雷美替胺杂质
雷美替胺杂质
中文名称 英文名称 CAS 分子式 结构
雷美替胺中间体1；1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮 Ramelteon
Intermediate 1 196597-78-1 C11H10O2
雷美替胺杂质D Remelteon
Impurity D 880152-61-4 C17H23NO2
雷美替胺杂质E Remelteon
Impurity E 196597-16-7 C16H21NO2
雷美替胺杂质F Remelteon
Impurity F 196597-17-8 C16H21NO2
雷美替胺是一种新型的褪黑素受体激动剂类镇静催眠药，其新颖的作用机制与良好的安全性特征（不易产生成瘾性）曾经是该药的一大亮点。
2021年河南省商丘市王坟乡第三中学高三化学下学期期末试题含解析
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一、单选题（本大题共15个小题，每小题4分。在每小题给出的四个选项中，只有一项符合题目要求，共60分。）
1. 某粗盐中含有Ca2+、Mg2+、SO42－等杂质，现测定氯化钠含量。取120g 粗盐溶于水过滤除去6g不溶物，向滤液中依次加入过量的下列试剂：1mol/L的氢氧化钠溶液200 mL、4.56g固体氯化钡、31.8%的碳酸钠溶液10g，发现白色沉淀逐渐增多，过滤除去沉淀物,再往滤液中加入过量的盐酸，使溶液呈酸性，加热蒸发得氯化钠晶体126.65g，则粗盐中含氯化钠的质量分数为
A． 94.1% B．92.9% C． 86.3% D．83.2%
参考答案：
B
2. 下列实验不能达到目的的是
参考答案：
D
3. FeCO3与砂糖混用可以作补血剂，实验室里制备FeCO3的流程如图所示．下列说法错误的是（ ）
A．可利用KSCN溶液检验FeSO4溶液是否变质
B．沉淀过程中有CO2气体放出
C．过滤操作的常用玻璃仪器有烧杯、漏斗和玻璃棒
D．产品FeCO3在空气中高温分解可得到纯净的FeO
参考答案：
D
试题分析： A、验证Fe3＋用KSCN溶液，如果溶液变红，说明含有Fe3＋，Fe2＋溶液被氧化成Fe3＋，如果溶液变红，说明变质，故说法正确；B、发生反应Fe2＋＋2HCO3－=FeCO3↓＋CO2↑＋H2O，因此有CO2气体放出，故说法正确；C、过滤时用到漏斗，玻璃棒引流，烧杯盛放溶液，因此用到的玻璃仪器有：漏斗、玻璃棒、烧杯，故说法正确；D、+2价铁，容易被氧气氧化成+3价，故说法错误。
4. 下列反应不能用离子方程式：CO＋2H＋===CO2↑＋H2O表示的是( )。
A．Na2CO3＋2HCl===2NaCl＋CO2↑＋H2O
B．(NH4)2CO3＋2HCl===2NH4Cl＋H2O＋CO2↑
依美斯汀杂质总结分享
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序号名称CAS分子式规格用途结构式
1EmedastineEP
ImpurityAN/AC11H14N2O210mg
25mg
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2EmedastineEP
ImpurityBN/AC11H13ClN2O10mg
25mg
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3EmedastineEP
ImpurityCN/AC15H22N4O10mg
25mg
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4EmedastineEP
ImpurityDN/AC15H20N410mg
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5EmedastineEP
ImpurityEN/AC16H24N4O10mg
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湖北瑞诺医药---专注杂质对照品、标准品：
①雷尼替丁杂质②利伐沙班杂质③甲泼尼龙杂质④依折麦布杂质⑤恩杂鲁胺杂质q：300-
⑥文拉法辛杂质⑦坦索罗辛杂质⑧雷贝拉唑杂质⑨奥美拉唑杂质⑩诺氟沙星杂质-8058-
⑪孟鲁司特杂质⑫美托洛尔杂质⑬氯雷他定杂质⑭兰索拉唑杂质⑮伊曲康唑杂质-303
⑯头孢孟多酯杂质......等更多项目品种
并代理：CP/EP/USP/TRC/TLC/MC/LGC/RHINO等品牌。
各种杂质及价格-
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市振强生物技术
劳先生 13570260354 QQ3004867396
各种杂质名称及英文名：
依鲁替尼〔Ibrutinib〕杂质 6个，
palbociclib杂质 6个，
泰地唑胺杂质tedizolid phosphate 12个
达格列净杂质Dapagliflozin 7个，
索非布韦杂质sofosbuvir 20个，
替卡格雷杂质Ticagrelor 14个，
米拉贝隆杂质 Mirabegron 10个，
TAK 438杂质 10个，
沃替西汀杂质 Vortioxetine 15个，
LCZ696杂质 6个
非布司他杂质Febuxostat 14个
泊沙康唑异构体Posaconazole 14个
阿普斯特杂质Apremilast 6个
巴氯芬杂质总结分享
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序号名称CAS分子式规格用途结构式
1Baclofen
Impurity153911-68-5C11H9ClO310mg
25mg
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2Baclofen
Impurity235271-74-0C11H11ClO410mg
25mg
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3Baclofen
