血清TIMP-2水平对肝纤维化诊断价值的研究
肝苏丸对阻断乙肝肝纤维化的疗效
肝苏丸对阻断乙肝肝纤维化的疗效摘要】目的：探讨肝苏丸对阻断慢性乙型肝炎肝纤维化的疗效。
方法：收集我院慢性乙型肝炎患者，分为：研究组（治疗方案为恩替卡韦联合肝苏丸）和对照组（治疗方案为恩替卡韦）。
对比（1）两组治疗前后肝纤维化指标。
（2）两组治疗前后肝脏功能。
结果：（1）研究组和对照组治疗前肝纤维化指标比较无差异（P>0.05）；研究组和对照组治疗后肝纤维化指标比较有差异（P<0.05）。
（2）研究组和对照组治疗前肝脏功能比较无差异（P>0.05）；研究组和对照组治疗后肝脏功能比较有差异（P<0.05）。
结论：肝苏丸可以有效阻断和延缓乙肝肝纤维化的进展，对改善肝功能有重要作用。
【关键词】肝苏；慢性乙型肝炎；肝纤维化；疗效【中图分类号】R259 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）22-0340-02我国是乙型肝炎病毒感染的高危国家，慢性乙型肝炎发展过程中肝脏细胞经历炎症、纤维化、肝硬化的过程。
肝纤维化是由于肝内纤维生成和降解失去平衡，造成肝脏内弥漫性的、过量的细胞外基质沉积的病理过程。
有学者指出阻断和逆转肝纤维化可以阻断其向肝硬化发展[1，2]。
目前治疗肝纤维化药物较少，干扰素、秋水仙碱效果不佳[3]。
中医治疗肝纤维化有较好疗效，如有学者对乙型肝炎肝纤维化患者进行分组，治疗组采取鳖甲煎丸联合恩替卡韦治疗，对照组采取单纯恩替卡韦治疗，结果显示治疗组治疗后在血清肝纤维化指标：层粘连蛋白、透明质酸上明显优于对照组[4]。
因此本文拟收集2014年2月—2015年1月我院慢性乙型肝炎患者，分析肝苏丸的治疗价值。
1.资料与方法1.1 资料收集2014年2月—2015年1月我院慢性乙型肝炎患者，分为：研究组（治疗方案为恩替卡韦联合肝苏丸）和对照组（治疗方案为恩替卡韦）。
研究组平均年龄、性别、平均病程分别为（53.2±12.7岁、男性56例，女性44例、14.5±3.4年），对照组平均年龄、性别、平均病程分别为（54.9±13.1岁、男性60例、女性40例、14.8±4.1年），两组性别，年龄，病程无差异。
慢性病毒性肝炎患者血清TIMP-1水平及临床意义
乙型肝炎 和丙型肝 炎病毒 感染 易呈 慢性化 过程 ， 当一 相 部分患者经反 复肝 脏炎 症后发 展至 肝纤 维化 ， 直至 肝硬化 失
健康对照组 ２ ０例 ， 为健康体检者 。
１２ 试 剂 ： 联 试 剂 购 于 上 海 虹 桥 医用 试 剂 研 究 所 。 ． 酶
代偿期。 由于失代偿期肝硬化 患者并发症多 ， 病死率高 ， 尚无
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杨
清
慢 性 病 毒性 肝 炎 患 者 血 毒性 肝 炎 患者 血 清 Ｔ ＭＰ一 Ｉ １水 平及 临 床 意 义
杨 清 刘志勇 李 颖新 柳忠辉 （ ． ， ， ， １吉林大学第一 医院 ， 吉林 ［ 摘 长春 １０ ２ ；． ３０ １２ 吉林大学基础医学 院 ， 吉林 长春 １０ ２ ） ３０ １
ｔｅｎｔ ｘｌ ｒｓｌ ｆｈ ｎ ｏ ｇ ｕ ｎ ｅｃｒｎｃｈｐｔｉ ｇ ｕ ｓ ｇ ｓ （ ０ Ｏ ） ｏ ｃ ｓ ｎ ｅ ｍ ｌ ｅ ｏ Ｉ ｗ ｅ ｅｅａｌ ｕｔ ｏ ｅｃ ｔ ｌ ｒ ｐａｄｔ ｈｏｉ ｅａｉｓ ｒ ｐｕｉ ｔ ｔ Ｐ＜ ． １ ．Ｃ ｎ ｌ ｉ Ｓ ｒ ｖｌ ｆ ＭＰ一１ ｈ ｌｅ ｓ ｔ ｏ ｒ ｏ ｈ ｔ ｏ ｎ ｔｅ ｕｏ ｕ ｅ Ｔ
肝病患者血清胱抑素C水平变化及其临床意义
肝病患者血清胱抑素C水平变化及其临床意义丁天鹏;施根林;孙庆明;祝峰【摘要】目的探讨肝病患者血清胱抑素C(CysC)的水平变化.方法检测血清肌酐浓度正常的61例慢性肝炎,22例重型肝炎,43例肝炎肝硬化,26例原发性肝癌及50例健康者(对照组)血清CysC、丙氨酸氨基移换酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)水平,分析血清Cys C与ALT 、AST、TBIL、GGT的相互关系,观察肝病治疗前后血清CysC变化.结果慢性肝炎组、重型肝炎组、肝硬化组、肝癌组和对照组血清CysC分别为(1.12±0.26) mg/L、(1.32±0.36) mg/L、(1.54±0.24 )mg/L、(1.38±0.30 )mg/L和(0.76±0.15)mg/L.各肝病组血清Cys C均显著高于对照组(P<0.01),重型肝炎组、肝硬化组和肝癌组均显著高于慢性肝炎组(P<0.05),肝硬化组显著高于重型肝炎组(P<0.05),肝硬化组与肝癌组差异无统计学意义.血清CysC与ALT 、AST、TBIL、GGT呈正相关(P<0.05).肝病患者治疗后血清Cys C无明显变化.结论肝病患者血清CysC水平明显增高,血清CysC可作为肝功能评价指标,对监测肝病病情进展具有重要参考价值.