热休克蛋白与肿瘤热抗性的研究

芹菜素药理作用的研究进展

郭霜;张晚霞;余薇

【期刊名称】《湖北科技学院学报（医学版）》

【年(卷),期】2016(030)003

【总页数】4页(P273-276)

【关键词】芹菜素;药理活性

【作者】郭霜;张晚霞;余薇

【作者单位】湖北科技学院糖尿病心脑血管湖北省重点实验室,湖北咸宁437100;湖北科技学院糖尿病心脑血管湖北省重点实验室,湖北咸宁437100;湖北科技学院糖尿病心脑血管湖北省重点实验室,湖北咸宁437100

【正文语种】中文

【中图分类】R285.5

芹菜素(apigenin)又称芹黄素。是一种黄酮类化合物，其化学结构为4，5，7-三羟基黄酮，分子式为C15H10O6，相对分子质量270。纯品呈浅黄色或黄色粉末，几乎不溶于水，部分溶于热酒精，溶于稀KOH溶液、二甲基亚砜(DMSO)。芹菜素作为一种分布广泛的天然植物成分，有着其重要的药理学价值。近年来对芹菜素的研究也越来越活跃，其新的药理学活性也被逐渐发掘。本文就芹菜素近5年的药理学效应研究进展做一综述。

1.1 前列腺癌前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，是危害男性健康主要疾病之一。芹菜素在治疗前列腺癌时，可抑制前列腺癌PC-3和DU145细胞XIAP、c-IAP1、c-IAP2和生存蛋白(survivin)的表达且成剂量依赖型。同时芹菜素对降低细胞活力和通过增加细胞色素C来诱导细胞凋亡有重大意义。其治疗机制都与下调Bcl-xL和Bcl-2、增加Bax蛋白活性形式有关。Shukla S 等[1]研究表明芹菜素能抑制I类组蛋白去乙酰化酶和HDAC1蛋白的表达，从而增加乙酰化Ku70和Bax溶解导致癌细胞凋亡。Singh V 等[2]又证实芹菜素可选择性的抑制肿瘤受体β(ER-β)被蛋白酶系统的降解。具体机制与抑制糜蛋白酶样活性，通过PSMA5阻碍其装配和抑制前列腺癌细胞的USP14酶活性有关。

1.2 胃癌胃癌在我国各种恶性肿瘤中位居首位。Chen等[3]研究表明芹菜素可抑制胃癌细胞HGC-27、SGC-7901的增殖，并呈剂量依赖型。芹菜素治疗癌细胞并无明显细胞周期性，但观察到其对细胞核具有较高的细胞凋亡率和典型的凋亡形态学变化。同时芹菜素也可以降低胃癌细胞线粒体膜电位，显著升高Caspase-3和Bax的表达水平，下调Bcl-2的表达且呈剂量依赖。

楠木种子的逆境抗性机制研究

楠木（Dalbergia cochinchinensis）是一种珍贵的木材资源，被广泛用于家具制造、装修和雕刻等方面。然而，在种植和培育过程中，楠木苗木常常遭受不同程度的逆境胁迫，如干旱、高温、盐碱和病虫害等。了解楠木种子的逆境抗性机制对于提高楠木苗木的生存率和生长质量具有重要意义。本文将探讨楠木种子在逆境环境中的抗性机制。

楠木种子的逆境抗性机制主要包括保护酶系统、抗氧化剂和脆性酶的调节。保护酶系统是一种由多种酶组成的复杂网络，能够帮助植物对抗逆境胁迫。在楠木种子中，过氧化物酶（POD）和超氧化物歧化酶（SOD）是两个重要的保护酶。它们能够清除有害的自由基物质，减轻氧化损伤的程度。另外，楠木种子还表现出较高的过氧化物酶活性和抗坏血酸过氧化酶活性，这也是其逆境抗性的重要保证。

