丁酸氯维地平注射乳的药理及临床研究
2012年化药3.1类药物申报排名20强企业
受理号码药品名称药品类型申请类型注册分类CXHL1200180磷酸二甲啡烷颗粒化药新药3.1CXHL1200178磷酸二甲啡烷化药新药3.1CXHL1200179磷酸二甲啡烷片化药新药3.1CXHL1200109盐酸头孢替安酯片化药新药3.1CXHL1200108盐酸头孢替安酯片化药新药3.1CXHL1200107盐酸头孢替安酯化药新药3.1CXHL1200405苯甲酸阿格列汀片化药新药3.1CXHL1200403苯甲酸阿格列汀化药新药3.1CXHL1200404苯甲酸阿格列汀片化药新药3.14CXHS1200143盐酸头孢卡品匹酯片化药新药3.15CXHS1200121瑞舒伐他汀钙胶囊化药新药3.1CXHL1200196西他沙星化药新药3.1CXHL1200197西他沙星片化药新药3.1CXHL1200176罗氟司特化药新药3.1CXHL1200177罗氟司特片化药新药3.1CXHL1100809注射用福沙吡坦二甲葡胺化药新药3.1CXHL1100808福沙吡坦二甲葡胺化药新药3.1CXHL1100810注射用福沙吡坦二甲葡胺化药新药3.1CXHL1100822头孢妥仑匹酯颗粒化药新药3.1CXHL1100823头孢妥仑匹酯颗粒化药新药3.1CXHL1100824头孢妥仑匹酯颗粒化药新药3.1CXHL1100811盐酸头孢卡品匹酯颗粒化药新药3.1CXHL1100812盐酸头孢卡品匹酯颗粒化药新药3.1CXHL1100648注射用多尼培南化药新药3.1CXHL1100649注射用多尼培南化药新药3.1CXHL1100647多尼培南化药新药3.1CXHL1100712帕拉米韦化药新药3.1CXHL1100713帕拉米韦注射液化药新药3.1CXHL1100408L-α-甘油磷酰胆碱注射液化药新药3.1CXHL1100407L-α-甘油磷酰胆碱化药新药3.1
受理号码药品名称药品类型申请类型注册分类CXHL1200678琥珀酸索利那新化药新药3.1CXHL1200679琥珀酸索利那新口腔崩解片化药新药3.1CXHL1200680琥珀酸索利那新口腔崩解片化药新药3.1CXHL1200730利马前列素片化药新药3.1CXHL1200731利马前列素阿法环糊精化药新药3.1CXHL1200505丁酸氯维地平化药新药3.1CXHL1200507丁酸氯维地平注射用乳剂化药新药3.1CXHL1200506丁酸氯维地平注射用乳剂化药新药3.14CXHS1200216度他雄胺化药新药3.15CXHS1200191钆特酸葡胺化药新药3.1CXHS1200233达托霉素化药新药3.1CXHS1200157达托霉素化药新药3.17CXHL1200382阿齐沙坦化药新药3.18CXHS1200155钆布醇化药新药3.1CXHL1200384阿齐沙坦片化药新药3.1CXHL1200383阿齐沙坦片化药新药3.19CXHS1200093碘化油(乙酯)化药新药3.14山东罗欣药业股份有限公司
化学仿制药参比制剂目录(第四十一批)
附件1
化学仿制药参比制剂目录（第四十一批）（征求意见稿）
序号 药品通用名称 英文名称/商品名 规格 持证商 备注1 备注2
41-1 拉坦噻吗滴眼液 Latanoprost and Timolol
Maleate Eye Drops 每1ml溶液含50μg拉坦前列素和6.8mg马来酸噻吗洛尔 Pfizer SA 国内上市的原研药品 原研进口
41-2 甲磺酸奥希替尼片 Osimertinib Mesylate Tablets/
Tagrisso（泰瑞沙） 80mg AstraZeneca AB 国内上市的原研药品 原研进口
41-3 枸橼酸伊沙佐米胶囊 Ixazomib Citrate
Capsules/Ninlaro（恩莱瑞） 2.3mg（按C14H19BCl2N2O4计） Takeda Pharma A/S 国内上市的原研药品 原研进口
