氯代特戊酰氯的合成方法研究_甄小丽
依折麦布中间体的合成工艺研究
第41卷第4期2011年8月精细化工中间体FINECHEMICALINTERMEDIATESVol.41No.4August201111111111111111111111111111医药及中间体依折麦布中间体的合成工艺研究蔡金刚1，赵世明2*，罗振福2，肖如亭1（1.天津理工大学化学化工学院，天津300191；2.天津药物研究院化学制药部，天津300193）摘要：以氟苯和戊二酸酐为起始原料，经傅-克反应、羰基保护、水解、酰胺化、偶联反应，合成了依折麦布（Ezetimibe）的重要中间体（S）-3-{4-［2-（4-氟苯基）-［1，3］-二氧杂环戊烷-2-基］-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-酮（1），总收率36.7%，该工艺反应条件温和、原料价廉易得、收率较高，具有工业化前景。关键词：依折麦布；依折麦布；中间体；合成中图分类号：R979.1+2文献标志码：A文章编号：1009-9212（2011）04-0037-03SynthesisoftheIntermediateofEzetimibeCAIJin-gang1，ZHAOShi-min2*，LUOZhen-fu2，XIAORu-ting1（1.DeptofChemistryandChemicalEngineering，TianjinUniversityofTechnology，Tianjin300191，China；2.CentreforChemicalPharmaceuticalResearch，TianjinInstituteofPharmaceuticalResearch，Tianjin300193，China）Abstract：（S）-3-{4-（2-（4-FluorophenyL）-［1，3］dioxolane-2-yl］-butyril）-4phenyl-oxazolidine-2-one（1）isakeyintermediateforthepreparationofEzetimibe.1wassynthesizedstartingfromfluorobenzeneandglutaricanhydride，viaFriedel-craftsalkylation，carbonylprotection，hydrolysis，amidationandcoupling，inoverallyieldof36.7%.Theresultsshowedthatthissyntheticrouteissuitableforindustrialproductionwithadvantagesoflowcost，mildreactionconditions，andhighyield.Keywords：ezetimibe；ezetimibeintermediate；synthesis
妥洛特罗的合成工艺改进
第２５卷第２期 ２０１５年４月总１２４期 中国药物化学杂志 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏ１．２５ Ｎｏ．２ Ｐ．１１２ Ａｐｒ．２０１５ Ｓｕｍ １２４
文章编号：１００５—０１０８（２０１５）０２一叭１２—０３ ＤＯＩ：１０．１４１４２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｎ２１—１３１３／ｒ．２０１５．０２．００５
妥洛特罗的合成工艺改进
葛新月，潘莉，吴永奇，安会，程卯生
（沈阳药科大学基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室，辽宁沈阳１１００１６）
摘要：目的合成 受体激动剂妥洛特罗。方法以邻氯苯乙酮为原料，经羰基 位的溴代、还原、胺化，得 到目标产物妥洛特罗。结果与结论目标化合物的总收率为２６．０％，其结构经质谱、核磁共振氢谱确证。改 进后的合成工艺简化了操作、缩短了反应时间、降低了合成成本，适合工业化生产。 关键词：妥洛特罗；哮喘；慢性阻塞性肺病；工艺改进 中图分类号：Ｒ９１４ 文献标志码：Ａ
慢性呼吸系统疾病，包括哮喘和慢性阻塞性 疾病（ＣＯＰＤ），是目前世界范围内发病率和死亡 率最高的疾病之一＿１ｊ，给社会医疗系统和家庭带 来了严重的负担 Ｊ。妥洛特罗（ｔｕｌｏｂｕｔｅｒｏｌ，１），
