肿瘤相关突变基因检测试剂(高通量测序法)性能评价通用注册技术审查指导原则
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附件1
肿瘤相关突变基因检测试剂(高通量测序法)
性能评价通用注册技术审查指导原则
本指导原则旨在指导注册申请人对肿瘤相关基因检测试剂 分析性能评价注册申报资料的准备及撰写， 同时也为技术审评部
门对注册申报资料的技术审评提供参考。
本指导原则是针对肿瘤相关基因检测试剂分析性能评价的 一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适 用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据， 并依据产品
的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件， 但不包括
注册审批所涉及的行政事项， 亦不作为法规强制执行， 如果有能
够满足相关法规要求的其他方法， 也可以采用，但需要详细阐明
理由，并对其科学合理性进行验证， 提供详细的研究资料和验证
资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下 制定的，随着法规和标准的不断完善， 以及科学技术的不断发展， 本指导原则相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围
本指导原则所述肿瘤相关基因检测试剂分析性能评价主要 是指基于高通量测序(high-throughput sequencing)即下一代测 序(next generation 2 —
sequencing, NGS)，又称为大规模平行测序 (massively parallel
sequencing , MPS),体外检测人体组织肿瘤 细胞中的肿瘤相关基因变异。用于检测体细胞突变的 NGS 正在 广 泛 用 于 肿 瘤 诊 疗 相 关
的 分 子 检 测 ， 包 括 对 特 定 基 因 的 DNA/RNA 进行测序，以寻找与肿瘤临床诊疗相关的基因变异。 肿瘤基因突变类型包括点突变、插入、缺失、基因重排、拷贝数 异常等广义的基因突变。
基于 NGS 测序原理的体外诊断( In Vitro Diagnosis ， IVD ) 检测可能包括以下步骤：样本收集、 处理和保存、 核酸提取及处 理、文库制备、测序和碱基识别、序列比对、变异识别和过滤、 变异注释和解读以及检测报告的生成。 同时， 某些产品还可能会 包括软件部分， 但上述相关步骤并不一定被全部包括， 应根据产 品的具体设计流程来进行判断。 对于每个检测步骤， 申请人需要 结合产品设计和临床意义来建立特定的可接受的质量评价指标 和合格判断标准。此外，为满足产品特定预期用途， 申请人需通 过科学和适当的检测性能研究来确定适用的试剂、 消耗品、 仪器 和软件。基于上述考虑因素， NGS 检测产品的设计和工作流程 中的任何差异均可能导致结果的不同， 因此申请人需要清楚地描 述相关检测性能指标。
分析性能评价的初衷在于提出产品性能有效性、 安全性相关 问题的假设，然后通过研究进行确认。 NGS 在测序通量及发现 未知基因变异方面具有优势，但是在 NGS 技术应用需求及使用 中存在包括相关临床样本收集处理、 NGS 检测内容、测序流程、
数据分析、结果报告等各方面的挑战
本指导原则将重点关注实体瘤中检测具有临床意义的体细 胞变异和确3 ——
保高质量的检测结果。申请人应以患者的利益为中 心，充分整合临床肿瘤学家对于精准诊治的观点， 并充分考虑在 我国推广应用的可操作性。 申请人可采用多样化的靶向基因组合 检测。 由靶向基因产生的信息可能会被用于诊断分类， 指导治疗 决策，和 /或为特定肿瘤提供预后评价，不同产品包含的基因数 量可能存在较大差异。
本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更 的产品。本指导原则不适用于全外显子检测、 肿瘤全基因组测序、 从头测序、 游离