41-4 枸橼酸伊沙佐米胶囊 Ixazomib Citrate
Capsules/Ninlaro（恩莱瑞） 3mg（按C14H19BCl2N2O4计） Takeda Pharma A/S 国内上市的原研药品 原研进口
41-5 枸橼酸伊沙佐米胶囊 Ixazomib Citrate
Capsules/Ninlaro（恩莱瑞） 4mg（按C14H19BCl2N2O4计） Takeda Pharma A/S 国内上市的原研药品 原研进口 序号 药品通用名称 英文名称/商品名 规格 持证商 备注1 备注2
41-6 吲哚美辛凝胶 Indometacin Gel/Vantelinkowa（万特力） 每克含吲哚美辛0.01克与l-薄荷醇0.03克 Kowa Company,Ltd. 国内上市的原研药品 原研进口
41-7 醋酸阿比特龙片（II） Abiraterone Acetate
Tablets/Yonsa 125mg Sun Pharma Global
2008年金华市级科学技术研究计划拟立项项目名单
1 附件：
2012年金华市科学技术研究计划项目
序号 计划编号 项 目 名 称 承 担 单 位 合 作 单 位 项 目
负责人 项目实施年限 计划类别
一、工业项目（88项）
1. 2012-1-001 面向汽车铝合金轮毂制造的高效柔性机械加工自动化生产线的研发 浙江今跃机械科技开发有限公司 浙江今泰汽车零部件制造有限公司、浙江大学 葛 础 2012.01—2014.12 重大
2. 2012-1-002 一体化电容式触摸屏模组关键技术研发与产业化 浙江金徕镀膜有限公司 乐卫文 2012.01—2014.12 重大
3. 2012-1-003 高效除尘用脉冲电源的研发与应用 浙江连成环保科技有限公司 金华博众汽车技术研究所 陈军律 2012.01—2014.12 重大
4. 2012-1-004 基于云计算的漏洞感知防护系统的研发 金华比奇网络技术有限公司 杭州电子科技大学 池水明 2012.01—2014.06- 重点
5. 2012-1-005 大功率电励磁直驱式风力发电机 浙江省金华市电机实业有限公司 浙江大学 缪建良 2012.01—2013.12 重点
6. 2012-1-006 电动两轮车节能增效关键技术研发及产业化 浙江绿源电动车有限公司 金华博众汽车技术研究所 陈文胜 2012.01—2013.12- 重点
7. 2012-1-007 低成本压缩机自动焊专用钎料的研制 浙江信和科技股份有限公司 哈尔滨工业大学 刘玉章 2012.01—2014.06 重点
8. 2012-1-008 全自动夹胶玻璃生产线的研发 金华市怡达玻璃机械有限公司 康安平 2012.01—2013.12 重点
9. 2012-1-009 BX高性能发动机冷激凸轮轴总成的研发及应用 浙江博星工贸有限公司 浙江省农业机械研究院 陈 晖 2012.01—2013.12 重点
阿仑膦酸钠片溶出方法的研究
峰面积呈良好的线性关系。
314定量限的测定 取阿魏酸钠对照品适量,用流动相配制
成浓度为每1mL中含35μg的溶液,再分别稀释10、100倍,
按上述色谱条件进样测定,测得最小检知量为315ng(S/N≥
10)。试验结果证明,该方法灵敏度高,可以充分满足含量检
查的要求。
315精密度试验 精密量取对照品溶液Ⅹ10μL,连续进样6
针,测得峰面积分别为:32011538,32171712,32252304,
32380412,32460966,32609409,RSD=0166%,实验结果显
示精密度良好。
316稳定性试验 将供试品溶液在0～6h内进样7次(0h,1h,
2h,3h,4h,5h,6h)测得峰面积分别为:29207389,29512966,
29707942,29974970,30193835,30427449,30375246,RSD=
1153%,实验结果显示,供试品溶液在6h内稳定性良好。
317样品测定 精密量取对照品溶液Ⅹ和供试品溶液各