化学名为１．（２一氯苯基）－２一叔丁氨基乙醇，是由日
本Ａｂｂｏｔ公司研发的选择性 受体激动剂，于 １９８１年在日本作为抗哮喘药被批准上市。１９９８ 年被用于治疗ＣＯＰＤ，目前多作为贴剂用于治疗
儿童哮喘。
１ 合成路线
根据文献［３—６］的报道，妥洛特罗（１）的合
成路线主要有４条：路线～，以邻氯苯乙酮为起 始原料，经羰基 位的二溴代、胺化、还原，得到
目标化合物１。路线二，以２一氯苯乙酮为起始原 料，经二氧化硒氧化得到２．（２一氯苯基）．２．氧代乙 醛，再经还原、胺化得到目标化合物１。路线三，
以邻氯苯乙酮为起始原料，经与次氯酸加成得到
０Ｈ Ｂｒ １．（２一氯苯基）．２－氯乙醇，再胺化得到目标化合物
季鏻盐型三相相转移催化剂的制备及其化学结构与相转移催化活性的关系
2010 Chinese Journal of Catalysis Vol. 31 No. 1 文章编号: 0253-9837(2010)01-0112-08 DOI: 10.3724/SP.J.1088.2010.90702 研究论文: 112~119
收稿日期: 2009-07-01. 联系人: 高保娇. Tel: (0351)3924795; Fax: (0351)3923166; E-mail: gaobaojiao@ 基金来源: 山西省自然科学基金(2008021013). 季鏻盐型三相相转移催化剂的制备及其化学结构与 相转移催化活性的关系 王 玲, 高保娇, 王世伟 中北大学化学工程系, 山西太原 030051 摘要：使用两种 ω-氯代酰氯 (氯乙酰氯与氯丁酰氯) 对交联聚苯乙烯微球 (CPS) 进行 Friedel-Crafts 酰基化反应,使用 1,4-二氯甲氧基丁烷对 CPS 微球进行氯甲基化反应, 分别将可交换的氯引入 CPS 微球表面, 制备了化学改性的 CPS 微球. 然后使用三苯基膦对改性微球进行季鏻化反应, 制备了间隔臂 (spacer arm) 长度不同的三种季鏻 (QP) 盐型三相相转移催化剂 QP-CPS. 考察了主要反应条件对制备过程的影响, 并以氯化苄与乙酸钠合成乙酸苄酯的反应体系作为三相相转移催化的模型体系, 初步考察了 QP-CPS 的相转移催化活性,探索了催化剂结构与相转移催化活性的关系. 结果表明, 季鏻盐的化学稳定性较差,在制备过程中需控制反应时间与温度, 且宜选用极性较高的溶剂. 季鏻盐型三相相转移催化剂 QP-CPS 对乙酸苄酯的合成具有较高的催化活性, 在液-固-液之间可有效地实现反应物种乙酸根的转移. 与季铵盐 (QN) 型三相相转移催化剂 QN-CPS 相比, 季鏻盐型三相相转移催化剂 QP-CPS 具有更高的相转移催化活性. 间隔臂越长, QP-CPS 的相转移催化活性越高, QP-CPS 的亲水和亲油性能对相转移催化活性也有很大的影响. 关键词：相转移催化; 三相相转移催化剂; 季鏻盐; 聚苯乙烯; 乙酸苄酯; 间隔臂 中图分类号：O643 文献标识码：A Preparation of Quaternary Phosphonium-Type Triphase Catalysts and Relationship between Chemical Structure and Phase Transfer Catalytic Activity WANG Ling, GAO Baojiao*, WANG Shiwei Department of Chemical Engineering, North University of China, Taiyuan 030051, Shanxi, China Abstract: Friedel-Crafts acylation reaction of crosslinked polystyrene (CPS) microspheres was conducted using two kinds of ω-chloroacyl chloride as reagents, and chloromethylation reaction of CPS microspheres was performed using 1,4-dichloromethyoxybutane