遗传学 T1DM免疫学机制 T1DM启始病因
技术进步 管理提升
1型糖尿病发病的三大因素
遗传因素
免疫因素
环境因素
人类白细胞抗原(HLA)基因与T1DM发病
病毒感染与1型糖尿病发病的相关性 --暂无大型流行病学研究支持
关于病毒感染与T1DM的关系，多为间接的研究，TEDDY研究从T1DM一级 亲属随访到新发病人，结果未发现病毒感染与1型糖尿病发病有相关性
TEDDY研究纳入的 8677例儿童受试者 主要结局： 355例诊断有胰岛自身免疫 研究终点： 86例发展为1型糖尿病
（β细胞破坏与高血糖） 维持Treg细胞功能失败 （moDCs或cDC1内可能 缺乏） K. 新发病患者增加IL-1信号 L. 单核细胞产生更多的促炎 细胞因子
耐受失败
树突状细胞(DC)递呈抗原肽到T细胞，这是形成免疫反应的关键。在NOD鼠，它们是胰腺炎症 过程中首先出现的细胞之一
Price JD,et al. Front Immunol. 2015 Jun 15;6:288.
• 所有（100%）快速发病的1型糖尿病和 97%的对照在1型糖尿病发病前至少发生 过1次感染 • 1型糖尿病组和对照组在胰岛自身抗体阴 性期感染发生率分别为（75% vs. 74 % ）， 血清转化期为（71 % vs. 72 % ）和进展 期为（71 % vs. 67 % ）
采集14例患者在自身 免疫前和自身免疫后 的血样
Kenefeck R, et al. J Clin Invest. 2015 Jan;125(1):292-303. Roep BO, et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Apr;2(4):a007781. 毛佳; 杨涛, 等.江苏医药 2013; 39(3) : 342-344
葡萄糖激酶基因突变导致的单基因糖尿病诊治专家共识(2022)要点
葡萄糖激酶基因突变导致的单基因糖尿病诊治专家共识（2022）要点葡萄糖激酶基因（GCK）失活突变所致的葡萄糖激酶功能障碍导致的糖尿病是单因糖尿病（MDM）的常见类型，根据中国2型糖尿病防治指南（2020年版）中的糖尿病分型，属于一种特殊类型糖尿病。
GCK基因杂合突变主要表现为青少年起病的成人型糖尿病（MODY），以往常称为MODY2型或GCK-MODY。
GCK基因的纯合突变或复合杂合突变则可能导致永久性新生儿糖尿病（PNDM），即GCK-PNDM。
GCKMODY的血糖谱、血脂谱、糖尿病相关慢性并发症风险与其他类型的糖尿病特点有所区别，因此其管理方案不同，此外，在生命周期的特定阶段（如妊娠期）需施行特殊的管理策略。
由于临床医师和患者对本病认识不足，导致包括GCK-MODY、GCK-PNDM 在内的单基因糖尿病的误诊率、误治率较高。
定义葡萄糖激酶是葡萄糖磷酸化和代谢的第1个关键限速酶，被认为是机体维持葡萄糖稳态的重要葡萄糖感受器，在调节胰岛β细胞分泌胰岛素、细胞分泌胰高糖素、肝脏葡萄糖代谢和肠促胰素的分泌中起重要作用。
其编码基因GCK的失活突变可导致糖尿病，包括杂合失活突变所致的MODY和纯合失活突变所致的PNDM，GCK基因激活性突变可以导致先天性高胰岛素性低血糖症（CHI）。
GCK-MODY符合常染色体显性遗传模式，而GCK-PNDM符合常染色体隐性遗传模式。
GCK-MODY最早于1992年在法国和英国的家系连锁分析中被发现，此后的研究证实GCK基因为MODY的常见致病基因之一。
流行病学目前认为单基因糖尿病占所有糖尿病的1%～6%。
GCK基因与GCK-MDM的病理机制临床表现一、血糖谱GCK-MODY是无症状性家族性高血糖最常见的病因，患者通常不会出现糖尿病“三多一少”的症状，较少出现糖尿病酮症。
患者仅表现为非进展性的轻度血糖升高，通常FPG在5.4～8.3mmol/L水平，糖化血红蛋白（HbA1c）约为5.8%～7.6%；75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中糖负荷后2h 血糖（2hPG）较FPG升高mmol/mol）；75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中糖负荷后2h血糖（2hPG）较FPG升高幅度常小于3.0～3.5mmol/L。