抗氧化剂是一类具有抗氧化性质的化学物质，能够帮助抑制植物体内过氧化物的形成和积累。楠木种子中的抗氧化剂，如谷胱甘肽（GSH）和抗坏血酸（Vc）等，能够与自由基反应，减少氧化损伤。此外，β-胡萝卜素和类胡萝卜素等类黄酮化合物也是楠木种子中的抗氧化剂。研究发现，在逆境胁迫下，这些抗氧化剂的含量会显著增加，从而提高了楠木种子的抗性。

脆性酶是一类参与细胞壁合成和修复的酶，能够增强细胞壁的稳定性和机械强度。楠木种子中的脆性酶在逆境环境中发挥着重要的作用。研究发现，干旱和高温等逆境胁迫会显著提高楠木种子中β-1,3-葡聚糖酶和木质素酶的活性，促进细胞壁合成和修复，进而增强种子的抗性。

除了以上的逆境抗性机制，楠木种子还存在一些其他的逆境响应途径。例如，逆境环境下，楠木种子中的热休克蛋白（HSPs）家族的表达会显著增强。热休克蛋白能够帮助蛋白质正确折叠和降解，从而维持细胞的正常功能。此外，楠木种子中的LEA蛋白（Late Embryogenesis Abundant protein）也被发现参与逆境响应。LEA蛋白具有保护和稳定细胞膜和蛋白质的功能，在干旱和盐碱等逆境下能够保持细胞的稳定性和功能完整性。

热休克蛋白的免疫学功能

蔡宏荣;李黎;戴长柏

【期刊名称】《医学研究杂志》

【年(卷),期】1991(000)009

【摘要】热休克蛋白(HSP heat shock protein)是由Ritossa在1962年研究果蝇唾液腺染色体时发现的。最初只是认为HSP能有效地保护蛋白质的折叠结构,真核细胞与原核细胞在遇到高温时都能产生HSP。后来,人们发现除高温外,还有许多其它的刺激也能诱导HSP的合成,便引入了应激蛋白的概念。现在,人们已经了解到,正常细胞中存在着多种有活性的HSP,它们发挥着重要的生理功能。在已观察的各种类型的细胞中,都存在着HSP。从结构与功能上来讲,它们是种系发育中最保守的蛋白质之一。由于它们是细胞中的“看家蛋白”(house-keeping

【总页数】3页(P1-3)

【作者】蔡宏荣;李黎;戴长柏

【作者单位】中国医学科学院医学生物学研究所;中国医学科学院医学生物学研究所

【正文语种】中文

【中图分类】R

【相关文献】

1.热休克蛋白的免疫学作用和意义 [J], 谢卫国;洪光祥

2.热休克蛋白免疫学效应与应用研究进展 [J], 王景锋;邵军军;常惠芸;郝峰强 3.热休克蛋白65与血管内皮生长因子121偶联复合物的免疫学特性研究 [J], 周红霞;刘景晶

4.细粒棘球蚴热休克蛋白70重组抗原的免疫学特性研究 [J], 丁淑琴;张爱君;赵巍

5.热休克蛋白70的免疫学进展 [J], 李峰;孙晓川

因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买

肿瘤热休克蛋白70联合灵芝孢子粉对荷瘤小鼠的治疗作用

朱林波;付春瑜;李晔;傅庆国

【摘要】目的研究肿瘤热休克蛋白70(HSP70)与灵芝孢子粉联合运用对荷瘤小鼠的治疗作用.方法液相色谱法纯化小鼠肝癌细胞株中的HSP70,运用SDS-PAGE及Western blot对纯化产物进行定性分析,再用毛细管电泳鉴定其浓度.通过动物实验,观察HSP70与灵芝孢子粉单独应用及联合应用的抗肿瘤作用.ELISA法测免疫小鼠血清中的IFN-γ、CXCL-9、CXCL-10的水平.结果 HSP70与灵芝孢子粉联合应用较单独应用的治疗效果更明显.单独应用灵芝孢子粉能延长荷瘤小鼠的生存期限,其中1只获得长期带瘤生存,而HSP70可使40%荷瘤小鼠的肿瘤全部消退,获得长期无瘤生存,与对照组相比较差异显著(P<0.01).联合应用组40%荷瘤小鼠的肿瘤完全消退,3只小鼠获得长期生存,其中2只为无瘤生存,且肿瘤体积及质量均较分别单独应用组差别显著(P<0.05或P<0.01),平均生存期>(84.6±7.8)d,与对照组相比差异显著(P<0.01).两药单独应用组、联合应用组血清IFN-γ、CXCL-9、CXCL-10水平均显著高于对照组(P<0.05或P<0.01).联合应用组血清IFN-γ、CXCL-9、CXCL-10水平较单独应用组差别显著(P<0.05或P<0.01).结论 HSP70与灵芝孢子粉联合应用对荷瘤小鼠有明显的治疗作用,可明显抑制肿瘤进展,提高生存率.以上结果对研究人类恶性肿瘤的免疫治疗具有较为重要的借鉴意义.