without car-cinogenic toxicity as reagent. By these reactions, exchangeable chlorine was introduced onto the surface of CPS microspheres and resulted in chemically modified CPS microspheres. Subsequently, the modified microspheres were transferred into quaternary phosphonium-type triphase catalysts via quaternary phosphonium (QP) reaction with triphenylphosphine. Three kinds of quaternary phosphonium-type triphase catalysts QP-CPS with different spacer arm lengths were obtained. The effects of main factors on quaternary phosphonium reaction were examined. The phase-transfer catalytic activity of the prepared triphase catalysts for esterification between benzyl chloride and sodium ace-tate was investigated. The results indicate that the stability of quaternary phosphonium is poor. The reaction temperature and time need to be controlled, and the solvent with higher polarity is adapted during synthesis. The prepared quaternary phosphonium-type triphase catalysts have higher activity for the synthesis of benzyl acetate, and the reaction species acetate ion can be effectively transferred between the liq-uid-solid-liquid phases. In comparison with quaternary ammonium-type catalyst QN-CPS, the quaternary phosphonium-type triphase catalyst QP-CPS has higher catalytic activity. The catalyst QP-CPS with a longer spacer arm has higher catalytic activity. The hydrophilic and hy-drophobic properties of catalyst QP-CPS also greatly affect the phase-transfer catalytic activity. Key words: phase-transfer catalysis; triphase catalyst; quaternary phosphonium salt; polystyrene; benzyl acetate; spacer arm 王 玲 等: 季鏻盐型三相相转移催化剂的制备及其化学结构与相转移催化活性的关系 113 相转移催化技术是加快两相 (液-液和固-液) 间有机反应的有效手段, 在有机合成中占有十分重要的地位[1,2], 可使某些用传统方法难以实现的反应顺利进行, 而且反应条件温和、操作简便、合成效率高, 无论在实验室或在工业上都得到了广泛应用. 该技术可用于多种类型反应, 包括烷基化反应、取代反应、氧化反应、加成反应及酯化反应等[3~7], 甚至还可用于大分子反应与生化反应[8,9]. 