10μL,注入高效液相色谱仪,测得峰面积,按外标法计算含量,结果见表2。
表2样品含量测定结果
样品n含量(%)RSD(%)1410010101352499146013734981370148
318回收率测定 取已测得含量的阿魏酸钠注射液三份,在
供试品溶液第二步稀释时加入对照品贮备液1mL(相当于
阿魏酸钠017196mg),同法操作,测定峰面积,计算回收率;
测得平均回收率9918%。
4 讨论
本文建立了阿魏酸钠注射液中阿魏酸钠HPLC测定
法,该法准确度高,专属性强,线性范围宽,保留时间适中。
参考文献
[1]《中国药典》2005年版(二部)1北京:化学工业出版社,2005:301～3021
阿仑膦酸钠片溶出方法的研究
赵爱丽,李晓强
(山东省医药工业研究所,山东济南250100)
摘要:目的 建立阿仑膦酸钠片溶出度的测定方法。方法 以水100mL为溶出介质,转速75r・min-1,检测波长710nm。
2024 年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整通过形式审查的申报药品名单(完整版)
2024年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保
险药品目录调整通过形式审查的申报药品名单
一、目录外西药和中成药
药品申报条件：
1.2019年1月1日至2024年6月30日（含，下同）期间，
经国家药监部门批准上市的新通用名药品，但仅因转产、再注
册等单纯更改通用名的药品除外。
2.2019年1月1日至2024年6月30日期间，经国家药
监部门批准，适应症或功能主治发生重大变化，且针对此次变更获得药品批准证明文件的药品。
3.2024年6月30日前经国家药监部门批准上市，纳入«国家基本药物目录(2018年版）〉〉的药品。
4.2024年6月30日前经国家药监部门批准上市，纳入卫
生健康委等部门«首批鼓励研发申报儿童药品清单〉〉«第二批
鼓励研发申报儿童药品清单〉〉«第三批鼓励研发申报儿童药品
清单〉〉«第四批鼓励研发申报儿童药品清单〉〉以及«第一批鼓
励仿制药品目录〉〉«第二批鼓励仿制药品目录〉〉«第三批鼓励
仿制药品目录〉〉的药品。
5.2024年6月30日前经国家药监部门批准上市，说明书
适应症或功能主治中包含有卫生健康委«第一批罕见病目录〉〉
«第二批罕见病目录〉〉所收录罕见病的药品。
表1通过形式审查的目录外药品名单
序号通用名药品类别申报条件独家
Q-3甘油三酷(2%）中／长链脂肪乳1 ／氨基酸(16)／葡萄糖(16%）注西药目录外条件1通过是
射液
2 Q-3鱼油中／长链脂肪乳注射液西药目录外条件2通过否3 阿基仑赛注射液西药目录外条件1通过是4 阿立眽嗤口服溶液西药目录外条件1通过否5 阿利沙坦酣氨氯地平片西药目录夕栈绊扫通过是6 阿泰特韦片／利托那韦片组合包装西药目录外条件1通过是7 艾度硫酸酣酶阴注射液西药目录外条件1/5通过是8 艾伏尼布片西药目录外条件1通过是9 艾司奥美拉嗤镁碳酸氢钠胶袭西药目录夕栈锌扫通过否
10 氨氯地平氯沙坦钾片(I)西药目录夕榜许肛通过是11 氨氯地平氯沙坦钾片(II)西药目录外条件1通过是12 奥氮平氯西汀胶袭西药目录外条件1通过是13 奥拉西坦氯化钠注射液西药目录外条件1通过是14 奥拉西坦片西药目录外条件1通过是15 奥拉西坦葡萄糖注射液西药目录外条件1通过是
豚鼠全身主动过敏试验剂量设计的探讨
学术研究
ｄｏｉ：１Ｏ．３９６９６．ｉｓｓｎ．１００８－４７５４．２０１３．０２．００７
豚鼠全身圭动过敏试验剂量设计的探讨
梅胜尧，邵卿，刘晶。孙宝海 （南京工业大学江苏省药物研究所江苏南京２１０００９）
摘要：目的，探讨全身主动过敏试验的剂量设计。方法，以丁酸氯维地平为供试品，设计全身主动过敏
试验，并观察试验结果。结果，丁酸氯维地平全身主动过敏试验结果为阴性。结论，针对不同药物的全身 主动过敏试验，应按照不同的方法进行实验设计，设计时应熟练掌握并满足《化学药物刺激性、过敏性