Impurity366514-99-6C10H12ClNO210mg
25mg
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4BaclofenEP
ImpurityA22518-27-0C10H10ClNO10mg
25mg
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5BaclofenEP
ImpurityB1141-23-7C11H12ClNO310mg
25mg
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比拉斯汀杂质总结分享
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序号名称CAS分子式规格用途结构式
1Bilastine
Impurity1110963-63-8C16H23N3O10mg
25mg
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2Bilastine
Impurity21638785-17-7C14H20ClNO210mg
25mg
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3Bilastine
Impurity31638785-18-8C30H42N4O310mg
25mg
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4Bilastine
Impurity41181267-38-8C29H39N3O310mg
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5Bilastine
Impurity51181267-33-3C13H17ClO210mg
25mg
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骨化三醇杂质总结分享
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序号名称CAS分子式规格用途结构式
1CalcitriolEP
ImpurityA73837-24-8C27H44O310mg
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2CalcitriolEP
ImpurityB66791-71-7C27H44O310mg
25mg
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3Calcitriol
Impurity196862-25-8C27H44O310mg
25mg
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4Calcitriol
Impurity264190-52-9C13H24O210mg
25mg
50mg
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5Calcitriol
Impurity3100928-05-0C19H37IOSi10mg
25mg
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5种β受体拮抗剂类药物中的N-亚硝基类杂质的含量研究
936 2024358 2024年第35卷第85种β受体拮抗剂类药物中的N-亚硝基类杂质的含量研究 Δ田珩＊，杨仪雪，戴聪，刘亚雄，严全鸿（广东省药品检验所/国家药品监督管理局药用辅料质量控制与评价重点实验室，广州 510180）中图分类号 R917 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）08-0936-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.08.07摘要 目的 测定普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔、比索洛尔原料药/制剂中N-亚硝基类杂质含量，明确其含量的关注阈值。方法 采用超高效液相色谱-四极杆/静电场轨道阱高分辨质谱技术。以ACE Excel 3 C18-AR为色谱柱，以含0.01 mol/L乙酸铵的0.2%甲酸溶液-甲醇为流动相进行梯度洗脱，流速为0.60 mL/min，柱温为40 ℃，进样量为5 μL；以可加热的电喷雾离子源为离子源，以全扫描-选择离子监测模式进行正离子扫描。采用该法对10家企业生产的15批β受体拮抗剂类药物原料药/制剂中N-亚硝基类杂质含量进行测定，并采用Discovery Studio软件对待测杂质进行毒性预测和关注阈值估算。结果 5种β受体拮抗剂类药物中，N-亚硝基普萘洛尔、N-亚硝基美托洛尔、N-亚硝基阿替洛尔、N-亚硝基艾司洛尔、N-亚硝基比索洛尔检测质量浓度的线性范围分别为1.01～503.38、1.02～508.38、0.97～483.63、1.11～554.27、1.05～523.92 ng/mL（r＞0.999），定量限分别为1.04、0.25、0.05、0.55、1.05 ng/mL，检测限分别为0.52、0.08、0.02、0.17、0.52 ng/mL，精密度、重复性、加样回收率、稳定性、耐用性试验的RSD均小于7.5%（n＝6或n＝5）。15批样品中，除1批样品外，其余批次均检出了N-亚硝基普萘洛尔（1.07～8.91 ng/mg）、N-亚硝基美托洛尔（1.43～3.37 ng/mg）、N-亚硝基阿替洛尔（1.33 ng/mg）、N-亚硝基艾司洛尔（0.19 ng/mg）、N-亚硝基比索洛尔（1.27 ng/mg）。经预测，上述5种杂质有不同程度的生育毒性、致突变性、致癌性，关注阈值分别为1.0、0.4、4.3、0.2、46.7 ng/mg。