相转移催化剂有两种类型: 一类是鎓盐, 包括季铵盐和季鏻盐[10,11]; 另一类是大杂环化合物, 包括冠醚和氮杂穴状化合物[12]. 由于鎓盐类相转移催化剂比较容易制备, 因此被广泛使用[13~15]. 普通的两相相转移催化体系中催化剂难以分离回收, 无法重复使用, 而且还影响产物的纯度[16,17], 因此研究者们将相转移催化基团固载于聚合物载体或无机载体上, 开发了三相相转移催化技术[18,19], 其显著的优点是可用简单的过滤方法分离出催化剂进行循环使用, 从而大大提高了合成效率. 尤其是以聚合物微球为载体的三相相转移催化剂, 由于其化学结构易于进行设计与控制, 因此备受关注[20,21]. 本文以两种 ω-氯代酰氯 (氯乙酰氯 (CA) 与氯丁酰氯 (CB) ) 和无致癌毒性的氯甲基化试剂 1,4-二氯甲氧基丁烷为试剂, 分别对交联聚苯乙烯微球 (CPS) 进行化学改性, 将可交换的氯[22]引入 CPS 微球表面, 然后使用三苯基膦对改性微球进行季鏻化反应, 制备了间隔臂 (spacer arm) 长度不同的三种季鏻 (QP) 盐型三相相转移催化剂 QP-CPS, 考察了主要反应条件对制备过程的影响, 并以氯化苄与乙酸钠合成乙酸苄酯反应作为相转移催化的模型反应, 初步考察了 QP-CPS 的相转移催化活性, 探讨了催化剂结构与相转移催化活性的关系. 1 实验部分 1.1 交联聚苯乙烯微球的化学改性 参照文献[23]的方法, 使用氯乙酰氯 (河南安阳县永和化工厂, 化学纯) 对交联聚苯乙烯微球 (CPS, 简称白球, 常州市腾龙化工有限公司, 交联度为 4%, 粒径为 0.315~0.45 mm) 进行氯代酰基化反应, 制备氯乙酰化的微球 CACPS. 将 2 g CPS 置于装有搅拌器的反应瓶中, 加入 20 ml 氯仿, 使白球充分溶胀 12 h, 再加入 1.5 ml 氯乙酰氯和 2.7 ml Lewis 酸催化剂 SnCl4 (天津市元立化工有限公司, 分析纯), 室温下反应 4 h. 反应结束后用 1 mol/L 稀盐酸处理产物混合液, 用蒸馏水洗涤微球至洗涤液不含氯离子, 真空干燥后即制得 CACPS 微球. 采用相同的步骤, 以氯丁酰氯 (上海晶纯试剂有限公司, 分析纯) 为氯代酰基化试剂 (用量 1.6 ml, 反应 3 h) 制备氯丁酰化的 CBCPS 微球. 使用氧弹燃烧-佛尔哈德法[24]测定样品的氯含量, 进而计算改性微球表面已发生氯代酰基化反应的苯乙烯链节的含量 P1, 即为可交换氯的含量. 通过控制反应时间, 可制得具有不同氯代酰基化程度的 CACPS 与 CBCPS 微球[23]. 本文所制备的 CACPS 及 CBCPS 微球中可交换氯的含量均约为 2.48 mmol/g. 参照文献[24]的方法, 使用氯甲基化试剂 1,4-二氯甲氧基丁烷 (BCMB, 自制[24]) 对 CPS 进行氯甲基化反应, 制备氯甲基化的交联聚苯乙烯微球 CMCPS. 将 2 g CPS 微球置于装有搅拌器的反应瓶中, 加入 20 ml 二氯甲烷, 使微球充分溶胀 12 h, 再加入 1 ml SnCl4, 缓慢滴加 3.5 ml BCMB, 室温下反应 4 h. 反应结束后用 1 mol/L 的稀盐酸处理产物混合液, 用蒸馏水洗涤产物至洗涤液不含氯离子, 真空干燥后, 即得 CMCPS 微球, 其氯含量约为 2.48 mmol/g. 1.2 三相相转移催化剂的制备 将 2 g CACPS 微球置于装有搅拌器、回流冷凝管及温度计的四口烧瓶中, 再加入 20 ml 二氯甲烷, 使 CACPS 微球溶胀 12 h, 然后将 10 ml 溶有 2.28 g 三苯基膦的二氯甲烷溶液加入到反应液中, 于 35 oC 进行季鏻化 (QP) 反应. 反应结束后, 用乙醇洗涤产物微球, 以洗掉残余的溶剂和季鏻化试剂, 真空干燥后即得固体催化剂 QP-CPS(CA). 采用相同的步骤对 CBCPS 和 CMCPS 两种微球进行季鏻化, 所制备的季鏻盐催化剂微球分别记为 QP-CPS(CB) 和 QP- CPS(CM). 三种催化剂的化学结构示于图式 1. 固定其它反应条件, 分别改变溶剂种类、反应温度及改性微球的种类进行季鏻化反应, 以考察主要因素对季鏻化反应的影响规律, 并在此基础上制备不同季鏻基团键合量的固体催化剂 QP-CPS. 1.3 三相相转移催化剂的表征 在美国 Perkin-Elmer 公司 1700 型红外光谱仪上测定微球 QP-CPS 的红外光谱. 采用紫外分光光度法测定微球 QP-CPS 的季鏻化程度. 测定方法为：在