和溶血性研究技术指导原则》针对全身主动过敏试验所提出的要求。 关键词：全身主动过敏试验；丁酸氯维地平；剂量设计
Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｏｓｅ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ Ｔｅｓｔ
Ｍｅｉ Ｓｈｅｎｇｙａｏ，Ｓｈａｏ Ｑｉｎｇ，Ｌｉｕ ＪｉｎｇＩＳｕｎ Ｂａｏｈａｉ （Ｊｉａｎｇｓｕ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ，Ｎａｎｊｉｎｇ，２ １ ０００９）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ，ｔｏ ｄｉｓｃｕｓｓ ｔｈｅ ｄｏｓｅ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ（ＡＳＡ）ｔｅｓｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｏ ｏｂｓｅｒｖｅ ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｌｅｖｉｐｒｅｘ ＡＳＡ ｔｅｓｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ，ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｌｅｖｉｐｒｅｘ ＡＳＡ ｔｅｓｔ ｗａｓ ｎｅｇａｔｉｖｅ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ，ｄｉｆｅｒ－ ｅｎｔ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ ＡＳＡ ｔｅｓｔ ｓｈｏｕｌｄ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｄｉｆｅｒｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｓｉｇｎ，ａｎｄ ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ｓｈｏｕｌｄ
ｍｅｅｔ ｔｈｅ Ｉｒｒｉｔａｔｉｎｇ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｎｄ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ａｃｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ；Ｃｌｅｖｉｐｒｅｘ；ｄｏｓｅ ｄｅｓｉｇｎ
HPLC法测定丁酸氯维地平脂肪乳注射液中的EDTA-2Na
海峡药学２０１８年第３０卷第５期 续表２ ３．４．２回 分析：利用Ｄｅｓｉｇｎ—Ｅｘｐｅｒｔ ８．０．６统计软件对表８ 所得的试验数据进行多远回归拟合分析，得到聚合物与主峰 分离度的多兀一 次『【ｌＪ 方程模型为： Ｙ＝３．２ｌ＋０．２８Ａ一０．０２ｌ Ｂ一０．０ｌＣ一０．０５３ＡＢ一０．０５ＡＣ 一０．００５ＢＣ一０．８８Ａ 一０．１６Ｂ ＋０．０９５Ｃ。 刚 方 － Ａ（缓冲盐浓度）为 系数表明响应值随着 缓冲盐浓度增加而增加，Ｂ（乙腈比例）和Ｃ（流速）的负系数 表明响应值随着Ｂ、Ｃ的减小而增加。负的二次项系数表明， 疗程的抛物 开【１向下．具有极大值点，能够进行最优分析。 观察一、二次项系数ＬＩｆ以发现：对聚合物 ｊ主峰的分离度的影 响Ｉ夫ｌ素从大划小排列：缓冲盐浓度＞乙腑比例＞流速。 对陔多 方程进行 差分析和 著性检验，其ｌｆＩ二次响 应 １模 的Ｆ值为２２．８９．模 具有高度的显蒋性（Ｐ＝ ０．０００２），Ｈ Ｒ ＝０．