中国糖尿病药物注射技术指南(2016年版)
·指南与共识·中国糖尿病药物注射技术指南（2016年版）纪立农郭晓蕙黄金姬秋和贾伟平李玲陆菊明单忠艳孙子林田浩明翁建平邢秋玲袁莉章秋张明霞周智广朱大龙邹大进中华糖尿病杂志指南与共识编写委员会序根据2010年全国性糖尿病流行病学调查情况汇总，中国18岁以上成人糖尿病估测患病率为11.6%，而接受治疗的糖尿病患者仅有25.8%，其中能够达到有效血糖控制的患者仅约39.7%[1]。
可见，我国糖尿病患病率虽高，但血糖达标率却较低。
尽管有众多因素影响血糖达标，但即使是已使用胰岛素治疗后3个月及6个月的患者其血糖达标率也仅有36.2%及39.9%[2]，而患者对胰岛素注射技术掌握不到位可能是重要原因之一。
胰岛素治疗是实现良好血糖控制的重要手段之一。
胰岛素注射装置、注射技术是使用胰岛素治疗的重要环节。
“2014-2015全球糖尿病患者胰岛素注射技术调查问卷”是第三次全球糖尿病患者胰岛素注射技术近况调查。
该研究从2014年2月持续到2015年6月，共纳入来自41个国家的13298例患者，其中包括3853例中国大陆患者，100例中国台湾患者。
调查结果显示，全球范围内，不规范注射现象普遍存在，而我国糖尿病患者的注射现状更是不容乐观。
与第二次注射技术调查相比，包括注射部位轮换不规范、注射笔用针头的重复使用、注射时手法错误及患者教育不充分等现象依然存在。
这些问题影响了胰岛素治疗的效果，从而导致部分患者血糖控制不达标。
另一方面，在我国，即使是医务人员，对于胰岛素注射技术对血糖控制影响的认识也有限；对于如何规范胰岛素注射，中国的医护工作者和患者在认识上还有较多不足之处。
幸运的是，目前注射技术在糖尿病管理中的重要作用越来越受到全球糖尿病专家的关注。
2015年10月，我有幸参加了在罗马召开的注射与治疗专家推荐论坛，与来自全球54个国家的183名专家共同讨论制订了《胰岛素注射与输注新推荐》[3]，大会围绕在解剖学、生理学、病理学、心理学和注射技术等方面展开讨论。
青少年发病的成年型糖尿病(MODY)一例家系分析并文献复习
实用妇科内分泌杂志Journal Of Practical Gynecologic Endocrinology162017 年9月B 第4卷/第26期Sep.B 2017 V ol.4 No.26青少年发病的成年型糖尿病（MODY）一例家系分析并文献复习肖 飞（江苏省泰兴市人民医院，江苏泰兴 225400）【摘要】目的探讨青少年发病的成年型糖尿病（MODY）的临床特点及基因诊断意义。
方法对本院收治1 例空腹血糖异常患者家系的临床特征、实验室资料进行分析，运用基因测序对先证者及家系成员进行目的基因的测序。
结果在该家系2名成员（先证者及其父亲）检测到GCK基因c.128G>A杂合突变，结合先证者临床表现，诊断MODY2。
结论糖尿病家族内成员排查可以发现特殊类型糖尿病，需要在临床中加以重视。
【关键词】MODY；2型糖尿病；基因测序【中图分类号】R587.1 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-8803.2017.26.016.02青少年发病的成人型糖尿病（MODY）是一种由单基因突变导致β细胞功能缺陷的特殊类型糖尿病，是单基因糖尿病中最常见的临床类型。
最常见的MODY亚型分别为葡萄糖激酶（GCK）基因突变所致的MODY 2型、肝细胞核因子（HNF）1α基因突变所致的MODY 3型和HNF4α基因突变所致的MODY 1 型。
其中MODY 2约占全部MODY的20％~50％[1]。
本文报道系GCK基因突变导致MODY2型家系。
1 资料与方法1.1 一般资料先证者范某，男，10岁，因“体检发现空腹血糖增高1月”入院，无多饮、多食、多尿，无体重减轻。
多次体检发现空腹血糖6.5~6.8 mmol/l。
患儿系第一胎第一产，足月行剖宫产，出生体重3.2 kg，出生时无窒息抢救史，出生后母乳喂养。
按时添加辅食。
体格、智力发育同同龄儿相仿。
家族史：父亲39岁诊断糖尿病，予“二甲双胍“口服控制血糖。
母亲体健。