结论 所建方法简单快捷、灵敏度高、专属性强，估算的关注阈值明确，可用于多种β受体拮抗剂类药物中N-亚硝基类杂质的含量控制。关键词 β受体拮抗剂类药物；N-亚硝基类杂质；超高效液相色谱-四极杆/静电场轨道阱高分辨质谱技术；基因毒性；关注阈值Content study of N-nitroso impurities in 5 types of β-blockersTIAN Heng，YANG Yixue，DAI Cong，LIU Yaxiong，YAN Quanhong（Guangdong Institute for Drug Control/NMPA Key Laboratory for Quality Control and Evaluation of Pharmaceutical Excipients， Guangzhou 510180， China）ABSTRACTOBJECTIVE To determine the contents of N-nitroso impurities in raw materials/formulations of propranolol， metoprolol， atenolol， esmolol and bisoprolol， and clarify the attention threshold. METHODS Ultra-high performance liquid chromatography-quadrupole/electrostatic field orbitrap high-resolution mass spectrometry（UPLC-Q/Orbitrap HRMS）was adopted. An ACE Excel 3 C18-AR column was used for the separation and a mixture of 0.2% formic acid solution with 0.01 mol/L ammonium acetate and methanol was employed as the mobile phase by gradient elution， at a flow rate of 0.60 mL/min. The column temperature was set at 40 ℃， and the sample size was 5 μL. The heated electrospray ionization source was employed in the positive full mass spectra-selected ion monitoring mode. The contents of N-nitroso impurities in raw materials/formulations of 15 batches of β-blockers from 10 manufacturers were determined by this method. Discovery Studio software was applied to predict the toxicity of the impurities and estimate the attention threshold. RESULTS Among 5 kinds of β-blockers， the linear ranges of N-nitroso propranolol， N-nitroso metoprolol， N-nitroso atenolol， N-nitroso esmolol and N-nitroso bisoprolol were 1.01-503.38， 1.02-508.38， 0.97-483.63， 1.11-554.27 and 1.05-523.92 ng/mL， respectively （r＞0.999）. The limits of quantitation were 1.04， 0.25， 0.05， 0.55 and 1.05 ng/mL， and the limits of detection were 0.52， 0.08， 0.02， 0.17 and 0.52 ng/mL， respectively. RSDs of precision， reproducibility， recovery， stability and durability tests were all lower than 7.5% （n＝6 or n＝5）. Among the 15 batches of samples， except for 1 batch， N-nitroso propranolol （1.07-8.91 ng/mg）， N-nitroso metoprolol （1.43-3.37 ng/mg）， N-nitroso atenolol （1.33 ng/mg）， N-nitroso esmolol （0.19 ng/mg） and N-nitroso bisoprolol （1.27 ng/mg） were detected in all other batches. According to predictions， the above 5 impurities had varying degrees of reproductive toxicity， mutagenicity and carcinogenicity， with attention thresholds of 1.0， 0.4， 4.3， 0.2 and 46.7 ng/mg， respectively. CONCLUSIONS The established method is simple， rapid， sensitive and specific， the estimated attention thresholds are clear， which can be used for the control of N-nitroso impurities in various β-blockers.KEYWORDSβ-blockers； N-nitroso impurities； UPLC-Q/Orbitrap HRMS； gene toxicity；