９６７１，调整决定系数Ｒ２¨，：０．９２４９，（Ｓ／Ｎ） 信噪比为１２．５Ｉ２，远人于５，说明该模型ｆｌｒ以川于解释 ９２．４９％响应值的变化， 而该模型拟合度良好，町对于不同 色 条什下的分离度进行顶测 将ｌ：述模 ｒ｝Ｉ影响较小的流速（Ｃ）这个因素固定住０水 平，得到另外２个 素交１ ：作川对分离度影响的子模型，并绘 制等高线和ｉ维曲而图（ 降Ｉ ４） 、等高线的形状可以反映出 交 效心的强弱，椭圆形表示两因素交互作蚪Ｊ 著，圆形反 之。缓冲盐浓度和乙腈比例交互作用较强。 鹰 图４分离度的等高线与三维曲线图 综合弩虑聚合物与主峰分离度及分析时间等指标得到最 终色谱条件为：０．００５ｍｏｌ·Ｌ 的磷酸盐缓冲液、３％乙腈比例 和０．８ｍＬ·ｒａｉｎ 的流速。 参考文献 ［１］杨姣．赵剑，阚 ｆ！Ｊｊ．等．阿扑西林的体内外机菌作Ｊ｝】［Ｊ］．沈【５ｆＪ药 科大 学撤，２０１４．３Ｉ（７）：５５７－５６２． ［２］胡禺勤．抗闲药ｌｆＩｌ留分子杂质的特性及抗 药过敏反应（上） ［Ｊ］．１ＩＩ同约师，２００６，９（３）：２３８－２４１． （３］仉荣，厅莉，向存艳．Ｓｅｌ！ｈａｄｅｘ（ 一１０凝胶色ｉ浮法测定头他克洛胶 『ｆ｜『■分子聚合物［Ｊ］．ｃＩＩ圈药师，２０ｌ２，１５（５）：７１９—７２１． （４］仗Ｋ荣，袁 佐，张攻，等．Ｂ一内酰胺类抗生素巾高分ｒ杂质的研 究和榆测力。法进展［Ｊ］．约学与临床研究，２Ｏｌ２，２０（３）：２４０－２４４． ［５］棚岛勤，０一内酰胺机ｑｉ素聚合物分析技术的腱望［Ｊ］．１｝Ｊ国新药 杂志．２００８，ｌ７（２４）：２０９８—２１０２． ［６］姚位，顺 索，胡吕拗．注射删、大孢唑肟钠的岛分子聚合物检 方法的建立 验证［Ｊ］．药牖评价，２００７，４（６）：４２８４３１ ＨＰＬＣ法测定丁酸氯维地平脂肪乳注射液中的ＥＤＴＡ一２Ｎａ 陈锦芳，刘云鹏，付天宇，沈卫阳 （中国药科大学理学院南京２１０００９） 摘要：目的 建立丁酸氯维地平脂肪乳注射液中Ｅ１）ＴＡ－２Ｎａ含量测定的方法．方法采用Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ—ＸＤＢ—Ｃ８柱（１５０ｒａｍ×４．６ｒａｍ，５ｔｘｍ）， 以流动相Ａ（１００Ｏｒａ１ 水中溶解３．８６ｇ乙酸钠，１０ｇ四丁基硫酸氢铵以及５０ｍＬ甲醇）和甲醇进行梯度洗脱，柱温３０￣Ｃ，流速１．５ｍＩ －ｍｉｎ－。，检测 波长２８０ｒａｎ 结果 在５．Ｉ２０～８１．９２ ｇ·ｍＩ 范围内ＥＤＴＡ－２Ｎａ的峰面积和浓度呈良好的线性关系，加样回收率为９９．６１％（ｎ＝９，ＲＳＤ＝ ０．５８％） 结论该方法；隹确、可靠，可用于丁酸氯维地平脂肪乳注射液中ＥＤＴＡ－２Ｎａ舍量的测定 关键词：ＥＤＴＡ一２Ｎａ；丁酸氯维地平：ＨＰＩ （： 中图分类号：Ｒ９２７．２文献标识码：Ａ文章编号：１００６—３７６５（２０１８）－０５一ｌ００１０－００４４－０３ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ＥＤＴＡ一２Ｎａ ｉｎ Ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ Ｂｕｔｙｒａｔｅ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｂｙ ＲＰ．ＨＰＬＣ ＣＨＥＮ Ｊｉｎ—ｆａｎｇ．ＬＩＵ Ｙｕｎ－ｐｅｎｇ。ＦＵ Ｔｉａｎ—ｙｕ，ＳＨＥＮ Ｗｅｉ－ｙａｎｇ （Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ－ 作者简介：陈锦＝，５＝．女（１９９２．１０一） 学历：硕：Ｉ 。研究方法：仪器分析与药物质醚控制、Ｅ－ｍａｉｌ：８７６５６１９８３＠ｑｑ．ｔｍｍ 通讯作行：沈ｌ 』；ｆ＿ｉ，男（１９７０．１一） 学历：ｈｆｊ｝：，职称：ｆｌ｛ｌＪ教授，研究方向：仪器分析与药物质 控制。Ｅ—ｍａｉｌ：ｗｙｓｈｅｎ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｅｏｎｌ ·４４·