【期刊名称】《江西医药》

【年(卷),期】2011(046)009

【总页数】4页(P795-798)

【关键词】肿瘤;热休克蛋白70;灵芝孢子粉;免疫治疗;细胞因子【作者】朱林波;付春瑜;李晔;傅庆国

【作者单位】315211,宁波,浙江省宁波大学医学院;315211,宁波,浙江省宁波大学医学院;350002,福州,福建仙芝楼生物科技有限公司;315010,宁波,浙江省宁波市第二医院肿瘤外科

【铁死亡】热休克蛋白90调节细胞坏死与铁死亡

——背景介绍——

热休克蛋白90 (HSP90) 在人类疾病中，如神经退行性疾病与癌症的发生中起到重要作用。多种靶向 HSP90的抑制剂已经开发出来，并已进入人体临床试验。2019年2月19日，上海有机化学研究所潘鹤龄课题组与哈佛大学医学院袁均瑛教授课题组在PNAS上发表题为“Chaperone-mediated autophagy is involved in the execution of

ferroptosis”的研究论文，揭示了一个由HSP90介导的调节细胞坏死与铁死亡的机制，首次从机制上建立了这两种细胞死亡方式的联系。此外，该研究也证明了蛋白伴侣介导的自噬参与了铁死亡的发生。

——研究结果——

在这项研究中，研究人员确定了一种已知的抑制HSP90的化合物——CDDO，作为细胞坏死的抑制剂，也可以抑制铁死亡。首先，研究人员用约600种已知生物活性的化合物库对诱导坏死的HT-22细胞系进行筛选，确定了CDDO浓度依赖性地抑制HT-22细胞坏死,EC50为10μM。接下来研究了CDDO对其他细胞死亡形式的影响，发现CDDO也能抑制由Erastin诱导的铁死亡。

图一 CDDO抑制细胞坏死与铁死亡

研究中发现CDDO抑制了HT-22 和HT-29细胞坏死过程中S166–RIPK1, RIPK3 和 MLKL 的磷酸化，抑制了HT-22细胞中RIPK1和RIPK3的相互作用，这些结果表明CDDO抑制RIPK1激酶的活化，进而阻断复合物IIb的形成以及RIPK3和MLKL的磷酸化。为了探讨CDDO抑制铁死亡的机制，研究人员分析了CDDO对铁死亡生物标志物的影响，包括活性氧积累、脂质过氧化和GPX4降解。在CDDO存在的情况下，Erastin诱导的铁死亡中的活性氧被显著抑制，也发现CDDO抑制丙二醛(脂质过氧化的最终产物)的产生。这些结果表明CDDO在脂质过氧化的上游起作用。GPX4是脂质过氧化的关键抑制剂，用铁死亡诱导剂如erastin和谷氨酸盐处理HT-22细胞导致GPX4蛋白水平降低，而CDDO可以抑制这一过程。然而，CDDO不能抑制GPX4直接敲除引起的铁死亡，也不能抑制由GPX4的共价抑制剂RSL3诱导的铁死亡，同时，CDDO对GPX4的转录水平也没有影响。这表明CDDO通过保持活性GPX4的生理水平来保护细胞免受铁死亡。