雷美替胺的合成
中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００９，４０（３）
雷美替胺的合成
蒋龙 ，夏正君 ，陈再新拂，姚成
（１．南京工业大学理学院，江苏南京２１０００９；２．江苏亚邦药业集团技术中心，江苏常州２１３２００） ・ １６１ ・
摘要：２，３．二氢苯并呋喃经Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ．Ｈａａｃｋ反应、Ｗｉｔｔｉｇ—Ｈｏｒｎｅｒ缩合和双键还原得Ｎ３一（２，３一二氢苯并呋喃一５一基）丙酸乙
酯，再经碘催化进行一步双溴代、水解、环合、脱溴、Ｗｉｔｔｉｇ—Ｈｏｍｅｒ缩合、还原等反应得到（±），２一（１，２，６，７・四氢一８Ｈ－茚并 ［５，４一ｂ］呋喃一８一基）乙胺，以 ．（一）一二苯甲酰酒石酸拆分后与丙酰氯缩合得到失眠症治疗药物雷美替胺，总收率约５％，各
步产物均无需柱色谱分离纯化。
关键词：雷美替胺；失眠症；拆分；合成 中图分类号：Ｒ９７１ －３ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１—８２５５（２００９）０３－０１６１—０４
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｍｅｌｔｅｏｎ
ＪＩＡＮＧ Ｌｏｎｇ ，ＸＩＡ Ｚｈｅｎｇ－ｊｕｎ ，ＣＨＥＮ Ｚａｉ．ｘｉｎ ，ＹＡＯ Ｃｈｅｎｇ。
（ ．ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００９；２．Ｒ＆ＤＣｅｎｔｅｒ，Ｊｉａｎｇｓｕ ＹａｂａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＧｒｏｕｐ，Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ２１３２００）
ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｒａｍｅｌｔｅｏｎ ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｆｒｏｍ ２，３一ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ ｂｙ Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ－Ｈａａｃｋ ｒｅａｃｔｉｏｎ．ＷｉＲｉｇ。Ｈｏｍｅｒ
ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ ｇｉｖｅ ｅｔｈｙｌ ３一（２，３－ｄｉｈｙｄｒｏ一１一ｂｅｎｚｏｆｉａｒａｎ・５－ｙ１）ｐｒｏｐｉｎａｔｅ，ｗｈｉｃｈ ｗａｓ ｓｕｂｊｅｃｔｅｄ ｔｏ ｄｉｂｒｏｍｏ
高中化学选择性必修三 第3章第5节 有机合成的主要任务练习下学期(解析版)
第三章 烃的衍生物
第五节 有机合成
第1课时 有机合成的主要任务
一、单选题
1. 金刚胺脘是最早用于抑制流感病毒的抗病毒药，气合成路线如图所示。下列说法不正确的是
A. 金刚烷的分子式是
B. X的一种同分异构体是芳香族化合物
C. 上述反应都属于取代反应
D. 金刚烷胺的一溴代物有四种
【答案】B
【解析】
A. 由结构简式可以知道金刚烷的分子式，故 A项正确；
B.的分子式为，若可以形成芳香族化合物，则应写成，很显然，这种组成不可能，故B错误；
C. 分别为H、Br原子被替代，为取代反应，故C项正确；
D. 金刚烷胺有4种H原子氨基除外，则金刚烷胺的一溴代物有三种，故D项正确；
故选B。
2. 有机物A是合成二氢荆芥内酯的重要原料，其结构简式为，下列检验A中官能团的试剂和顺序正确的是
A. 先加酸性高锰酸钾溶液，后加银氨溶液，微热
B. 先加溴水，后加酸性高锰酸钾溶液
C. 先加新制氢氧化铜悬浊液，微热，再加入溴水
D. 先加入银氨溶液，微热，酸化后再加溴水
【答案】D
【解析】 先加酸性高锰酸钾溶液，碳碳双键、均被氧化，不能检验，A项错误；
B.先加溴水，双键发生加成反应，被氧化，不能检验，B项错误；
C.先加新制氢氧化铜悬浊液，加热，可检验，但没有酸化，加溴水可能与碱反应，C项错误；
D.先加入银氨溶液，微热，可检验，酸化后再加溴水，可检验碳碳双键，D项正确。
3. 有机化合物分子中能引入卤素原子的反应是
在空气中燃烧 取代反应 加成反应 加聚反应
A. B. C. D.
【答案】C
【解析】
燃烧生成二氧化碳和水等物质，不能引入卤素原子，故错误；
卤素原子取代有机物中的氢原子等，生成卤代烃，能引进卤素原子，如苯与液溴反应等，故正确；
烯烃、炔烃的加成反应可引入卤素原子生成卤代烃，故正确；
碳碳双键等不饱和键发生加聚反应生成高分子化合物，未引入卤素原子，故错误。
哪些人禁用、慎用和不宜服用雷美替胺？
哪些人禁用、慎用和不宜服用雷美替胺？
雷美替胺为褪黑素受体激动药，可模拟由松果体分泌的褪黑素的生理作用，并作用于褪黑素受体的MT、MT，亚型，亦称为“褪黑素受体激动药”，用于难以入睡的患者。
①对过敏者禁用。大鼠试验提示，给药剂量超过临床最高给药剂量的197倍时，具有致畸作用，且在妊娠大鼠试验中，分泌至乳汁，对妊娠及哺乳期妇女慎用。中度肝功能不全者慎用。
②服用后避免从事需要注意力集中的危险工作。
③本品可影响成人雄激素、孕激素水平，如降低睾酮水平、升高泌乳素水平，长期或间歇使用，对发育期患者的生殖轴的影响目前尚不清晰，但当患者出现无法解释的闭经、溢乳、性欲下降或生殖系统异常时，应监测泌乳素或睾酮水平。对抑郁症患者服用可加重抑郁症状，甚至出现自杀倾向。
④与利福平等肝酶CYP诱导药合用，可降低本品的作用。乙醇可抑制精神活动，本品可促进睡眠，两者不宜同时服用。与CYP1A2抑制药氟伏沙明（一次100mg，一日2次，第3天后加服本品16mg）合用，与单独应用本品相比，可使本品的药－时曲线下面积增加190倍，血浆峰浓度增加70倍。