DNA 检测、 RNA 直接测序、 病原体微生物及宏 基因组学测序、胚胎植入前检测、疾病风险（含遗传风险）评估 与预测、直接面向消费者测序及健康人群筛查。
二、 NGS 性能评价
（一）综述资料
综述资料主要包括产品预期用途、 产品描述、 有关生物安全性 的说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容。
申请人在计划开发一个有针对性的基因检测试剂时， 需确定 其预期用途、待测基因数量、 检测突变位点或者突变类型， 包括 将要检测的样本类型、 适用人群以及哪些类型的检测信息将被评 估和报告。 还应考虑影响检测的设计、 验证和质量控制的其他因 素，并在试剂组成说明书中详细说明该产品包含的试剂组分及需 要但未提供的试剂、设备及耗材。
作为 IVD 检测一般原则，申请人应首先定义申报产品的预 期用途和检测性能， 产品的预期用途将直接影响检测设计和检测 性能以及测序和 /或报告的基因类型。申请人需要前瞻性地确定 应进行的研究指标 （例如准确性） 以及每种研究指标应该满足的 标准。 在设计和开发完成之后， 验4 —
证研究其是否满足预定义的性 能。如果检测不符合任何预定义的性能标准， 则应分析原因、 重 新验证或修改预定义的性能指标。 通过反复的设计、 开发和验证， 直到检测满足设定需求。 在整个过程中申请人需要记录所有研究 方案、 研究过程和结果以及每项研究设计的理由。 建议申请人列 出样本处理、文库制备、测序、生信分析等环节主要质量控制参 数。如文库浓度及片段长度、 碱基识别质量值 （Base Call Quality
scores）、过滤后有效 Reads数、有效测序深度（如经过去重处 理等） 、符合最低测序深度和平均测序深度要求的区域 （ %）等。
申请人应提供整个检测流程的标准操作程序文件（ Standard
Operating Procedure, SOP）,对NGS技术检测全过程包括的样本 收集处理、文库制备、测序、数据分析、结果报告等过程进行描 述。生物信息学分析方面描述和记录数据处理和分析, 包括变异 识别、过滤和注释的所有过程。明确所有要使用的软件,包括来 源（例如：内部开发以及第三方）以及主要修改。建议以列表形 式描述所有需要的软件和 /或数据库名称、版本及其功能。
（二）主要原材料的研究资料
NGS 检测过程主要包括样本收集处理、文库制备、测序、 数据分析、结果报告等。1. 样本收集处理(如适用) 样本收集处理过程是保证样本具有能如实反映患者体征的 关键环节。 申请人需提交涉及样本收集及处理相关试剂主要原材 料信息，如样本前处理试剂、 样本运输保存试剂、 核酸提取试剂
的主要组成成分等。
2. 文库制备及测序 测序文库构建及测序过程中所需试剂主要包含脱5 — —
氧核糖核 苷三磷酸、连接酶、聚合酶、逆转录酶、限制性内切酶、引物、
探针、接头等；如为申请人自行研究的主要原材料， 申请人应对 测序文库构建的实验过程予以详述； 并提供对各主要原材料的功 能性研究。 并对制备完成的原料成品进行质量检验以确认其符合 标准要求， 且整个生产工艺应稳定可控。 如为申请人外购的主要 原材料， 应详述每一种原材料外购方来源， 提交外购方出具的每 种原材料性能指标及质量控制资料， 并详述申请人对外购主要原 材料的各指标质量要求以及确定该原材料作为本产品主要原材 料的详细依据。 核酸类检测试剂的包装材料和耗材应无脱氧核糖 核酸酶( Deoxyribonuclease,DNase )和核糖核酸酶
( Ribonuclease， RNase)污染。
3. 生物信息分析及数据库要求
NGS 的数据分析流程或生物信息学流程一般可以分为碱基 识别、序列比对、变异识别和变异注释等。明确参考序列类型， 不同突变类型可能需要开发不同的变异 /突变检测算法。其次，
应根据产品设计类型提供软件工具的范围和所需的验证类型。 如 涉及数据库使用， 建议申请人提交数据库的溯源信息、 数据库类 型、完整性、实时性、维护以及分析软件的版本、性能验证等资 料。