%Objective To study the changes in serum cystatin C ( Cys C) levels in patients with liver disease. Methods The levels of serum Cys C, alanine aminotransferase enzyme ( ALT) , aspartate aminotransferase ( AST) , total bilirubin ( TBIL) , gama -glutamyl transferase (GGT) were assayed in patients with normal serum creatinine( CERA) concentration, including 61 patients with chronic hepatitis,22 patients with severe hepatitis,43 patients with hepatocirrhosis,26 patients with hepatocarcinoma and 50 healthy subjects. And the relationship between Cys C and ALT, AST, TBIL, GGT, PT, and the change, of serum CysC before and after the treatment of liverdisease was analyzed. Results The levels of serum Cys C were 1. 12 ±0.26 mg/L,1.32 ±0.36 mg/L,1.54 ±0.24 mg/L,l. 38 ±0. 30 mg/L, and 0. 76 ±0. 15 mg/L in chronic hepatitis group, severe hepatitis group, hepatocirrhosis group, hepatocarcinoma group, and control group, respectively . The level of serum CysC was significantly higher in all the liver disease group compared with the control group ( P < 0. 01) , It was significantly higher in severe hepatitis group, hepatocirrhosis group and hepatocarcinoma group than in the chronic hepatitis group ( P < 0. 05 ). It was markedly higher in the hepatocirrhosis group than in the severe hepatitis group ( P < 0. 05 ) . There was no statistically significant difference between hepatocirrhosis group and the hepatocarcinoma group ( P > 0.05). There was positive relationship between CysC and ALT, AST, TBIL, GGT ( P < 0. 05). There is no significant variation of the level of serum CysC in liver disease patients after treatment( P > 0. 05 ) . Conclusions The level of serum CysC is significantly higher in patients with liver disease, which is considered as a precise index for liver function evaluation and has significant reference value for monitoring the progression of liver disease.【期刊名称】《武警医学》【年(卷),期】2013(024)004【总页数】4页(P302-305)【关键词】胱抑素C;肝脏疾病【作者】丁天鹏;施根林;孙庆明;祝峰【作者单位】225003,扬州,武警江苏总队医院【正文语种】中文【中图分类】R446.112肝脏疾病是威胁人类健康的杀手之一。
肝纤维化PPT
无活性TGFβ1 活化型TGFβ1
损
枯否细胞
PDGF
伤
诱导HSC产生PDGF-R
产生 肝细胞及
脂质过氧化
炎症细胞 血小板
产生 PDGF、TGFβ1、EGF
启动HSC的活化 （ 转录活化：如NF-κB； 信号分子活化：酪氨酸激酶
诱导早期结构基因表达：
如CK、GF受体表达）
图 HSC活化启动阶段的旁分泌作用
作用
细胞来源
基质降解 肿瘤坏死因子-（TNF-） 白介素-10（IL-10） 抑制性降解：转化生长因子β1（TGF-1）
KC HSC HSC、KC、HC、PLT
趋化性 血小板衍生生长因子（PDGF） 单核细胞趋化因子-1（MCP-1）
HSC、KC、PLT HSC
维生素丢失 血小板衍生生长因子（PDGF）
Czochra P, Klopcic B, Meyer E, Herkel J, Garcia-Lazaro JF, Thieringer F, Schirmacher P,Biesterfeld S, Galle PR, Lohse AW, Kanzler S. Liver fibrosis induced by hepatic overexpression of PDGF-B in transgenic mice. J Hepatol Sep 2006;45(3):419-28.
