帕瑞昔布在术后镇痛的应用进展

帕瑞昔布在术后镇痛的应用进展帕瑞昔布(parecoxib)是首个可经静脉和肌肉注射的高选择性环氧化酶2(COX-2)抑制剂，近年来在急性疼痛治疗中逐渐得到广泛应用。

研究表明，术前应用帕瑞昔布可有效提高病人术后镇痛质量，减少术后阿片类药物的用量及不良反应，且较传统非选择性非甾体类抗炎药(NSAIDS)有更小的副作用。

本文旨在对其药理作用、术后镇痛中的应用及安全性等方面的研究进行综述。

1 作用机制传统观点认为，在病理条件下，组织细胞受到刺激后释放多种生物活性物质参与炎症反应，其中包括COX-2的诱导表达，COX-2催化花生四烯酸(AA)产生前列腺素前体(PGH2)，PGH2进一步生成前列腺素(PGs)参与炎性反应，产生痛觉。

NSAIDS主要通过抑制膜磷脂-AA-PGs代谢途径中COX-2的活性达到解热、镇痛和抗炎作用。

然而传统NSAIDS在抑制C0X-2的同时抑制COX-1，造成维持细胞正常功能所必需的PGs 不足，从而引起胃肠道损伤和抑制血小板功能等不良反应[1]。

与传统非选择性NSAIDS相比，特异性COX-2 抑制剂因其胃肠道毒性低、不影响血小板功能等优点而在临床上得到广泛应用。

帕瑞昔布是一种C0X-2特异性抑制剂，为伐地昔布(valdecoxib)的水溶性非活性前体，在体内可迅速完全转化为伐地昔布，其药效学特性与伐地昔布相同。

帕瑞昔布对COX-2的抑制作用比对COX-1的抑制作用强2.8万倍。

与肌肉注射相比，静脉注射后血浆中伐地昔布峰浓度更高，达峰时间约30min，也短于其他昔布类药物[2]。

静脉注射帕瑞昔布40mg，15min后即可在脑脊液中检测出伐地昔布，其浓度在50min内迅速上升后维持于6 ng/ml～14 ng/ml，达到体外半抑制浓度(vitro IC50)(1.57 ng/ml)的时间为17min[3]。

在治疗术后疼痛中，帕瑞昔布40mg的镇痛效应优于吗啡4mg，与痛力克30mg相似，且不良反应无统计学差异[4]。

2 帕瑞昔布的镇痛机制在组织受损后激发炎症反应，组织中的COX-2被多种因子诱发，激活AA途径，促使炎症部位前列腺素E(PGE)、前列环素(PGI)及其他多种酶和细胞因子的合成增加，并在多种受体和递质的作用下发生外周敏化和中枢敏化，导致对伤害性刺激敏感性增强，非痛刺激产生异常性疼痛以及在炎症区域出现自发性疼痛或疼痛时间延长。

如果在伤害性刺激之前一段时间内给予有效的镇痛措施，通过阻断或抑制疼痛传导路径，可以防止或抑制中枢敏化和外周敏化，达到抑制或消除手术创伤后疼痛和减少镇痛药用量的目的[5]。

2.1 抑制中枢敏化临床试验[6]测得病人术后脑脊液中PGE2浓度升高，而帕瑞昔布可透过血脑屏障，抑制中枢神经系统PGE2的生成，从而抑制伤害性刺激传导，早期使用还可能产成中枢介导的止吐作用。

2.2 抑制外周敏化近期动物实验及临床实验发现手术前静脉注射帕瑞昔布可减少患者围术期IL-1β、IL-6和IL-8、β-内啡肽等炎症因子的产生[7、8]，降低神经系统敏感性。

与术后给药相比，术前给予帕瑞昔布可更显著地减少围术期应激性激素的释放[9、10]，降低机体对创伤的应激反应，抑制痛觉增敏，达到超前镇痛的目的。

2.3 抗焦虑有临床实验[11]发现硬膜外置管前静脉给予帕瑞昔布40mg能降低焦虑评分，缓解患者对疼痛的恐惧，认为帕瑞昔布作用于中枢神经系统的同时可改善病人的情绪状态，对抑制术后应激反应和疼痛有间接的积极效应。