4. 参考品要求 内部参考品是保证产品性能稳定性以及检测值可溯源的重 要构成之一。参考品研究应包括原料选择、 制备过程、 定值研究 及评价指标等。申请人应对内部阳性 /阴性参考品的来源、基因 序列设置等信息进行验证， 并提供参考品溯源过程的测量程序或 参考方法的相关信息及详细的验证资料。
具体要求如下： 6 —
4.1 阳性参考品及阳性质控品：
4.1.1 阳性参考品
理想状态下， 阳性参考品应当包括对所申报产品每个基因型 的质控样本。但考虑到基于 NGS 技术的可检测基因数量较多， 申请人应结合产品预期用途、 临床意义及基因类型等因素进行针 对性和代表性的设计。
对于有明确肿瘤伴随诊断相关的基因， 应考虑该类基因参考 品设置的合理性和完整性，需包括伴随诊断相关的全部热点基 因，建议采用临床样本或细胞系提取的核酸储备液作为原料。
对于具有显著临床意义或潜在临床意义的基因， 应考虑代表 性问题，明确具有临床诊断意义的基因类型及基因型中不同的变 异类型。突变频率、变异类型的选取应具有代表性， 包括不同外 显子，不同基因变异突变等。
如检测编码区较大且存在非热点区域设计（如大于 1M ），
建议在阳性参考品中考虑对检测整体区域的灵敏度验证 （主要关 注 SNV
等），如混合的永生化正常人白细胞 DNA 储存液等。
不同突变 /变异的变异丰度及突变频率，浓度范围设置应具 有代表性并提供这样设定的依据。 阳性参考品的突变形式及拷贝 数需采用有效方法进行确认， 并明确接受标准。 申请人在设计阳 性参考品时可一并考虑检测限参考品的设置及确认方式， 并提供 相关的依据。
4.1.2 阳性质控品 模拟病人样本的目标核酸序列，并用于质控整个检测过程， 包括核酸提取（如适用）、文库构建、测序和数据分析。目前阳
性质控检测和分析过程应与临床样本方式一致。
4.2 阴性参考品及阴性质控品 阴性参考品及阴性质控品建议为正常临7 — —
床样本的混合物或 细胞系，应明确不含有目标区域肿瘤突变基因。
4.3 精密度参考品
精密度参考品设置要求可参考阳性 /阴性参考品。
4.4 PCR 试剂无模板质控品（ No Template Control ，NTC ）
（如适用）
申请人应根据申报产品特点设置 NTC 质控品及检测接受标 准，监测检测过程中是否存在污染。
（三）主要生产工艺及反应体系的研究资料
NGS 检测是一个复杂的工作流程，它由很多独立步骤组合 而成。一般而言，对于每个检测组成部分， 申请人应建立其特定 检测的指标和验收标准。必须对 NGS 每个操作流程的性能表现 进行一个内部的验证。 每步流程都需要分别优化到一个最佳经验 值，以此来综合决定最佳的实验操作条件及各参数的设置。
1. 应能对反应体系涉及到的基本内容，如临床样本用量、试 剂用量、反应条件、质控体系设置等，提供确切的依据，配制工 作液的各种原材料及其配比应符合要求。
2. 主要生产工艺、反应原理介绍。逆转录过程（如涉及）及 最佳反应体系的研究资料，包括酶浓度、引物 /探针浓度、脱氧
核糖核苷三磷酸 （ deoxy-ribonucleotide triphosphate ，dNTP ）浓度、
阳离子浓度等。
3. 申报产品如包含核酸分离 /纯化试剂，应提交对核酸分离 / 纯化过
基于二代测序技术的胰腺癌胚系变异携带情况及临床因素相关性分析
基于二代测序技术的胰腺癌胚系变异携带情况及临床因素相关性分析
姜惠琴;张丽;黄斐;陈馨宁;郁俐;沈敏娜;王蓓丽;潘柏申;郭玮
【期刊名称】《复旦学报(医学版)》
【年(卷),期】2024(51)1
【摘 要】目的探讨胚系变异在胰腺癌患者中的携带率及其相关的临床因素。方法纳入271例胰腺癌患者,通过二代测序检测21个肿瘤易感基因的胚系变异,并分析胚系变异与发病年龄、家族史及个人史等临床因素的关系。结果在未经筛选的胰腺癌患者中P/LP胚系变异的携带率为6.3%,遗传高危组(具备肿瘤家族史或个人史或早发性)胰腺癌患者中的携带率高达17.1%。胰腺癌患者中胚系变异频率较高的基因为PALB2、BRCA2和ATM。结论胰腺癌患者中整体胚系变异的携带率不高,但在遗传高危组中显著升高,证明了临床因素在遗传性胰腺癌筛选中的重要性。
