脂质体药物传递系统研究发展综述

论文题目：脂质体药物传递系统研究综述

学生姓名：潘洪双

年级专业： 2015级药学

学院：研究生学院

学号： 2015151

脂质体药物传递系统研究综述

摘要：脂质体是一种具有磷脂双分子层结构的球状囊泡, 可作为作为药物载体，具有减少药物毒副作用及靶向作用等特点，可应用于抗肿瘤、抗感染等领域。其制备方法主要有薄膜法、复乳法、离心法、逆向蒸发法、钙融合法、PH梯度法、注入法、超临界流体技术等。按其一般性能可分为四类：①普通脂质体②变形脂质体③修饰脂质体④智能脂质体。脂质体药物传递系统的作用机制有①避免网状内皮系统的快速吞噬效应②肿瘤组织中的渗透与滞留增强效应③肿瘤细胞特异性结合效应④阻断肿瘤组织血管新生效应等。虽然脂质体药物传递系统优势明显，当仍存在诸多问题，难以开展产业化，制约了脂质体的发展。本文对脂质体药物传递系统研究予以综述。

1.前言

脂质体(liposomes)，是纳米载药系统的典型代表。脂质体是由脂质双分子层所形成的一种超微球形载体制剂，当两性分子，如磷脂，分散于水相时，分子的疏水尾部聚集，亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的闭合囊泡(vesicles)。脂质体立体结构如图1所示。

图1脂质体立体结构图2脂质体药物传送系统早在1965年，已故亚历克班厄姆和他的同事就对磷脂系统的进行了首次描述·，磷脂分散在水中可形成多层囊泡，每一层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开，此发现奠定了模型膜系统的基础[1]。几年后，各种各样的单双层封闭磷脂双分子层结构被相继提出，最初被称为“bangosomes”，之后称之为“脂质体”[2]。到1971年，GregoryGregoriadis等，将脂质体首次运用于生物活性物质的传送，建立脂质体可以截留药物和用作药物递送系统的概念[3](图2)。在囊泡内水相和双分子膜内可以包裹多种不同极性的药物。而且脂质体的生物相容性良好，在体内可以被正常代谢，因此，采用

脂质体作为药物载体，开发潜力巨大。

2.脂质体作用特点

①靶向性:脂质体能选择性进入人体的某些组织或器官，如肝、脾等。采用脂质体药物其在肝中浓度是普通药物的200到700倍。因此也称为“药物导弹”；

②缓释作用:因为药物被包裹在脂质体内，其扩散速率降低，延缓肾脏的排泄和代谢，从而延长作用时间；

③降低药物毒性:脂质体磷脂双分子膜与哺乳动物细胞膜相似，使机体免疫反应降低，不易引起过敏等免疫反应。如两性霉素B脂质体可降低心脏毒性。

④提高稳定性:药物长时间存放容易变质，但在脂质体分子层的保护下，药物被氧化降解的可能性大大下降，从而延长药效；

⑤给药途径多样：脂质体可制作成各种制剂，不仅可以静脉给药，也可进行皮下、肌肉、粘膜给药，还可以做成涂擦剂、口服液等；

⑥药物分布可控：由于脂质体具有靶向性，因此在其制备过程中可以改变其表面性质从而改变其靶向性，控制药物在体内组织器官的分布。

3.脂质体制备方法

脂质体的制备方法有很多，如薄膜法、复乳法、离心法、逆向蒸发法、钙融合法、PH梯度法、注入法、超临界流体技术等。以下对一些主要的制备方法作以简单介绍：

3.1薄膜法(film dispersion method)

①用有机溶剂将膜材或脂溶性药物溶解，减压旋转除去溶剂，脂质在器壁形成薄膜；②加入缓冲液（含有水溶性药物），进行振摇，得到粗脂质体混悬液；③脂质体混悬液经超声处理或过膜挤压使脂质体粒径均匀。

此法用于脂溶性药物的包封和水溶性药物的包封均可，但前者包封率高，后者包封率一般较低。

3.2 逆向蒸发法(reverse phase evaporation method)

①将磷脂等膜材溶于有机溶剂(如氯仿、乙醚)中；

②加入待包封药物的水溶液；

③进行短时超声，至形成稳定的W/O型乳剂；

④减压蒸发除去有机溶剂，形成脂质体。

该法中有机溶剂可以采用超临界CO2代替［4］，可以很好地解决有机溶剂的残留问题，称为超临界逆向蒸发法。

3.3 pH 梯度法(pH gradient meth-od)