卵巢癌顺铂耐药机制的研究进展

李海燕综述王常玉审校・２９７・

【关键词】顺铂；卵巢癌；耐药机制

【中图分类号］Ｒ７３７．３１【文献标识ｔｉｂｉＡ【文章编号】１１３０４－５５１１（２００９）０５－０２９７４）５

卵巢癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，

近几年卵巢癌的发病率有增高的趋势，据报道，美

国２００７年有２２４３０例卵巢癌新发病例…。由于卵

巢癌发病隐匿和缺乏完善的早期诊断方法，约

７０％患者确诊时已为晚期（ＦＩＧＯ分期，Ⅲ期和Ⅳ

期），其死亡率居妇科恶性肿瘤的首位。在细胞减

灭术的基础上施以以顺铂为主的联合化疗方案已

成为卵巢癌的常规治疗方案。但由于卵巢癌患者

对顺铂的原发性（ｐｒｉｍａｒｙ

ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）和（或）获

得性（ａｃｑｕｉｒｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）多药耐药（ｍｕｌｔｉｐｌｅ

ｄｒｕｇ

ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）的存在，导致晚期患者的５年生存

率仅为２０％一３０％。ＤＤＰ－ＤＮＡ加合物的形成而阻

断ＤＮＡ的转录和复制是顺铂杀伤肿瘤细胞的主要

机理。虽然大多数卵巢癌患者最初对顺铂的反应

性很高，但在治疗中产生的ＭＤＲ已成为临床治疗

的主要障碍。Ｙａｋｉｒｅｖｉｃｈ等口。的研究发现约７５％

～８０％的卵巢上皮癌开始对化疗有反应，其余则表

现为原发耐药，最终所有化疗患者至少８０％出现耐

药。导致卵巢癌对顺铂产生耐药的具体分子机理

并不十分清楚，因此研究卵巢癌对顺铂耐药的机制

对于防止或逆转耐药产生，改善化疗效果，提高病

人生存率有着很重要的意义。

１

ＢＲＣＡ２的二次突变

ＢＲＣＡ２基因结构较为复杂，编码３４１８个氨基

酸残基，定位于人类染色体１３ｑ１２—１３，由２７个外显

子组成。其编码的氨基酸序列与已知的蛋白质无

明显的同源性。ＢＲＣＡ２基因的第３个外显子和转

录因子ｃ－ｊｕｎ具有微弱的相似性，ＢＲＣＡ２基因产物

与Ｒａｄ５１共同作用，参与ＤＮＡ双链断裂的修复过

程ｐＪ，发挥抑癌作用。Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉ【４１与Ｒｕｄｋｉｎ＂ｏ的研

热休克蛋白在细胞代谢中的作用

热休克蛋白，又称应激蛋白，是一类能够抵御各种环境变化（如高温、低温、干旱、缺氧等）引起的细胞应激的分子伴侣。虽然热休克蛋白是与热应激密切相关的分子伴侣，但由于其广泛的表达和多样的功能，近些年来，热休克蛋白也被广泛地研究其在细胞代谢中的作用。

热休克蛋白在物种间的表达和功能存在差异。没有热休克蛋白的生物会死亡，但不同生物的热休克蛋白表达曲线、种类和功能都不相同。例如，在哺乳动物体内，热休克蛋白主要由Hsp70和Hsp90两大家族构成，而在植物体内，热休克蛋白主要是Hsp70和sHsp（小热休克蛋白）构成。尽管存在这样多样性的表达和分子组成，但热休克蛋白基本上都具有相同的功能：保护其他蛋白质免受异常的蛋白质折叠和聚集所带来的损害。

热休克蛋白除了在应对高温和其他环境压力中发挥作用外，在细胞代谢过程中还扮演其他重要的角色。例如，在细胞分裂的过程中，热休克蛋白能够促进纺锤体的形成和稳定，从而帮助细胞完成DNA的复制和分离。此外，热休克蛋白也参与了被称为“翻译后调节”的过程。这个过程发生在蛋白质合成过程结束后，翻译后修饰通过其他机制重新安排生物大分子的折叠状态，从而便于蛋白的降解或再利用。