【总页数】6页(P19-24)
【作 者】姜惠琴;张丽;黄斐;陈馨宁;郁俐;沈敏娜;王蓓丽;潘柏申;郭玮
【作者单位】复旦大学附属中山医院检验科;上海市老年医学中心检验科;复旦大学附属中山医院吴淞医院检验科;复旦大学附属中山医院厦门医院检验科
【正文语种】中 文
【中图分类】R735.9
【相关文献】 1.二代测序与分子克隆测序技术在HBV X基因准种变异研究中的应用及差异分析2.基于分子标签二代测序技术的非小细胞肺癌驱动基因变异分析3.基于高通量测序技术的胰腺癌湿热证患者肠道菌群结构差异与功能变异研究4.NPM1突变急性髓系白血病二代测序突变基因谱及共存互斥相关性分析5.二代测序对重症肺炎细菌感染患者病原菌阳性检出情况及影响因素分析
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临床分子病理试验室二代基因测序检测专家共识
临床分子病理实验室二代基因测序检测专家共识
近年二代基因测序( next-generation sequencing ，
NGS)技术快速发展，其应用已进展至临床检测，如遗传疾
病、实体肿瘤、血液肿瘤、感染性疾病、人类白细胞抗原 分析及非侵袭性产前筛查等。国内外有关学会已出台相关 共识与指南以推动其在临床中的应用。中华医学会病理学 分会和中国抗癌协会肿瘤病理专委会前期组织病理、临 床、生物信息等专家进行了充分讨论，拟在 NGS 的操作流 程、数据处理、结果解读等方面作规范和建议，以规范
NGS 在分子病理领域的应用。
临床分子病理实验室 NGS 样本可采用甲醛固定石蜡包埋组
织(formalin-fixedparaffin-embedded ， FFPE)新鲜组
织、各种体液上清液、体液离心细胞块、石蜡包埋标本和 血浆 /血液标本等。本共识特色是基于病理评估的组织样本
(FFPE新鲜)的规范。测序分析范围基于目前临床需 求，本共识着重在于目标区域测序( panel )分析的实践。 随着技术的更新和应用的成熟，本共识将持续更新以满足 临床需求。
一、实验室总体要求
NGS 检测实验室的总体设计与要求应参考《分子病理诊断 实验室建设指南(试行) 》《医疗机构临床基因扩增检验实 验室工作导则》 、《个体化医学检测质量保证指南》 、《肿瘤 个体化治疗检测技术指南》 、《个体化医学检测实验室管理 办法》、《测序技术的个体化医学检测应用技术指南（试 行）》进行。
1. NGS检测人员的资质要求： NGS检测技术人员应具备临
床病理学、分子生物学的相关专业大专以上学历，并经过 NGS 技术的理论与技能培训合格。数据分析人员应具有临 床医学或分子生物学或遗传学知识背景并经生物信息学培 训。最终报告应由中级或硕士以上具有病理学背景、经培 训合格的本单位执业医师或者授权签字人（医学博士学位 或高级职称）审核。
2. NGS检测实验室的区域设置要求：原则上 NGS实验室应
高通量测序技术筛查单基因隐性遗传病
高通量测序技术筛查单基因隐性遗传病
余蕾;张蕾;顾峻嫣;王焱;杨国珍
【期刊名称】《临床检验杂志》
【年(卷),期】2015(33)7
【摘 要】目的 探讨用高通量测序技术筛查新生儿单基因隐性遗传病,评估其用于孕前筛查或产前诊断的可行性.方法 用目标基因筛选和高通量测序分析法分别对非孕妇的血液基因组DNA和孕妇的血浆游离DNA样本进行400多种遗传病相关基因的全面筛查分析.结果 用高通量测序技术成功地在非孕妇的血液中检测出相关的致病基因,并在疑似地中海贫血患者的基因组中发现了导致地中海贫血症的致病突变基因HBB(chr11:5246595 C/G);成功地从孕妇血浆游离DNA检测出来自胎儿的遗传病相关致病基因突变,平均每个样本中有1～4个突变,基因型为杂合型.结论 高通量测序技术可用于隐性基因携带者的孕前筛查及产前诊断.