①采用薄膜分散法制备空白脂质体；

②调节脂质体内外水相的pH值，形成内外pH梯度差，弱酸或弱碱药物顺pH梯度；

③药物以分子形式跨越磷脂膜，以离子形式被包封在内水相中。

这是一种主动包封法，解决了一些水溶性药物的高包封率脂质体的问题，但是主动包封技术的应用对药物结构有一定要求，不能推广到任意结构的药物，有一定的局限性。

3.4复乳法(multi-ple emulsion method)

①在大量的含磷脂的有机相中加入少量的水相，形成W/O初乳；

②将初乳加入到10 倍体积的水相中混合，乳化得到W/O/W乳液；

③除有机溶剂即得脂质体。

该法制得的脂质体包封容积、粒径均较大。

3.5钙融合法(Ca2+—induced fusion)

①在带负电荷的磷脂中，如磷脂酰丝氨酸中加入Ca2+，使之相互融合，呈现蜗牛壳圆桶状；

②加入络合剂EDTA，以除去Ca2+，产生单层脂质体。

此方法条件非常温和，适用于包封DNA，RNA和酶等生物大分子。

此外，对前体脂质体制备，方法还有喷雾干燥法、冷冻干燥法、真空干燥法、薄膜沉淀法等。

4.脂质体分类

由于脂质体种类繁多，一种分类方法并不能将其完整概括，只能按其性能做一简单叙述：

①普通脂质体：一般脂质组成的脂质体；

②变形脂质体：在普通脂质分子层中加入一些表面活性物质，使其具有充分的柔性和变形性，使之可以大量透过皮肤角质层的脂质体；

③修饰脂质体：修饰脂质体有很多种，如在普通脂质体表面修饰聚乙二醇，延长其在血液中的保留时间称为长循环脂质体；采用乙醇注入法制备甘草次酸表面修饰脂质体(LP-SM-GA)，能满足主动靶向肝，具有进一步的研究和开发价值；采用多糖及其衍生物进行修饰的脂质体对肝细胞表面的唾液酸糖蛋白受体具有较好的靶向性。另外，还有PAC膜修饰、RGD类似物修饰等其他膜修饰脂质体。

④智能脂质体：利用机体内外特殊的理化性质而构造的脂质体。如磁性脂质体和免疫脂质体。

多种复杂脂质体的研究目前仍处于实验室阶段，发展潜力巨大。

5.脂质体药物递送系统的作用机制

根据作用方式，脂质体的靶向性，大致可分为三类：

①被动靶向性：在脂质体靶向性中较常见，如利用脂质体粒子大小，来提高脂质体药物在肿瘤组织中的聚集，改善药效；

②主动靶向性：将特定的酶、抗体、配体等具有专一性或选择性的物质在载药脂质体的表面进行修饰，使脂质体具有主动寻靶作用，提高靶部位的药物浓度，达到更好的治疗效果；

③生物物理靶向性：使脂质体在载药的同时携载特殊材料，如酸、碱、光敏感材料或磁性材料，使药物在靶部位聚集，以提高药效。

脂质体药物递送系统主要应用在，抗肿瘤、抗感染等领域，其作用机制如下：5.1 避免网状内皮系统的快速吞噬效应

药物在经过血液、肝脏、脾脏以及其他网状内皮系统(reticuloen-dothelialsystem，

RES)丰富的组织或区域时常常被快速吞噬，降低血药浓度，影响药效。而经过表面修饰的脂质体药物递送系统则可避免载药颗粒被快速消除。当载药脂质体表面呈较强疏水性时，脂质体容易被血液、肝脏、脾脏等RES丰富的组织或区域所摄取［5］，而当其表面呈较强亲水性时，如利用聚乙二醇-磷脂衍生物修饰(亦称PEG化，pegylation)的脂质体，在血液、肝脏和脾脏中RES不会被快速清除，体内循环时间长，使药物在病变组织中的聚集增多，提升治疗效果［6］。

5.2 肿瘤组织中的渗透与滞留增强效应

渗透与滞留增强效应 (enhancedpermeabilityandretentioneffect，EPReffect)是指实体瘤组织中血管发生增生、血管壁间隙变宽、结构松散，有利于脂质体颗粒渗透并在肿瘤组织中滞留。EPR效应可促进脂质体药物递送系统在肿瘤组织中选择性分布在增加载药脂质体的药效的同时全身不良反应发生率也有所降低[7]。