3 术前应用帕瑞昔布的术后镇痛作用如果术前应用帕瑞昔布能够有效地减轻术后疼痛同时减少术后镇痛药的需要量，不仅可以节约药物，而且还可以减少镇痛药的副作用，改善不良情绪，有利于患者的康复。

在临床试验中，超前镇痛效果的评价指标包括：术后疼痛评分(V AS)、术后镇痛药的用量、首次要求镇痛的时间及并发症发生率等。

3.1 有效剂量Desjardins等[12]在局麻口腔科手术前给予帕瑞昔布的观察中发现20mg、40mg、80mg均能改善患者术后疼痛并减少镇痛要需求量，40mg的镇痛效应优于20mg，而40mg与80mg的镇痛效果无统计学差异，认为40mg以上剂量并不增加术后镇痛效果。

Desjardins等[13]又在踇囊炎切除术前分别应用帕瑞昔布20mg或40mg，也发现40mg的镇痛效应优于20mg。

杨洁等[14]在全麻腹腔镜胆囊切除术诱导时分别给予帕瑞昔布20mg或40mg，发现给药组术后血清TNF-а和IL-6水平均较安慰剂组降低，且帕瑞昔布40mg组降低更明显。

术前应用帕瑞昔布的有效镇痛剂量可能与手术中伤害性刺激的范围以及手术时间相关，目前大多数临床试验中术前给予的帕瑞昔布剂量为40mg。

3.2 术前给药与安慰剂比较Luscombe等[15]对90例静脉麻醉下行人工流产术病人的研究发现，术前给予帕瑞昔布40mg与安慰剂组相比，可显著减少术后1h活动时疼痛评分，并降低术后头痛发生率，提高病人满意率。

Neuss等[16]对32例全麻下接受腋淋巴结清扫术的患者研究发现，术前2h静脉注射帕瑞昔布40mg 的病人，在术后第一天早晨活动或咳嗽时的疼痛评分显著小于安慰剂组，镇痛药需求量也低于对照组。

治疗组患者的疲劳程度在术后第3天恢复到术前水平，而安慰剂组在术后第4天仍未恢复。

3.3 术前给药与术后给药比较Bajaj等[17]比较了80例在普外科手术中帕瑞昔布40mg分别在术前和术后给药的效果，结果术前给药组疼痛缓解率显著高于术后给药组，术前给予帕瑞昔布有助于普外科手术患者的术后镇痛。

Lee等[18]研究了60例全麻下直肠切除术患者，发现术前30-45min或术后静脉注射帕瑞昔布40mg的两组在术后48h内各时点，尤其是在术后12～24h之间的吗啡需求量较安慰剂组显著减少，但术前组与术后组的吗啡需求量以及静息疼痛评分无统计学差异。

尽管应用帕瑞昔布减少了吗啡的需求量，但三组患者在咳嗽时的疼痛评分以及吗啡相关副作用的发生率均无统计学差异,并提出当预计术中有大量失血失液时，术后给药可能优于术前给药。

Martinez等[19]等报告手术切皮前或手术结束时给予帕瑞昔布对全麻下骨科手术后镇痛效果的影响，术前组与术后组24h内吗啡需要量显著少于安慰剂组，但术前给药与术后早期给药的术后镇痛效应及吗啡需要量无统计学差异。

可能原因是术后给予帕瑞昔布抑制了术后早期炎症反应，术后组也同样出现了超前镇痛的效应。

4 安全性尽管COX-2抑制剂具有NSAIDS的治疗效果，同时避免了后者的不良反应，但COX-2不仅是诱导性酶，也是构成性酶，主要存在于肾脏及血管内皮等组织中。

依赖COX-2产生的前列腺素除了导致疼痛和炎症反应之外，也履行维持血管内皮完整性，舒张血管及抗血小板活性等生理功能。

因此COX-2是个双刃剑靶标，对于帕瑞昔布抑制COX-2导致的安全性问题一直争议不断。

4.1对凝血功能的影响PGI2与TXA2是调节凝血系统平衡的重要的物质，对血小板功能起着相反的作用。

前者抑制血小板聚集，而后者促进血小板聚集，帕瑞昔布使依赖于COX-2产生的PGI2与依赖于COX-1 产生的TXA2均减少，但前者的减少远远超过后者。

当PGI2/TXA2的平衡被破坏时，机体凝血系统处于暂时的失衡状态，表现为血管收缩的敏感性增加及血小板的活化，从而使病人处于凝血功能相对增强的状态，理论上会增加血栓形成的风险[20]。