在酵母菌中，热休克蛋白Hsp90还与多种信号传导和基因调控途径有关。例如，研究表明，Hsp90也是受体酪氨酸激酶信号通路中关键蛋白的伴侣，与其一起协同调控细胞周期、细胞分化等重要生理事件的发生。此外，在植物体内，Hsp70等热休克蛋白也具有抵御寒冷或干旱条件下膜透性降低的功能，从而保护细胞内部分子的稳定性和完整性。

总的来说，热休克蛋白是一类有着复杂的结构和多种功能特性的分子伴侣，在细胞代谢过程中具有广泛的功能。研究表明，热休克蛋白对于细胞代谢稳定和正常生理事件的发生都具有重要的作用，对于防止疾病的发生也有一定的帮助。因此，我们在今后的研究中，可将更多的关注点向其作用机制的深入解析和疾病治疗方面的应用等多个方向进行探讨。

一种高效免疫佐剂热休克蛋白gp96的酸性区和两侧中间区对其N端构象及多肽结合能力的调节作用

何丽华;张玉霞;李晟阳;陈勇;昝琰璐;陈浩;赵亚男;沈国顺;田波

【期刊名称】《自然科学进展》

【年(卷),期】2007(17)10

【摘要】gp96(glucose-regulated protein,GRP94)是热休克蛋白90家族(HSP90 family)中的一员.由于其在维持内质网蛋白中间过渡态的空间构型以及免疫反应中有重要作用,因此近年来被作为分子伴侣蛋白和免疫佐剂引起广泛关注,但是关于gp96生物功能的彻底阐明还将依赖于对其结构的深入研究.在试验中我们构建了不同的gp96片段,旨在寻找gp96的重要功能区.通过凝胶分子筛和EGS交联实验,发现gp96中间酸性区可以调节gp96 N端的寡聚化状态;而固相ELISA实验显示,包含中间酸性区的N端重组蛋白与肽的结合有高度饱和性,这些结果表明中间酸性区对gp96的寡聚化以及多肽结合能力有内在的调节作用.这一研究对gp96生物功能的阐明以及临床应用提供了理论基础.

【总页数】6页(P1449-1454)

【作者】何丽华;张玉霞;李晟阳;陈勇;昝琰璐;陈浩;赵亚男;沈国顺;田波

【作者单位】沈阳农业大学畜牧兽医学院,沈阳,110161;中国科学院微生物研究所分子病毒中心,北京,100080;中国科学院微生物研究所分子病毒中心,北京,100080;中国科学院研究生院,北京,100080;沈阳农业大学畜牧兽医学院,沈阳,110161;中国科学院微生物研究所分子病毒中心,北京,100080;中国科学院研究生院,北京,100080;中国科学院微生物研究所分子病毒中心,北京,100080;中国科学院研究生院,北京,100080;中国科学院微生物研究所分子病毒中心,北京,100080;中国科学院研究生院,北京,100080;中国科学院微生物研究所分子病毒中心,北京,100080;沈阳农业大学畜牧兽医学院,沈阳,110161;中国科学院微生物研究所分子病毒中心,北京,100080

热休克蛋白在肿瘤治疗中的应用和作用

近年来，随着生物医学研究的不断深入，人们对于热休克蛋白的认知越来越深入。热休克蛋白是一种能够应对环境应激的蛋白质分子，具有重要的抗氧化、抗突变、抗凋亡等生物学功能，同时，热休克蛋白在肿瘤治疗中的应用也备受关注。下面，我们就来探讨一下热休克蛋白在肿瘤治疗中的应用和作用。

一、热休克蛋白和肿瘤的关系

在正常的人体组织中，热休克蛋白是一种相对较少表达的蛋白分子。但是在一些肿瘤细胞中，热休克蛋白高度表达，这也是目前医学界对于热休克蛋白和肿瘤关系的主要研究内容之一。据研究表明，一些肿瘤细胞中存在着一定的生存压力，例如细胞外环境的酸碱值变化、氧气供应不足、激素类药物的刺激等等，这些都能够刺激热休克蛋白的表达。同时，热休克蛋白对于肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭等方面也具有重要的调节作用。