5.3 肿瘤细胞特异性结合效应

将特异性抗体/配体修饰在脂质体表面，使之与肿瘤细胞表面特异性抗原/受体结合，从而发挥主动靶向作用。目前，由于肿瘤组织常过多表达某种受体(如整合素受体、凝集素受体和叶酸受体等)，人们在载药脂质体上修饰与其表达受体相应的配体作为靶向分子，可实现脂质体的主动靶向性药物递送［8］。

5.4 阻断肿瘤组织血管新生效应

肿瘤生长依靠肿瘤组织的血管新生为其提供丰富的营养，因而在治疗肿瘤过程中，阻断其血管新生是的一种行之有效的策略。血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGFs)、血小板衍生生长因子(PDGF)和基质金属蛋白酶(MMPs)等[20－24]均可调控肿瘤组织血管新生的过程，因此在肿瘤治疗时，这些分子均可能成为载药脂质体作用的靶点。目前，阻断血管新生的治疗措施很多，目前主要以抑制内皮细胞增殖和抑制VEGF为主。例如以VEGF为靶点，将载药脂质体表面修饰抗VEGF单抗(如贝伐单抗)，VEGF“诱骗”受体的配体(如阿柏西普，可以与VEGF受体结合但不参与其生理信号转导)和小分子酪氨酸激酶抑制剂(如伊马替尼、舒尼替尼)等，可以在杀伤肿瘤细胞的同时，阻断肿瘤组织的血管新生[9]。

6.脂质体的应用

6.1作为抗癌药物的载体

脂质体在淋巴系统中具有定向性，对癌细胞的亲和作用可以控制药物在组织中的分布情况，使药物在杀死或抑制癌细胞增值时具有选择性。脂质体作为抗癌药物载体可以改善治疗效果,减少用药剂量,降低细胞毒性,减轻甚至避免变态和免疫反应，减轻病人痛苦。张中冕等[10]研究发现脂质体猪苓多糖可以明显降低黑色素瘤肝转移癌生成作用，而空白脂质体或游离态猪苓多糖作为对照时没有发现明显作用。

6.2作为抗菌,抗寄生虫的药物载体

脂质体和生物细胞膜亲和力较强，利用这一特点，将抗生素包裹在脂质体内,可增强其抗菌效用。如消炎痛脂质体,相比于其混悬水剂，抗角膜穿孔伤炎性反应的作用有明显增强[11]。相对于游离的药物来说，脂质体和脂复合物或脂分散体的粒子主要聚集于网状内皮系统,由此可以用来治疗一些网状内皮系统疾病，如利什曼病。同时由于脂质体可以很大程度的降低肾脏的摄取,当制成二性霉素B脂质体后,可有效降低在治疗过程中对真菌感染患者引起的急性肾毒症[12]。

6.3作为抗病毒药物载体

抗病毒药物制成脂质体可显著提高抗病毒疗效,还可降低用量和毒副作用。无环鸟苷[13]是一种水溶性差的核苷类抗病毒剂,但将其制成脂质体混悬液后,其水溶度大大提高,从而降低了用量。

7.脂质体研究中存在的问题及展望

当下，对脂质体药物传递系统的研究日趋成熟，无论进行全身给药还是局部给药，脂质体均可通过多种方式实现药物的靶向递送，使药物在病变部位有效地聚集，在更好地发挥药效的同时减少药物不良反应。随着科学技术的发展和脂质体生产工艺研究的深入, 物理、化学、生物科学及医学的不断发展 ,脂质体的多晶型现象、脂质体在体内分配的生理学机制、脂质体和药物、蛋白质相互作用的特点等逐渐被认识,各种新型

脂质体被研发出来,于是出现了诸如柔性脂质体、长循环热敏脂质体、免疫热敏脂质体等新型脂质体,为不同药物提供了多种理想的载体。但脂质体药物递送系统在实验室所取得的成功并不能使我们忽略其产业化问题，在大批量生产过程在，质量控制过程复杂冗长，原材料价格昂贵等都是我们不得不面对的问题。然而，随着科学的逐步发展，我们有足够的理由相信，在新型制药设备及技术不断更新的同时，脂质体药物递送系统必将有一个良好的发展前景。

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