徐世琴[21]在腰-硬联合阻滞下全子宫切除术麻醉前20min静脉注射帕瑞昔布40mg，发现实验组和对照组病人的凝血功能较麻醉前均有不同程度地下降，而实验组帕瑞昔布的应用拮抗了部分由于麻醉与手术引起的凝血功能下降，因此认为术前应用帕瑞昔布可增强凝血功能。

然而这种相对高凝状态在其他手术中的利弊关系尚缺乏确切依据。

4.2 对心血管系统的影响帕瑞昔布引起心血管意外的原因之一可能是上述的促凝与抗凝的失衡，严重者可发生缺血性梗死。

通过抑制PGI2的抗血小板聚集及血管舒张功能，促进中性粒细胞与血管壁的相互作用，导致斑块稳定性改变，启动或加速动脉粥样硬化，从而增加心血管事件发生率。

研究表明COX-2抑制剂可引起血压升高，可能增加心血管事件的风险[22]。

但也有研究报道COX-2抑制剂可通过抑制血管内皮炎症反应而对缺血性心脏病患者有益。

Schug等[23]总结32项非心脏手术研究发现，围术期使用帕瑞昔布和伐地昔布不增加术后血栓形成事件发生率，然而由于该研究中心的心血管意外事件发生总数极少，因此该结果缺乏说服力。

Ott等[24]对1671名CABG患者随访发现，围术期短期静脉应用帕瑞昔布继而口服伐地昔布治疗术后疼痛，增加了术后并发症，尤其是心梗、肺栓塞等血栓性疾病。

而后Nussmeier等[25]对462名患者调查发现，CABG围术期使用帕瑞昔布可有效缓解术后疼痛，但同时伴随术后严重心血管意外以及胸骨感染的增加。

因此对于接受CABG术的病人或存在心血管危险因素者，应进行充分的风险评估，慎用帕瑞昔布。

4.3 对肾功能的影响COX-2存在于肾血管，髓质及致密斑等组织，通过自分泌或旁分泌特定的前列腺素来调节肾脏生理功能。

PGE2及PGI2有扩血管效应，而PGF2a及TXA2则对肾血管起收缩作用，其中TXA2是肾脏血流动力学改变的关键因素。

研究表明COX-2具有部分与COX-1相似的生理功能，可以调节肾小管近端重吸收、影响肾素释放和肾素-血管紧张素-醛固酮系统[26]。

COX-2抑制剂减少PGI2的产生，对TXA2 影响较小，从而使PGI2/TXA2平衡失调。

当C0X-2表达被抑制时可促进肾小管对钠重吸收，使尿钠排泄减少，导致水钠潴留[27]。

研究发现选择性COX-2抑制剂与传统的NSAIDS的肾脏副作用相似，均可降低肾脏滤过功能[28]。

平永美[29]等对60例择期全麻乳癌手术病人进行研究，发现围术期应用不同剂量(40mg，120mg，240mg)帕瑞昔布，各组患者术前与术后血液肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、血钠及半胱氨酸蛋白酶抑制剂(Cys) 浓度均无统计学差异，围术期注射临床最大剂量帕瑞昔布对术前肾功能正常患者的肾功能无影响。

围术期使用帕瑞昔布的安全性不仅取决于其本身作用机制，也与使用的剂量、疗程、合并用药以及患者的生理状态有关。

然而对于单纯术前应用帕瑞昔布的不良反应鲜有报道，可能与使用时间短、剂量小有关。

5 总结术前应用帕瑞昔布可有效抑制外周敏化和中枢敏化，减轻术后疼痛，减少术后阿片类药物的需要量，同时减少相关不良反应。

在病人出现需禁食、无法口服或恶心呕吐的情况，口服类COX-2抑制剂的应用受到限制时，可经肠外给药的帕瑞昔布是一个新选择。

然而，虽然治疗剂量的帕瑞昔布可维持胃肠道黏膜的完整性和血小板的正常功能，但仍应避免长时间应用。