反相高效液相色谱法同时测定丁酸氯维地平中10种相关杂质
反相高效液相色谱法同时测定丁酸氯维地平中10种相关杂质
摘 要 建立反相高效液相色谱辅-光电二极管阵列检测器（RP-HPLC）法同时测定丁酸氯维地平原料药中的10种杂质。色谱柱为Symmetry C18 柱 （250 mm×4.6 mm， 5
μm），流动相为0.05 mol/L NaH2PO4溶液（pH 2.5）-乙腈/甲醇（3∶2， V/V），梯度洗脱，柱温35 ℃，流速为1.5
mL/min，检测波长220 nm。丁酸氯维地平及其10个已知杂质能够达到良好的分离，且各组分在各自测定浓度范围内与峰面积的线性关系良好 （r≥0.9970）；丁酸氯维地平及杂质1～10的检出限（S/N=3） 在0.15～0.90 mg/L之间。本方法快速、简便、有效，可用于丁酸氯维地平原料药的质量控制管理。
关键词 丁酸氯维地平；高效液相色谱；质量控制
1 引 言
丁酸氯维地平（Clevidipine butyrate， CLE），其化学名为4-（2，3-二氯苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基（1-丁酰氧基）甲酯 （图1），是由英国AstraZeneca公司研制开发的一种新型的静脉注射用抗高血压药物，于2008年8月经美国FDA批准上市[1]，主要用于急性高血压的治疗及术后血压的控制[2]。 丁酸氯维地平是一种超短效二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，可选择性抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流[3]，其起效迅速，剂量响应呈线性，半衰期短 （1～2 min），作用结束也迅速，因此可以通过对剂量的精细调节起到降压效果，有助于医生在临床使用中根据患者的具体血压监测值采取个体化用药，还可以避免一次用药过量导致过度降压却无法纠正的危险[4]。与硝酸甘油、硝普钠相比，丁酸氯维地平维持血压更为有效且更加安全[5，6]。
丁酸氯维地平原料药在合成及储存过程中有可能产生反应副产物及降解产物，经分析及自行合成鉴定，主要有水解杂质（以下简称为杂质1）： 4-（2，3-二氯苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸单甲酯；双腈杂质（杂质2）： 二氰基乙基-4-（2，3-二氯苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯；重排杂质1（杂质3）： 6-（2，3-二氯苯基）-2-甲基-4-氧代环己烯-2-甲酸甲酯；脱羧氧化杂质（杂质4）： 4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-3-吡啶甲酸甲酯；重排杂质2（杂质5）： 6-（2，3-二氯苯基）-4-甲基-2-氧代环己烯-3-甲酸甲酯；双甲酯杂质（杂质6）： 4-（2，3-二氯苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二甲酯；脱羧杂质（杂质7）： 4-（2，3-二氯苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3-吡啶甲酸甲酯；氧化杂质（杂质8）： 4-（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸甲基（1-氧代丁氧基）甲基酯；乙酯杂质（杂质9）： 4-（2，3-二氯苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸乙基（1-氧代丁氧基）甲基酯；双丁酯杂质（杂质10）： 4-（2，3-二氯苯基）-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸双（1-氧代丁氧基）甲酯， 各种杂质的结构见图1。