【总页数】4页(P481-484)
【作 者】余蕾;张蕾;顾峻嫣;王焱;杨国珍
【作者单位】贵阳医学院附属医院贵州省产前诊断中心,贵阳550004;贵阳医学院附属医院贵州省产前诊断中心,贵阳550004;贵阳医学院附属医院贵州省产前诊断中心,贵阳550004;贵阳医学院附属医院贵州省产前诊断中心,贵阳550004;贵阳医学院附属医院贵州省产前诊断中心,贵阳550004
【正文语种】中 文
【中图分类】R596.2 【相关文献】
1.单基因病不简单 :单基因遗传病的基因诊断技术进展及展望 [J], 张巍
2.孟德尔分离定律在人类常染色体单基因隐性遗传病概率计算中的误用——以“群体”代替“个体” [J], 丁志芳
3.遗传咨询和预实验结果对胚胎植入前单基因遗传病诊断结局的影响 [J], 朱小辉;乔杰;关硕;王玉倩;邵敏杰;廉颖;黄锦;李蓉;刘平;闫丽盈
4.单基因遗传病遗传方式的判断及概率计算 [J], 汪洋
5.DNA分析技术在单基因遗传病产前诊断中的研究进展 [J], 刘宁;王超;王芳芳;刘羽;张玉红;张婷;田婷婷;刘梅梅
循环肿瘤DNA的检测方法（中篇）
循环肿瘤DNA的检测方法（中篇）
ctDNA仅占cfDNA的0.1%~5%，且不同癌种、不同病程的肿瘤患者ctDNA在血浆中含量差异较大。因此，需要超敏感方法来检测ctDNA携带的特征信息（包括突变、重排、拷贝数异常、甲基化等）。中篇将介绍ctDNA的各种分析方法。
5.ctDNA的分析方法
循环cfDNA主要由源自正常细胞的种系DNA组成，存在于癌症患者中的ctDNA相对较少且高度可变。因此，传统DNA分析方法(如Sanger测序，焦磷酸测序)的灵敏度不足以检测癌症患者血浆ctDNA中的体细胞突变。
目前ctDNA的分析方法主要有三种：以ARMS为代表的定量PCR技术；以ddPCR为代表的数字PCR技术；基于下一代测序(NGS)的高通量检测技术。近年来也出现了核酸质谱技术和EFIRM技术。
5.1ARMS技术
ARMS全称amplification refractory mutation system(扩增受阻突变体系)，又称等位基因特异性扩增法，是一种在PCR基础上发展起来用于检测DNA中各种点突变的新方法。其基本原理是，如果引物的3′端碱基与模板碱基不互补，则用一般耐热DNA聚合酶无法延伸。因此根据已知点突变设计引物，使3′端碱基分别与突变和正常的模板碱基互补，从而将有某种点突变的模板与正常模板区分开来。ARMS技术结合电泳或荧光定量PCR方法进行检测，前者利用凝胶电泳技术检测扩增带，从而实现结果分析，后者指ARMS技术结合探针对扩增产物进行检测，在荧光定量PCR平台上实现对样品DNA中稀有突变的检测。目前采用电泳分析仍是主流，结合定量PCR的还较少。
四引物ARMS-PCR方法的示意图（该方法基于具有两组引物的PCR反应，通过琼脂糖凝胶电泳进行分析。一组内部引物对于对突变和野生型等位基因是特异性的，并且它们彼此相对设计，另一组外部引物用于在PCR反应中产生对照条带。两个外部引物和内部—外部引物可以相互反应并产生不同长度的产物，它们可以在凝胶电泳中分离。）
CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂注册技术审查指导原则
CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂注册技术审查指导原则