西司他丁中间体的合成及工艺研究
西司他丁中间体的合成及工艺研究
发表时间：2018-09-04T15:30:44.320Z 来源：《中国医学人文》(学术版)2018年4月上第7期 作者： 张如意
[导读] S-（+）2，2-二甲基环丙烷甲酰胺是西司他丁的关键中间体，其衍生物是合成拟除虫菊酯类杀虫剂的关键中间体
张如意
杭州中美华东制药有限公司 浙江杭州 310005
【摘 要】S-（+）2，2-二甲基环丙烷甲酰胺是西司他丁的关键中间体，其衍生物是合成拟除虫菊酯类杀虫剂的关键中间体，对其合成工艺进行研究具有重要的现实意义。化学合成S-（+）2，2-二甲基环丙烷甲酰胺具有反应条件苛刻、反应步骤冗长、副产物多、产物得
率低和废水多等缺陷，生物催化合成克服了化学合成工艺的缺陷，具有高选择性、高催化效率和环境友好等优点，符合原子经济和可持续
发展，具有广阔的发展前景。本文对西司他丁中间体的化学合成及生物催化合成工艺进行了研究，以期为同行提供参考。
【关键词】西司他丁中间体；化学合成；生物催化合成
西司他丁是一种特异性酶—肾脱氢二肽酶的抑制剂，为类白色至淡黄色无定形粉末状固体，极易溶于甲醇和水中，具有吸湿性。它与碳青霉烯类抗生素亚胺培南以1：1比例的复合制剂泰能，是由美国默克公司研制并成功上市的第一个用于临床的碳青霉烯类抗生素，不
仅具有极强的广谱抗菌活性，还具有β-内 酰胺酶抑制作用，是目前抗重症感染的首选药物和全球畅销药之一，在临床上应用广泛。西司他
丁还可防止使用亚胺培南时引起的肾小管坏死，并减轻亚胺培南的肾毒性。随着抗感染药泰能在临床上的广泛使用，西司他丁的市场需求
也在逐渐增加。对西司他丁中间体的合成及工艺进行研究，可以为西司他丁的合成提供有效的方法与参考，具有重要的现实意义。
1.西司他丁中间体的合成概述
西司他丁的结构式如图1所示，由西司他丁的结构式及其逆合成分析中可以得出，西司他丁的合成可拆分成三个关键中间体的合成：L-半胱胺酸、S-（+）2，2-二甲基环丙烷甲酰胺和7-氯-2-氧代庚酸，因此，西司他丁的合成关键，是其中间体的合成。
一种抑制剂醋酸巴多昔芬重要中间体的简便合成工艺[发明专利]
![一种抑制剂醋酸巴多昔芬重要中间体的简便合成工艺[发明专利]](https://360docs-1393072327.cos.ap-beijing.myqcloud.com/d1c63bddeefdc8d377ee32ce.webp)
专利名称：一种抑制剂醋酸巴多昔芬重要中间体的简便合成工
艺
专利类型：发明专利
发明人：赵小林,崔家乙,郭鑫,伍有本,崔松锐,任勇杰
申请号：CN201811614706.1
申请日：20181227
公开号：CN109776452A
公开日：
20190521专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种抑制剂醋酸巴多昔芬重要中间体的简便合成工艺，取N‑（2‑氯乙基）氮
杂环庚烷、对羟基苯甲醛、碳酸钾、乙醇加入反应瓶中，搅拌加热至回流，原料反应完全后将反应液
降温至室温，过滤，滤饼用乙醇淋洗，收集滤液；将滤液投入反应瓶中，分批加入硼氢化钠，升温反
应至原料反应完全；倒入2N盐酸中，搅拌过滤，滤饼用乙醇‑水溶液淋洗；收集滤液，用二氯甲烷洗
涤；收集水相，用氢氧化钠调节体系pH为9‑10；用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，盐水洗一次；
用无水硫酸钠干燥；减压浓缩至干；用甲叔醚重结晶，得产品，收率79.5%，纯度99%，本发明原料
简单易得、操作简单、产品纯度高、收率较高；两步反应可以合并为一锅法操作，节约时间和成本。
申请人：南京诺希生物科技有限公司
地址：210000 江苏省南京市栖霞区仙林街道仙林大学城纬地路9号
国籍：CN
代理机构：南京众联专利代理有限公司
代理人：周蔚然
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株产单宁酶戊糖片球菌的筛选及功能评价