TIMPs表达上调 降解酶活性：2M、TGF1、雌激素、巯基阻断剂、
铁、铜、维甲酸、胶原-血清蛋白复合物、变性基质、 糖蛋白、疤痕组织、肿瘤衍生因子等
肝纤维化形成的基本动力学改变
肝细胞坏死、损坏 炎症 KC激活
释放介质
பைடு நூலகம்HSC激活
中医药抗肝纤维化的研究现状及前景_徐列明
仅为 40% 左右［3］。 针对肝纤维化的原发病治疗是相当重要的，可
以从源头上阻断肝纤维化的发生。但是目前并非各 种肝病都可得到病原治疗，现有的病原治疗的疗效 尚未达到理想程度。而且临床和实验研究发现，在 去除原发病因之后，肝纤维化的病理改变仍可进展。 因此，抗肝纤维化治疗十分必要，其意义在于： “谁 能阻止或延缓肝纤维化，谁将能医治大多数慢性肝 病”［4］。
上海中医药大学学报 第 26 卷 第 2 期 2012 年 3 月
·11·
选中药组分或成分，将作用于肝纤维化形成和分解 过程不同环节的中药组分或成分组合成中药组分 （ 成分） 复方，可能是目前较为可取的研究路径。
开发抗肝纤维化中药制剂，需顾及将来潜在的 使用者，为达到让大多数西医出身的肝病医生都来 使用的目的，药物的研发不能带有太浓的辨证色彩， 辨证施治可以通过辅以汤剂来实现。由于肝纤维化 形成机制复杂，单纯抗肝纤维化治疗可能势单力薄， 需要结合其他疗法以提高疗效。抗肝纤维化与其他 肝病疗法（ 如抗病毒、保肝消炎、调整免疫功能等） 合用的临床疗效观察已有较多开展，其协同作用则 有待经严格设计的临床试验证实。
的相关论文达 1 526 篇，其中属于研究性质的论文 940 篇。在 940 篇论文中，应用中药复方研究的论 文有 561 篇，占 59． 7% ； 单味药研究论文 88 篇，占 9． 4% ； 单味药提取物的研究论文 82 篇，占 8． 7% ； 中药单体研究论文 194 篇，占 20． 6% ； 中医治法研 究的论文 15 篇，占 1． 6% 。国家食品药品监督管理 局多年前已批准上市的数个抗肝纤维化的中药制剂 目前正在临床应用，成为肝纤维化学术界的一支奇 葩［5］。
中医 药 抗 肝 纤 维 化 的 疗 效 究 竟 如 何？ 多 个 RCT 临床试验结果已经证实： 中医药能够逆转肝纤 维化。我们曾用扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎肝 纤维化半年，治疗前后肝活检组织学观察显示，试验 组（ 服扶正化瘀胶囊） 50 例患者中肝纤维化分期治 疗后较治疗前下降 I 期以上者达到 52% ，其余 48% 患者的肝纤维化分期未发生改变。而对照组（ 服用 和络疏肝胶囊） 治疗后，43 例中仅 23． 3% 的患者肝 纤维化分期较治疗前下降 I 期以上，55． 8% 患者未 较治疗前有显著改善，20． 9% 患者的肝纤维化程度 则进一 步 加 重，两 组 间 比 较 有 显 著 性 差 异 （ P ＜ 0． 01） ［6］。
湿热型慢性乙型肝炎患者血清TGF-β1及TIMP-1水平的研究
ｔｄ ｂ ｈ ｔ ｏ ｓＩ Ａ． Ｒ ｓｌ ：Ｔ ｅｓ ｒ ｍ ｌ ｅ ｆ ＧＦ ￣ ａ ｄＴＩ － ａ ｎ ｓｗ ｔ ＨＢ ｗｅｅｍｕ ｈ ｈｇ ｅ ｔ ａ ｅ ｙ ｔｅｍｅｈ ｄ Ｔ ｅｕｔ ｓ ｈ ｅｕ ｖ ｌ ｏ ｅ ｓ Ｔ －１ ｎ ＭＰ １ｉ ｐ ｉ ｔ ｉ Ｃ ｒ ｎ ｅ ｈ ｃ ｉｈ ｒ ｈ ｎ ｔ ａ ｅｎ ｒ ｌ ｒ ｕ （ ＜ Ｏ ０ ） Ｔ ｅｓ ｒ ｍ ｌ ｅｓｏ ＧＦ ￣ ａ ｄ ＴＩ － ｎ ｐ ｉｎ ｓｗ ｔ ＨＢ ｉ ａ － ｅ ｔ ｙ ｅ ｈ ｔ ｎｔ ｏ ｍａ ｇ ｏ ｐ Ｐ ｉ ｈ ． １ ． ｈ ｅｕ ｖ ｌ ｆ ｅ Ｔ －ｌ ｎ ＭＰ １ｉ ａｅ ｔ ｉ Ｃ ｄ ｍｐ ｈ ａ ｔ ｐ ｈ ｎ ｗ ｒ ｃ ｉｈ ｒ ｔ ａ ｈ ｔ ｉ ｔ ｅ ｎ ｎ ｄ ｍｐ ｈ ａ ｒ ｕ （ ｅｅ ｍｕ ｈ ｈｇ ｅ ｈ ｎ ｔ ａ ｎ ｈ ｏ ａ — ｅ ｔｇ ｏ ｐ Ｐ＜ ０ ０ ） Ｃ ｎ ｌ ｉ ：Ｔｈ ｅｕ ｅ ｅｓ ｏ Ｆ ￣ ａ ｄ ． １． ｏｃ ｓ ｎ ｕｏ ｅ ｓ ｒ ｍ ｌ ｌ ｆＴＧ － ｌ ｎ ｖ 结合肝病杂志 ２０ 年第 １ 卷箍旦塑 ０７ ７