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围药物代谢酶在药物体内代谢过程中起着重要作用，其活性强弱是药物代谢速率的重要影响因素，直接决定了药物作用的强度和持久性。人体内的药物代谢酶主要有细胞色素P450（CYP450）同工酶和N-乙酰转移酶（NAT）等。CYP2C19酶是一种重要的CYP450同工酶，临床以CYP2C19酶为主要代谢酶的药物包括抗血小板药物（如：氯吡格雷）和质子泵抑制剂等。氯吡格雷是一种抗血小板药物，广泛用于：急性冠脉综合征（ACS）患者，包括非ST段抬高性ACS（不稳定性心绞痛UA或非Q波心肌梗死）和ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）患者，其中，非ST段抬高性ACS包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者；
外周动脉性疾病患者；
近期心肌梗死或近期缺血性卒中患者。氯吡格雷作为一种前体药物，本身并无药理活性，主要经CYP2C19酶代谢活化，产生活性代谢产物，后者与血小板表面的P2Y12受体不可逆结合，抑制血小板聚集，干扰ADP介导的血小板活化，发挥抗血小板效应。
CYP2C19酶的编码基因为CYP2C19基因，位于人类10号染色体上。CYP2C19基因含有42个等位基因，CYP2C19*1为野生型等位基因，其编码的酶具有正常活性。CYP2C19*2（rs4244285，c.681G>A）和CYP2C19*3（rs4986893，c.636G>A）编码的CYP2C19酶活性降低，是中国人群中存在的2种主要的等位基因，在中国人群的发生频率分别为23.1%～35%和2%～7%。CYP2C19*17（rs12248560,c.-806C>T）编码的CYP2C19酶活性增强，在中国人群的发生频率约为0.5%～4%。除CYP2C19*2/*3/*17之外，可能影响CYP2C19酶活性的CYP2C19等位基因还包括CYP2C19*4～CYP2C19*8等，但这些等位基因在中国人群的发生频率低，其功能与临床意义有待进一步研究。
新型冠状病毒2019nCoV核酸检测试剂注册审查指导原则2023版
新型冠状病毒（2019-nCoV）核酸检测试剂
注册审查指导原则（送审稿）
本指导原则旨在指导注册申请人对新型冠状病毒（2019・
nCoV）核酸检测试剂（以下简称“新冠病毒核酸检测试剂”） 注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参 考。
本指导原则是对新冠病毒核酸检测试剂的一般要求，申 请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适 用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体 特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指 导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为 法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但 是需要提供详细的研究资料和验证资料。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水 平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不 断发展，相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围