第46卷第6期2023年11月河北农业大学学报JOURNAL OF HEBEI AGRICULTURAL UNIVERSITYVol.46 No.6Nov.2023
A型塞内卡病毒胶体金免疫层析抗原检测试纸的研制
安满鑫1，魏子宇1，陈玉潇1，吕 兰1，吴文璇1，袁万哲1,2，马 明3，李丽敏1,2
（1.河北农业大学 动物医学院，河北 保定 071000；2. 河北省兽医生物技术创新中心，河北 保定 071000； 3. 瑞普生物药业有限公司，河北 保定 071000）
摘要：为建立一种快速检测A型塞内卡病毒的免疫层析方法，本研究制备了SVA VP2蛋白的单克隆抗体，将单克隆抗体1D6作为金标记抗体，以单克隆抗体2C2和羊抗鼠IgG分别作为检测抗体和质控抗体，用双抗体夹心原理制备了试纸条。结果表明，本研究所制备的2株单克隆抗体均具有良好的免疫活性，1D6和2C2 识别不同抗原表位且具有较高的亲和力。基于单克隆抗体1D6和2C2制备的免疫层析试纸条能特异性的检测A型塞内卡病毒且与PRRSV、FMDV 和SFV无交叉反应；病毒的最低检测限为4.8×102 TCID50/mL且具有良好的重复性；该方法与RT-PCR方法检测临床样品的一致率为100%。综上所述，本研究制备的SVA胶体金免疫层析试纸具有良好的检测性能，为临床上SVA的防控提供了快速、简便的方法。关 键 词：A型塞内卡病毒；单克隆抗体；免疫层析；快速检测中图分类号：S855.3 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：文献标志码：A
Development of colloidal gold immunochromatographic
antigen test strip for Senecavirus A
AN Manxin1, WEI Ziyu1, CHEN Yuxiao1, LV Lan1, WU Wenxuan2, YUAN Wanzhe1,2, MA Ming3, LI Limin1,2
三光气在酰氯化反应中的应用
第０１期三光气在酰氯化反应中的应用
医药．农药
三光气在酰氯化反应中的应用
李俊波
（长治医学院药学系化学教研室，山西长治０４６０００）
摘要：对三光气的反应机理进行了简单介绍，着重介绍了三光气与羧酸反应制备酰氯的研究进展。
关键词：三光气；反应机理；酰氯化反应
中国分类号：ＴＱ４６０．３１文献标识码：Ａ文章编号：１６７２—８１１４（２００９）０１－－００２７－０３
三光气（Ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｇ，化合物１）。化学名称为双
（三氯甲基）碳酸酯（Ｂｉｓ（ｔｆｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂｏｎａｔｅ。
ＢＴＣ），是重要有机合成原料一光气【１１（Ｐｈｏｓｇｅｎｅ，化
合物５）的固体替代品［２１．１ｍｏｌ三光气可以定量地
转化为３ｍｏｌ的光气【３１。三光气是一种白色结晶状
固体ｆ引，具有室温下稳定、毒性低、可以准确计量
圈，且便于使用、运输和储存的特点，近年来受到
广泛关注，被用来合成许多重要的有机化合物。三
光气不仅具有反应条件温和、选择性好、收率高【ａ】
的优点．而且在多数反应中只需使用１／３当量的
三光气【刀。因此。无论从绿色化学还是从原子经济
的角度来考虑．三光气都被证明是光气的理想替
代品。
酰氯类化合物是一种重要的有机中间体．尤
其在药物合成中有着广泛的应用ＩＳｌ［９１。传统方法生
产中采用ＰＯＣｌ３、ＰＣＩ３、ＳＯＣｌ：、ＰＣＩ５和光气等作氯化
剂，存在腐蚀生产设备、毒性高、污染大且使用不
方便的缺点。因此急需开发一种高效、环保、经济
并便于使用的新型酰氯化剂。研究表明。三光气是
比较理想的选择。
本文将首先对三光气的反应机理作一简要介
绍，然后着重介绍近年来国内外以三光气为酰氯
化剂与羧酸反应制备酰氯的一些研究进展。
１三光气的反应机理
作者简介：李俊波（１９８１一），男，山西长治人，硕士，长治医学院
教师。从事教学科研工作。
’通讯联系人三光气在辅助亲核试剂Ｎｕ作用下．发生亲核
取代反应。Ｃｏｔａｒｃａｔｍｌ等提出了以下的循环路径反
应机理：
Ｏ
卜个
城鬈ｒ吗十