湿热型慢性 乙型肝 炎患者 血清 ＴＧ — Ｆ Ｉ 及 ３ ＴＩ 一 平 的研 究 ＭＰ １水
蒋开 平 陶 银 胡 洪涛 李建 鸿 张 玉萍 何应 伟
佛 山市 中 医 院肝 科 （ 东 佛 山 ，５ ８Ｏ ） 广 ２ Ｏ Ｏ
测采 用 Ｅ ＩＡ 法 、血 清 Ｔ ＭＰ １ 测 采 用单 克 隆抗 体 透 射 比 浊 法 。 结 果 ：６ ＬＳ Ｉ 一检 ３倒 Ｃ ＨＢ患 者血 清 Ｔ Ｆ １ 、ＴＩ － Ｇ －１ ３ ＭＰ １水 平 分 别 为 （８ ２ ± ２ ． ２ ｇ Ｌ、 （２ ． ７ ６ ０ ） ｇ Ｌ， 与 对 照 组 比 较 差 异 均 有 非 常 显 著 性 意 义 （ ９．２ ３５） ／ １２ ６ 士２ ． ６ ／ Ｐ＜ ０ ０ ） ． １ 。湿 热 型Ｃ ＨＢ患 者 血 清 Ｔ － 水 平 及 Ｔ Ｍ Ｐ１水 平 均 明显 升 高 ， 与 非 湿 热 型 患 者 相 比 差 异 有 非 常 显 著 性 意 义 （ ＧＦ￣ Ｉ 一 Ｐ％ ０ ０ ） ．１ 。 结论 ：湿 热 型 Ｃ ＨＢ 患者 血 清 ＴＧ － Ｆ ￣ 、ＴＩ － ＭＰ １水 平 明 显 升 高 ，预 示 肝 纤 维 化 进 程 已经 启 动 ， 中 医论 治 肝 纤 维 化 不 可
慢性肝病患者血清MMP-1及TIMP-1的检测及临床意义
纤 维 化 程 度 的 指 标 ， 其 是 血 清 ＴＩ Ｐ１意 义更 大 。 尤 Ｍ 一
【 键 词 】 慢 性 乙型 肝 炎 肝 硬 化 关 基 质 金 属 蛋 白酶 一 基 质金 属蛋 白 酶 组织 抑 制 因子 一 １ １
Ｔｈ ｈ ｎｇ ｓｏｆｓ ｒ ｍ ａ ｒｘ ｍ ｅａ ｌｐｒ ｅ ｎ ｓ － ｎｄ ｔｓ ｕ ｎｈｉ ｔ ｒ ｏ ｔ ｌｏ ｏ ｅｎａ ｅ １ ｉ ｔｅ ｔ ｔ ｈ ｏ ｃ ｈ ｐａ ｉｉ ｅ ｃ ａ ｅ ｅ ｕ ｍ ｔ ｉ ｔ ｌｏ ｏｔｉ ａ ｅ １ａ ｉｓ ｅ ｉ ｂｉｏ ｆｍｅ ａ ｌｐｒ ｔ ｉ ｓ － ｎ ｐａ ｉｎ ｓｗｉｈ ｃ ｒ ｎｉ ｅ ｔｔｓ
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３ ６ ６ ・
塞旦艇壁痈袈查 ２ ０ ０１年 １ 月第 １ 卷第 ６ ２ ｏ 期 ＪＣ ｉ Ｈｅ ａ ｌ Ｄ ｃ ｂ ｒ ０ ７ Ｖ １ ０ Ｎ ． ｌ ｐ ｔ ， ｅｅ ｅ ２ ０ ． ｏ． ， ｏ ６ ｎ ｏ ｍ １
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论
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红景天对大鼠肝纤维化肝脏组织中TIMP-1、Smad4表达的影响
红景天对大鼠肝纤维化肝脏组织中TIMP-1、Smad4表达的影响刘东璞卢凤美王明富孟庆媛郭梦凡姚海涛王抒（佳木斯大学司法鉴定中心，黑龙江佳木斯154007）〔摘要〕目的探讨红景天对四氯化碳（CCl 4）诱导的大鼠肝纤维化肝组织基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP-1）、Smad4基因表达的影响。
方法健康雄性SD 大鼠60只随机分为①正常对照组、②肝纤维化模型组、③红景天干预组，每组20只。
以CCl 4腹腔注射法诱导大鼠肝纤维化，红景天干预组大鼠在造模的同时给予红景天灌胃，正常对照组给予橄榄油和生理盐水灌胃，8w 实验结束时处死动物，留取的肝脏组织做HE 染色，按0 4期标准判定肝纤维化程度，应用半定量RT-PCR 检测肝组织中TIMP-1mRNA 、Smad4mRNA 的表达情况，用免疫组化检测肝组织中TIMP-1、Smad4的表达。
结果模型组大鼠肝纤维化程度处于2 4期，其中大部分达3期以上，红景天干预组大鼠肝纤维化程度明显减轻，只有少部分达3期。