新型冠状病毒（2019-nCoV）属于β属冠状病毒，有包 膜，颗粒呈圆形或椭圆形，直径约为60~140nm0具有5个必 需基因，分别针对核壳蛋白（N）、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M） 和刺突蛋白（S） 4种结构蛋白及RNA依赖性的RNA聚合 酶（RdRp）。核壳蛋白（N）包裹RNA基因组构成核衣壳， 外面围绕着病毒包膜蛋白（E）,病毒包膜包埋有膜蛋白（M）、
刺突蛋白(S)o 新型冠状病毒感染实验室检查包括一般检查，病原学及 血清学检查。病原学检查又包括核酸检测和抗原检测等。核 酸检测主要采用荧光PCR方法，在鼻咽拭子、口咽拭子、痰 液和其他下呼吸道样本中检测新型冠状病毒核酸。
新型冠状病毒在流行过程中基因组不断发生变异，新的 变异株可能在传播力、致病性、免疫逃逸能力等方面发生改 变。变异株可能影响检测试剂的性能，甚至出现漏检风险, 应密切跟踪试剂的检测能力。
43 胎儿染色体非整倍体(T21、T18、T13)检测试剂盒(高通量测序法)指导原则(征求意见稿)+
附件1
胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）
检测试剂盒（高通量测序法）技术审查
指导原则（征求意见稿）
一、前言
本指导原则旨在指导注册申请人对胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（高通量测序法）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。
本指导原则是对该类试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。如申请人认为有必要增加本指导原则未包含的研究内容，可自行补充。
本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
二、适用范围 (一)临床背景
胎儿染色体非整倍体（fetal chromosome aneuploidies）中的21三体、18三体、13三体（trisomies 21、18、13，即T21、T18、T13）是临床上最常见的染色体非整倍体疾病。其对应的分别21-三体综合征（又称唐氏综合征，先天愚型或Down综合征）、18-三体综合征（又称Edwards综合征）和13-三体综合征（又称Patau综合征），发病率分别约为1/700、1/6000、1/10000，患儿绝大多数存在严重智力障碍及器官畸形，生活无法自理，不仅影响儿童的生命健康和生活质量，同时影响经济社会的健康可持续发展。
依据《中华人民共和国母婴保健法》，为了保障母亲和婴儿健康，提高出我国出生人口素质，医疗保健机构应当为育龄妇女和孕产妇提供孕产期保健服务。产前筛查和产前诊断即是为避免产生遗传缺陷患儿提供的有效手段。常规的产前筛查方法包括：早孕期的超声与血清学联合筛查和中孕期母体血清学筛查。中孕期母体血清学筛查是指通过中孕期母体血清甲胎蛋白、血清人绒毛膜促性腺激素、血清人绒毛膜促性腺激素游离ß亚基、抑制素A和非结合雌三醇指标结合孕妇的年龄、体重、孕周、病史等进行综合风险评估，得出胎儿是否罹患相关三体综合征或神经管缺陷的风险度。筛查结果为高风险的孕妇经建议经产前诊断进行最终确认，由孕妇知情选择。胎儿染色体异常的产前诊断金标准为介入前产前诊断手术,是指通过绒毛取材术/羊膜腔穿刺术/经皮脐血管穿刺术，取相应细胞采用细胞生物学方法对胎儿染色体进行核型分析。
肿瘤个体化用药相关基因突变检测试剂技术审查指导原则.