载药脂肪乳的制备与质量评价
载药脂肪乳的制备与质量评价
作者｜李晓峰（CDE）
内容来源｜华西药学杂志 2019.09
载药脂肪乳是近年来发展较快的一种新型药物制剂，主要应用于静脉注射。载药脂肪乳注射液的研发是基于营养型静脉注射乳的广泛应用。自静脉注射脂肪乳于1962年在瑞典成功开发以来，应用于临床已半个世纪，其不含有活性治疗性药物，仅作为安全的能量补给剂［1］。随着乳剂制备技术的进步和临床治疗的需要，脂肪乳作为一种重要的药物载体，以其优良的性能得到国内外药物研发人员的高度重视，应用在抗微生物、抗肿瘤及治疗心脑血管病等药物中的应用前景广阔［2］。许多药物的水溶性较差，难以实现注射，或必须与有机溶剂混合才能制成注射剂。而有机溶剂本身可能具有一定的毒性并且会干扰药物的作用，将无毒脂肪乳剂作为溶剂与某些药物组合不仅能够降低发病率，还能达到缓控释的目的［1］。目前，多种载药脂肪乳剂已先后上市并投入临床使用，且临床效果良好（表1）。例如，有研究人员对无痛人工流产中丙泊酚中长链脂肪乳注射液的临床效果展开分析，发现丙泊酚中长链脂肪乳注射液与对照组的丙泊酚注射液麻醉剂相比可显著降低注射疼痛以及下腹疼痛发生率，达到良好镇痛效果［3］。目前，国外上市的制剂产品包括丁酸氯维地平（Cleviprex）、丙泊酚注射液（Diprivan）国内如广东嘉博、北京托毕西、西安力邦等一些企业均已有仿制品上市销售。然而，载药脂肪乳剂的产品工艺、设备要求较高，较多企业难以生产出与国外企业如费森尤斯卡比等质量一致的产品，其表面多出现漂油、尾部大粒子检测不合格等问题。为了使研究者对脂肪乳有较深的了解，现结合自己经验及相关文献检索总结分析了其技术要点。
1 制备材料
脂肪乳主要由油相、乳化剂、等渗剂和注射用水等通过乳化作用形成水包油型乳剂。其处方中各组分的性质及所占比例很大程度上影响了产品的质量和稳定性，因此，对其进行分析研究具有重要意义。
1.1 油相
油相的选择对脂肪乳的质量有较大影响。作为药物的载体，油相应具有稳定的理化性质，且所载药物在油相中需要有较好的溶解度。氟氯为难溶性药物，为制备其脂肪乳，考察了其在中链甘油三酯（MCT）、大豆油、玉米油、棉籽油中的溶解度，结果显示：氟氯在MCT中溶解性最好，为后续处方筛选中油相的选择提供了参考［4］。油相对脂肪乳的粒径大小和稳定性可能有影响，研究者选择MCT、菜籽油、玉米油和亚麻籽油等4种不同的油相，研究姜黄素脂肪乳的粒度和稳定性随油相种类变化的情况。结果显示：姜黄素在中链甘油三酯中的溶解度几乎是菜籽油的3倍，是在亚麻籽油和玉米油中的两倍。而且采用MCT制备的姜黄素脂肪乳稳定性较好［5］。
不同产地杜仲药材水提液高效液相色谱指纹图谱及其共有模式
医药导报２０１５年１１月第３４卷第１１期 ・１４９７・
为了提高纯度，在合成过程中，经过将粗品在乙腈中溶
清，经活性炭脱色，继而过滤、冷藏、干燥等工艺改进，
中间体Ⅲ、杂质Ⅱ、杂质Ｖ、中间体Ｉ及未知杂质在丁
酸氯维地平供试品中未检测到。经过对合成工艺分析
可知，杂质Ｉ和杂质Ⅲ是由于丁酸氯维地平分子之间
的酯交换而得，而杂质Ⅳ是由于丁酸氯维地平在酸、碱
等条件下水解，酯键断裂形成的丁酸氯维地平酸。经
过工艺优化，杂质Ｖ虽然被除去，但是它是由于丁酸氯
维地平自身氧化而产生的，这些杂质在合成工艺中是
不可避免的，为此，需要对这些杂质进行质量控制。
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理局，２００７：１９９８－１９９９．
ＤＯＩ：１０．３８７０／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４—０７８１．２０１５．１１．０２１
不同产地杜仲药材水提液
高效液相色谱指纹图谱及其共有模式