红景天干预组大鼠肝组织中TIMP-1mRNA 阳性表达水平及蛋白阳性表达均低于模型组（P ＜0.05）；红景天干预性治疗组肝脏Smad4mRNA 及蛋白表达阳性率明显低于模型组（P ＜0.05）；肝组织TIMP-1，Smad4蛋白表达与TIMP-1，Smad4mRNA 水平变化呈正相关。
结论中药红景天能有效抑制CCl 4诱导的肝纤维化大鼠肝脏中TIMP-1、Smad4表达。
〔关键词〕红景天；肝纤维化；TIMP-1；Smad4〔中图分类号〕R57〔文献标识码〕A〔文章编号〕1005-9202（2012）12-2556-03；doi ：10.3969/j.issn.1005-9202.2012.12.051基金项目：黑龙江省卫生厅科研资助项目（No.2009-355）通讯作者：卢凤美（1970-），女，硕士，副教授，主要从事肝脏疾病的防治与预防的研究。
第一作者：刘东璞（1969-），男，硕士生导师，副教授，主要从事肝纤维化研究。
组织金属蛋白酶及其抑制因子与肝纤维化
组织金属蛋白酶及其抑制因子与肝纤维化（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【摘要】基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是体内重要的水解酶之一，几乎能降解细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的所有成分;基质金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinasas，TIMPs )是MMPs的内源性抑制系统。
近年来发现，MMPs/TIMPs调节失衡与肝纤维化的关系密切，可从多方面影响肝纤维化的形成。
通过干扰MMPs与TIMPs基因的表达，研究肝纤维化的发病机制和药物治疗是有希望的途径。
【关键词】 MMPs ;TIMPs; 肝纤维化肝纤维化是许多慢性肝病的共同病理过程，是细胞外基质(ECM)的合成与降解失衡，导致在细胞间质的过度沉积[1-4 ]，肝组织结构改建。
许多细胞因子参与了这一过程，但是MMPs是最重要的一种[5]。
MMPs 几乎能降解细胞外基质(ECM) 的所有成分，而其天然抑制剂-基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)能与MMPs成员结合成复合物抑制其活性[6]。
二者的调节异常将引起ECM合成或降解的失衡，与各种器官纤维化疾病密切相关。
研究发现，通过调节MMPs与TIMPs基因的表达来治疗肝纤维化是肝纤维化治疗的新途径。
本文就MMPs/TIMPs与肝纤维化的关系及治疗前景作一综述。
1 MMPs分类、功能、结构及活性的调控MMPs是一组基质金属蛋白酶。
MMPs在肝内主要由肝星状细胞(HSC) 和 Kupffer细胞表达分泌，参与细胞外基质降解的一类锌-钙离子依赖的内源性蛋白水解酶家族，因其需要Ca2+、Zn2+等金属离子作为辅助因子而得名，是迄今为止发现的唯一能分解纤维类胶原的酶，几乎能降解除多糖以外的所有ECM成分，在生理病理过程中发挥着重要的作用。
TIMP-1在肝纤维化组织中的表达和外周血浓度与肝病理分级的相关性研究
病理特征 。肝活检是诊断肝纤维化的金标准 ，但
由于肝脏病变 占位 的不均匀性 、活检 的有创性 ，
到确诊作 用。本文 用免疫组化 和酶联免疫 吸附
试 验 法 分 别 检 测 肝 纤 维 化 组 织 和 外 周 血 血 清 中 基 质 金 属 蛋 白酶 抑 制 因子 一 ｔｓｅｉｈｂｔｒ ｏ １（ｉ ｕ ｉｉ ｓ ｆ ｓ ｎ ｏ ｍｅ ｌｐｏ ｉａｅ Ｉ 一 ）的表达 ，探 讨 其 与 临 ｔｌ ｒｔ ｎｓ 。ＴＭＰ １ ａｏ ｅ
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实用肝脏病杂志２００９年２月第１２鲞筮 塑 Ｄｆ， ． ． ： 血清ＴＩＭＰ一２水平对肝纤维化诊断价值的研究 李 宜 朱传龙 高人焘 聂青和赵宗豪 米
・ ２５ ・ ・论 著・