二、热休克蛋白在肿瘤治疗中的应用

1、免疫治疗

热休克蛋白通过识别并提取出癌细胞中的抗原，制作成热休克蛋白-抗原复合物并注射到患者体内，通过免疫应答的方式，刺激机体产生抗体和T细胞应答，进而提高患者的免疫力，从而达到抗癌的目的。目前，这种方法已经在临床实践中得到了推广应用，但是其疗效仍有待进一步验证。

2、热疗法

热疗法是目前应用范围最广的一种热休克蛋白在肿瘤治疗中的方法。其原理是通过加热的方式，打破癌细胞的膜和蛋白质组成，并刺激热休克蛋白的表达，从而引起癌细胞的凋亡。此外，热疗法还可以刺激机体的免疫系统，增强机体对癌细胞的免疫力。 3、药物导入

热休克蛋白的表达能够使肿瘤细胞更加易受药物的吸收和利用。因此，科学家们探索了一种新的方法，即将化疗药物包裹在热休克蛋白中，通过热休克蛋白的表达，将药物导入到癌细胞内部。这种方法不仅可以避免药物对人体造成毒害效应，而且能够避免由于药物的低生物利用度引起的疗效不稳定问题。

三、热休克蛋白在肿瘤治疗中的作用

1、促进凋亡

热休克蛋白在肿瘤细胞中的高表达是我们应用它来治疗肿瘤的重要保障。热休克蛋白的表达能够在肿瘤细胞中起到促进凋亡的作用。凋亡是一种程序性死亡方式，这种方式在某些组织和器官的正常功能调节和疾病防治方面起着重要的作用。因此，热休克蛋白的作用可将肿瘤组织中的癌细胞强制性地推入到死亡过程中。

热休克蛋白的研究进展及其在疾病中的作用

热休克蛋白（heat shock protein，HSP）是一类分子量介于10~120KDa的蛋白质，得名于它们最初被发现是在细胞受到高温等各种应激因素作用后表达的。随着研究的逐步深入，人们逐渐认识到热休克蛋白具有很多其他功能。本文就对热休克蛋白的研究进展及其在疾病中的作用进行一些介绍。

一、热休克蛋白的分类与作用机制

热休克蛋白可以根据分子量的大小被分为HSP100、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40和小分子HSP等几个家族。这些蛋白质的表达受到各种应激因素的调节，如热休克应激、氧化应激、营养缺乏等。它们的共同特点是在细胞内形成大分子复合物，通过与其他蛋白分子相互作用，实现它们的功能。

热休克蛋白的主要作用有以下几个方面：

1.保护其他蛋白质的结构和功能。当细胞受到热休克应激等各种应激因素的作用时，许多蛋白质的结构和功能都会受损。热休克蛋白与这些蛋白质相互作用，形成复合物，能够保护它们的结构和功能，从而维持细胞内的稳态。

2.参与蛋白质的正确折叠。蛋白质折叠状态的正确性对细胞正常功能的发挥至关重要。热休克蛋白与一些蛋白质结合，调节其折叠状态，帮助其正确地折叠。

3.参与蛋白质的降解。除了帮助蛋白质正确折叠，热休克蛋白也参与了蛋白质的降解过程。当蛋白质的结构和功能发生严重损害时，热休克蛋白与其他蛋白分子共同协作，将其降解并清除。

4.参与细胞凋亡的调节。在细胞死亡过程中，热休克蛋白能够调节一系列重要的信号通路，从而协调和控制细胞凋亡的发生。

二、热休克蛋白在疾病中的作用 1.热休克蛋白与肿瘤的关系

肿瘤细胞较正常细胞运用更多的能量、产生更多的代谢废物和不同于正常细胞的抗氧化环境。而热休克蛋白通过维护代谢稳态和减轻细胞内应激反应，使得肿瘤细胞得到保护。许多的HSPs被认为是增强肿瘤耐受性和转化、粘附和侵袭能力的基因家族。因此，热休克蛋白可能在肿瘤的生长和转移中扮演重要的角色。