1
指导原则编号：□□□□□□□□
肿瘤个体化用药相关基因突变检测试剂技术审查指导原则
（征求意见稿）
二零一三年六月 2
目 录
一、前言 ...................................................................................... 3
二、适用范围 ............................................................................. 4
三、注册申报资料要求 ............................................................. 4
(一)综述资料 ........................................................................... 4
(二)产品说明书 ....................................................................... 5
(三)拟定产品标准及编制说明 ............................................. 12
(四)注册检测 ......................................................................... 13
(五)主要原材料研究资料 ..................................................... 13
(六)主要生产工艺及反应体系的研究资料 ........................ 18
(七)分析性能评估资料 ......................................................... 19
医疗器械注册技术审查指导原则目录2023年
医疗器械
注册技术审查指导原则目录
序号 指导原则名称 发布日期
1 一次性使用无菌闭合夹注册技术审查指导原则（2023
年第30号） 2023年5月8日
2 牙科玻璃离子水门汀注册技术审查指导原则（2023年第30号） 2023年5月8日
3 一次性使用注射笔配套用针注册技术审查指导原则（2023年第30号） 2023年5月8日
4 柠檬酸消毒液注册技术审查指导原则（2023年第30号） 2023年5月8日
5 人细小病毒B19IgMZIgG抗体检测试剂注册技术审查指导原则（2023年第24号） 2023年4月15B
6 B群链球菌核酸检测试剂注册技术审查指导原则（2023年第24号） 2023年4月15B
7 轮状病毒抗原检测试剂注册技术审查指导原则（2023年第24号） 2023年4月15H
8 基于同类治疗药物的肿瘤伴随诊断试剂说明书更新与技术审查指导原则（2023年第24号） 2023年4月150
9 实时荧光PCR分析仪注册技术审查指导原则（2023年第24号） 2023年4月15B
10 医用磁共振成像系统同品种临床评价技术审查指导原则（2023年修订版）（2023年第12号） 2023年2月1日
11 隐球菌荚膜多糖抗原检测试剂注册技术审查指导原则（2023年第4号） 2023年1月19日
12 遗传性耳聋相关基因突变检测试剂注册技术审查指导 2023年1月19日
原则（2023年第4号）
13 肺炎支原体IgMZIgG抗体检测试剂注册技术审查指导原则（2023年第4号） 2023年1月19日
14 影像型超声诊断设备同品种临床评价技术审查指导原则（2023年第2号） 2023年1月18日
15 X射线计算机体层摄影设备同品种临床评价技术审查指导原则（2023年第2号） 2023年1月18日
16 电子上消化道内窥镜注册技术审查指导原则（2023年第87号） 2023年12月21日
肿瘤的基因突变和靶向治疗
肿瘤的基因突变和靶向治疗
背景介绍：
近年来，肿瘤的基因突变成为癌症治疗领域的重要研究方向。通过对肿瘤基因组进行深入分析，科学家们揭示了肿瘤发生发展的驱动基因和相关信号通路，为靶向治疗提供了新的思路。本文将着重讨论肿瘤的基因突变与靶向治疗之间的关系，并探讨其在癌症管理中的应用前景。
一、肿瘤基因突变的概念和分类
1.1 定义
肿瘤细胞与正常细胞相比存在一系列异常突变，在维持机体正常生理平衡上起到了非常重要的作用。这些异常包括基因结构、染色体数目和核型等层面。其中，最具有临床意义的就是基因水平上发生的突变。
1.2 分类
肿瘤基因突变可以分为两大类：driver mutation（驱动突变）和passenger
mutation（乘客突变）。驱动突变是指能够直接促进癌细胞增殖、转移和迁移的突变；而乘客突变则是一些无功能或假性功能的突变，对肿瘤生物学特征没有显著影响。
二、肿瘤基因突变与靶向治疗之间的关系
2.1 基因突变作为靶向治疗的依据
基因突变作为驱动癌症发展的重要原因，也为制定个体化治疗方案提供了依据。通过揭示驱动基因和相关信号通路，在相应抑制剂的作用下，可以实现对肿瘤靶点进行精确干预，从而达到更好的治疗效果。
2.2 靶向药物与基因突变的匹配 针对不同类型癌症存在特异性且高度频率表达的突变基因，科学家们开发了许多靶向药物。例如，在EGFR（表皮生长因子受体）阳性非小细胞肺癌中，靶向药物奥曲肽（Osimertinib）能够有效抑制EGFR T790M点突变引起的耐药现象。
三、基因突变检测技术与诊断应用进展
3.1 基于NGS的肿瘤基因突变检测技术
随着高通量测序技术的发展，新一代测序技术（NGS）为肿瘤基因突变的检测提供了高效、准确和快速的方法。通过对肿瘤组织或液体活检样本进行基因组DNA或RNA测序，可以全面解析肿瘤的遗传异质性，并为精准治疗方案提供依据。
3.2 微创技术在肿瘤诊断中的应用