【摘要】 目的评价ＨＢＶ感染者血清ＴＩＭＰ一２水平对肝纤维化诊断的临床应用价值。方法采用ＥＬＩＳＡ法测定４９８ 例ＨＢＶ感染者和１００例正常对照者血清ＴＩＭＰ一２，采用放射免疫分析法检测ＨＡ、ＰＣＩＩＩ、Ｃ１Ｖ和ＬＮ，和采用全自动酶法测定 丙氨酸氨基转移酶（ＡＬＴ）。结果与健康正常人比，ＨＢＶ感染者五项指标均有不同程度的升高，除慢性ＨＢＶ携带者ＰＣＩＩＩ、 ＣＩＶ、ＬＮ、ＡＬＴ和慢『生肝炎轻度患者ＣＩＶ水平与对照组比无统计学差异外，其余各组均与对照组比有显著性差异（Ｐ＜Ｏ．０５）； 从急性肝炎至肝硬化患者血清ＴＩＭＰ一２水平依次进行『生升高，其中慢性ＨＢＶ携带者与急性肝炎患者血清ＴＩＭＰ一２水平分 别为７８．５６￣２６．２３ｎ＃ｍｌ和９２．６５￣２１．９３ｎｇ／ｍｌ，两者相比差异显著（Ｐ＜０．Ｏ１）。血清ＴＩＭＰ一２与ＨＡ、ＰＣＩＩＩ、ＣＩＶ和ＬＮ呈显著正相 关（尸＜０．０５），与Ａ 也呈正相关（ ０．０５）。结论本文检测的肝纤维化指标均可不同程度地反映肝脏的纤维化程度，其中 以血清ＴＩＭＰ一２较为可靠和有效。 【关键词】肝纤维化；基质金属蛋白酶组织抑制物一２；透明质酸；ＩＩＩ、ＩＶ型胶原；层粘连蛋白
Ｔｈｅ ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ＴＩＭＰ一２ ｉｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ＬＩ Ｙｉ， ＺＨＵ Ｃｈｕａｎｌｏｎｇ，ＧＡ ０ Ｒｅｎｔｏｏ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ａ ｎｈｕｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒ— ｓｉｔｙ，Ｈｅｆｅｉ ２３０００１，Ｃｈｉｎａ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ＴＩＭＰ一２ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＢＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｈｅ Ｓｅｌ￣ｌｍ ＴＩＭＰ－２ ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｎｚｙｍｅ—ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ， ｔｈｅ ｓｅｒｕｍ ＡＩＪＴ ｌｅｖｅｌｓ ｗｅｒｅ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｏｔａｌｌｙ ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｍｅｔｈｏｄ．ａｎｄ ｔｈｅ ｏｔｈｅｒ ｍａｒｋｅｒｓ ｗｉｔｈ ＲＩＡ ｉｎ ４９８ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｉｎ １００ ｈｅａｌｔｈｙ ｃｏｎｔｒｏｌｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｒｋｅｒｓ ｗｅｒｅ ｈｉｇｈｅｒ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＢＶ ｉｎｆｅｃｉｏｎ ｔｈａｎ ｔｈｏｓｅ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｃｏｎｔｒｏｌｓ，ｅｘｃｅｐｔ ｔｈｅ ＰＣＩＩＩ，Ｃ ＩＶ，ＬＮ ａｎｄ ＡＬＴ ｌｅｖｅｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ＨＢＶ ｃａｒｒｉ－ ｅｒ ａｎｄ ｔｈｅ Ｃ ＩＶ ｌｅｖｅｌ ｉｎ ｗｉｔｈ ｍｉｌｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ．Ａｍｏｎｇ ｔｈｅ ｖａｒｉｏｕｓ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＢＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ｏｎｌｙ ｔｈｅ ｓｅｒｕｍ ＴＩＭＰ－２ ｌｅｖｅｌ ｃｏｎｓｔａｎｔｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｆｒｏｍ ａｃｕｔｅ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｔｏ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，ａｎｄ ｔｈｅ ｄｉｆｅｒｅｎｃｅ ｗａｓ ｆｏｕｎｄ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐａ－ ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ＨＢＶ ｃａｒｒｉｅｒ（７８．５６￣２６．２３ｎｇ／ｍ１）ａｎｄ ａｃｕｔｅ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ（９２．６５￣２１．９３ｎｇ／ｍｌ，Ｐ＜０．０５）．Ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｓｅｒｕｍ ＴＩＭＰ一２ ａｎｄ ＨＡ，ＰＣＩＩＩ，Ｃ １Ｖ，ＬＮ ａｎｄ ＡＩＪｒｒ（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅｓｅ ｍａｒｋｅｒｓ ｍａｙ ｒｅｆｌｅｃｔ ｔｈｅ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ，ａｎｄ ｔｈｅ ｓｅｒｕｍ ＴＩＭＰ一２ ｍａｙ ｂｅ ｍｏｒｅ ｒｅｌｉａｂｌｅ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉ－ ｂｒｏｓｉｓ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ；ＴＩＭＰ一２；Ｈｙａｌｕｒｏｎｉａ ａｃｉｄ；Ｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎ ｔｙｐｅ ＩＩＩ；Ｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎ ｔｙｐｅ ＩＶ；Ｌａｍｉｎｉｎ
肝硬化是严重危害人类健康的常见病之一，其病理 学基础是肝纤维化，后者是肝脏损害和炎症后的必经病 理过程，它的发生通常是隐匿性的。随着肝纤维化发生机 制以及逆转研究的深入，迫切需要一种简便、可靠及非创 伤性的评价指标，以便尽早了解肝脏纤维化程度以及治 疗效果。血清基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）与肝组织基质金属 蛋白酶抑制物（ＴＩＭＰｓ）表达存在明显的相关性，故血清 基金项目：安徽省科技厅科技攻关项目（０７０１０３０２１９５） 作者单位：２３０００１合肥市安徽医科大学附属省立医院感染病科 （李宜，朱传龙，高人焘，赵宗豪）；第四军医大学唐都医院感染病科／全军 感染病诊疗中心（聂青和） 通讯作者：高人焘，Ｅ－ｍａｉｌ：ｒｅｎｔａｏｇａｏ＠ｓｉｎａ．ＣＯＢ ＴＩＭＰ一１和ＴＩＭＰ一２可作为肝纤维化较为有用的诊断指 标。为此，我们已做了大量的研究【 。邵彬等的研究也发 现血清ＴＩＭＰ一１与透明质酸（ＨＡ）、ＩＩＩ型前胶原（ＰＣＩＩＩ）、 Ⅳ型胶原（ＣⅣ）和层粘连蛋白（ＬＮ）呈显著的正相关，并 随肝脏纤维化程度加重而阳性检出率逐渐增高，提示 ＴＩＭＰ一１可作为临床诊断肝纤维化的血清学指标［４１。现进
一步研究血清ＴＩＭＰ一２与ＨＡ、ＰＣＩＩＩ、Ｃ ＩＶ和ＬＮ的关系， 以探讨ＴＩＭＰ一２对肝炎病情的进展和纤维化程度判断的 诊断价值。本文进一步分析了４９８例ＨＢＶ感染者血清 ＴＩＭＰ＇２和ＨＡ、ＰＣＩＩＩ、ＣＩＶ、ＬＮ水平的变化，现将结果报 道如下。 ・ ２６ ・ 实用肝脏病杂志２００９年２月第１２卷第１期Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ，Ｆｅｂｒｕｒｖ ２００９．Ｖｏ１．１２ Ｎｏ．１ 对象与方法 一、
研究对象４９８例ＨＢＶ感染者血清标本分别来
自第四军医大学唐都医院和我院门诊及住院的ＨＢＶ感 染者，男性２６８例，女性１３０例，年龄１５～７２岁，平均年龄 ４５＿＋８．２岁。病毒性肝炎诊断符合２００５年北京全国病毒性 肝炎及肝病学术会议修订的《慢性乙型肝炎防治指南》的 标准［５１，其中急性肝炎１０８例，慢性ＨＢＶ携带者９０例，慢 性肝炎２０４例（轻度５ｌ例、中度１０１例、重度５２例），肝 硬化９６例。门诊体检正常的健康人血清１００例设为对 照。所有受试者空腹１０～１２ｈ，晨起抽肘静脉血３ｍｌ，静置 后取血清，放于一２０￣Ｃ保存，统一待检。 二、ＴＩＭＰ一２检测 采用本室建立的双抗体夹心 ＥＬＩＳＡ法检测血清ＴＩＭＰ一２浓度『６Ｉ ７］。操作步骤如下：用包 被液为０．０５Ｍ碳酸盐缓冲液，ｐＨ ９．６，将稀释成一定浓度 的ＴＩＭＰ一２单克隆抗体（ＭｃＡｂ）分别滴加在９６孑Ｌ聚苯乙 烯板微孔内，１Ｏ０ ｌ／孔，４ｏｃ过夜，次日甩尽包被液，用 ０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ一２０ ＰＢＳ（ＰＢＳＴ）洗板３次，每次３ ｍｉｎ，拍干后加封闭液（含ｌ５％小牛血清的ＰＢＳ）２００１￣１／ 孔，３７℃ｌｈ，４￣Ｃ过夜，次日弃之，ＰＢＳＴ洗涤３次，每次 ３ｍｉｎ；将标准品及待测血清（其中待测样品用ＰＢＳ作１： １００稀释）加于包被孔内，并设阴性对照、空白对照，３７￣Ｃ 水浴ｌｈ，ＰＢＳＴ洗板５次，拍干后加ＨＲＰ２ ＴＩＭＰ一２二抗 １００ 蚜Ｌ，３７℃３０ ｍｉｎ，ＰＢＳＴ洗板５次，彻底拍干后加入 ＴＭＢ显色剂，５ｏｖａ／ＴＬ，３７℃１５ ｍｉｎ，加２Ｍ Ｈ２ＳＯ４ ５０ Ｌ
终止反应；使用自动酶标仪（Ｅ１ ｘ８００型，ＢＩＯ— ＴＥＫＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ．ＩＮＣ）检测４５０ｎｍ处吸光度Ａ值（ＯＯ 值，以空白对ＮＴＬ调零），通过标准曲线查得待测血清 ＴＩＭＰ一２含量。 三、血清ＨＡ、ＰＣＩＩＩ、ＣＩＶ和ＬＮ检测采用放射免疫 分析法测定，试剂盒由上海海军医学研究所生物技术中 心及重庆肿瘤研究所提供。正常参考值：ＨＡ为４７．６± ２２．５１￣ｇ／Ｌ；Ｃ ＩＶ为４９．８±１５．０ｐ￣ｇ／Ｌ；ＬＮ为１ １５．７±１７．３１ｘｇ／Ｌ； ＰＣＩＩＩ为＜１ ２０．０￣ｇ／Ｌ。 四、ＡＬＴ测定 由本院检验科采用全自动生化分析 仪测定。 五、统计学处理采用ＳＰＳＳ１１．５软件进行统计学处 理，Ｐ＜Ｏ．０５为有显著性差异。
结果 一、
血清ＴＩＭＰ一２、ＨＡ、ＬＮ、ＰＣＩＩＩ和ｃⅣ的比较见
表１。与健康正常人比较，ＨＢＶ感染者六项纤维化指标均 有不同程度的升高，其中除慢性ＨＢＶ携带者血清ＰＣＩＩＩ、 ＣＩＶ和ＬＮ及慢性肝炎轻度患者血清ＣⅣ水平与对照组 比无统计学差异外，其余各组均比对照组升高（火０．ｏ５）。 此外，从急性肝炎至肝硬化患者血清ＴＩＭＰ一２水平依次 进行性升高。慢性ＨＢＶ携带者组与急性肝炎组ＴＩＭＰ一２ 血清水平分别为７８．５６＋＿２６．２３ｎｇ／ｍｌ和９２．６５＋＿２１．９３ｎｇ／ｍｌ， 两者相比差异显著（ ０．０１）。
表１各组患者血清ＴＩＭＰ一２及ＨＡ、ＰＣＩＩＩ、Ｃ１Ｖ和ＬＮ水平（ ）比较
与对照组比较，①氏０．Ｏ１，②Ｐ＜０．０５ 二、血清ＴＩＭＰ一２与ＨＡ、ＰＣＩＩＩ、ｃⅣ和ＬＮ之间的相 中尤以ＴＩＭＰ一２与ＨＡ、Ｃ１Ｖ和ＬＮ相关性更好；ＡＬＴ与
关性分析本组资料显示ＨＢＶ感染者血清ＴＩＭＰ一２与ＴＩＭＰ一２、ＨＡ、ＰＣＩＩＩ、ｃｌＶ和ＬＮ也呈显著正相关（Ｐ＜Ｏ．０５）， ＨＡ、ＰＣＩＩＩ、ＣＩＶ和ＬＮ之间呈显著的正相关（Ｐ＜０．０１），其 但以与ＨＡ和ＣⅣ相关性更好，见表２。 表２ ＴＩＭＰ一２与ＨＡ、ＰＣＩＩＩ、Ｃ １Ｖ、ＬＮ、ＡＩ 的相关性（ｒ Ｊ