高效肾上腺激素检查
性激素临床应用
促使女性生殖器官生长发育
包括子宫发育、阴道表面细胞增生、促进卵泡发育等
促使第二性征的发育
包括乳腺管、间质、外阴等的发育
调节下丘脑—垂体轴功能
下丘脑—垂体—性腺轴的影响
参与全身调节
参与水钠平衡、糖代谢、脂代谢、钙磷代谢和多种蛋白合成等调节 作用于全身多个靶器官
雌二醇（E2）
E2全身效应：
防止牙槽嵴吸收所致牙 牙齿
男性生殖激素
睾酮（T）、游离睾酮（FT）
下丘脑—垂体—性腺轴的调节机制
下丘脑
促性腺激素释放激素（GnRH）
下丘脑GnRH及卵 巢雌、孕激素的 综合调控
垂体前叶
促性腺激素
黄体生成素
LH
卵泡刺激素
FSH
催乳素
PRL
表示促进
性腺（睾丸，卵巢，乳腺等）
性 腺 激 素 负 反 馈 于 下
雌 激 素 对 下 丘 脑 垂
。
性激素临床意义
FSH、LH临床意义
血清LH、FSH 参考值： ( mIU/ml ) FSH
女性
卵泡期 排卵期 黄体期 绝经期
3.2-15 7.5-20 1.3-11 36-138
男性
1.5-11.8
LH
1.2-12.5 12-8 2 0.4-19 14-48
1.1- 25
1、青春期启动和真性性早熟的标志，鉴别真性性早熟和假性性早熟
2、对中枢或卵巢性性腺功能低下闭经的鉴别诊断，FSH>30IU/L为高促性腺激素性 （卵巢性）闭经；FSH和LH均<5IU/L，为低促性腺激素（下丘脑或垂体性）闭经。
3、检测LH排卵峰预测排卵。
FSH、LH临床意义
血清LH、FSH 参考值： ( mIU/ml ) FSH
激素的高效能生物放大作用
激素在血液中的浓度都很低，一般在纳摩尔（nmol/L），甚至在皮摩尔（pmol/L）数量级，虽然激素的含量甚微，但其作用显著，如1mg的甲状腺激素可使机体增加产热量约4200000J（焦耳）。
激素与受体结合后，在细胞内发生一系列酶促放大作用，一个接一个，逐级放大效果，形成一个效能极市制生物放电系统。
据估计，一个分子的胰高血糖素使一个分子的腺苷酸环化酶激活后，通过cAMP-蛋白激酶。
可激海参10000个分子的磷酸化酶。
另外，一个分子的促甲状腺激素释放激素，可使腺垂体释放十万个分子的促甲状腺激素。
0.1μg的促肾上腺皮质激素释放激素，可引起腺垂体释放1μg促肾上腺皮持激素，后者能引起肾上腺皮质分泌40μg糖皮质激素，放大了400倍。
据此不难理解血中的激素浓度虽低，但其作用却非常明显，所以体液中激素浓度维持相对的稳定，对发挥激素的正常调节作用极为重要。
超高效液相色谱串联质谱同时检测人血清5种甾体激素方法学及生物参考区间的建立
文章编号：1673-8640（2022）02-0165-09 中图分类号：R446.1 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2022.02.015超高效液相色谱串联质谱同时检测人血清5种甾体激素方法学及生物参考区间的建立陆优丽，杨双双，张美微，欧美贤，董春霞，沈薇薇，姜凤丽，李水军（上海药物Ⅰ期临床暨药物一致性评价工程技术研究中心上海市临床质谱研究所上海市徐汇区中心医院复旦大学附属中山医院徐汇医院，上海 200031）摘要：目的建立超高效液相色谱串联质谱（UPLC-MS/MS）同时测定人血清中睾酮（T）、双氢睾酮（DHT）、雄烯二酮（AD）、脱氢表雄酮（DHEA）和17α羟孕酮（17OHP）的方法，并确定表观健康人群血清中5种甾体激素的参考区间。
方法血清样品沉淀后经SOLAμ HRP固相萃取柱纯化，采用Poroshell 120 EC-C18色谱柱分离，用含0.05%甲酸的30%乙腈溶液和90%乙腈溶液梯度洗脱。
采用电喷雾正离子多反应监测模式检测，采用同位素内标法定量检测甾体激素的浓度。
对建立的UPLC-MS/MS方法进行全面的性能验证，并建立适用于上海地区人群人血清5种甾体激素的参考区间。
结果 UPLC-MS/MS检测人血清中5种甾体激素的最低定量限为0.01～0.10 ng/mL，标准曲线范围覆盖1 000倍，r2值均>0.999 5，线性良好，样本经稀释后可报告范围覆盖5 000倍。
5种分析物批内与批间的准确度为95.0%～105.6%，精密度均<8%。
8种结构类似物对目标分析物均无干扰，高三酰甘油不影响检测结果，溶血可导致DHEA检测值降低。
各分析物的提取回收率为60.5%～93.3%，内标校正后无明显的基质效应。
血清样品室温放置4 h、-25～-15 ℃放置30 d、-90～-70 ℃放置100 d，甾体激素均可被稳定测量。
T和17OHP项目参加2019年国家卫生健康委临床检验中心全国内分泌正确度验证质谱法调查，UPLC-MS/MS检测结果与靶值的偏差为-5.00%～0.38%。
高效液相-质谱联用技术在药物分析中的应用
高效液相-质谱联用技术在药物分析中的应用摘要：高效液相色谱-质谱联用技术具有高分离、高灵敏度和高选择性能等优势，而且操作比较方便快捷，已经成为当前一种重要的分析方法，在食品检测以及药物分析等领域中都有着较高的应用价值。
本文主要是分析了高效液相色谱-质谱联用技术在药物分析领域中的应用，明确了其在化学成分分析、药物代谢研究、药代动力学研究、新药研究等方面的重要贡献，以期能够为当前的药物分析工作提供一定的参考依据。
关键词：液质联用技术；药物；应用引言高效液相-质谱联用技术集合了两种技术分别具有的高分离效能与高灵敏度、高选择性等优点，从而可以使其在各种药物的分析以及代谢产物研究工作中发挥着重要的作用，而且在实际应用，样品的分析也不需要做预处理或衍生化，可分离高极性的和热不稳定的化合物，分析较为快速，具有较高的应用价值。
一、高效液相-质谱联用技术的发展近况高效液相色谱-质谱联用技术最开始出现在20世纪70年代，但是受到研究技术以及先关仪器设备的限制还存在较大的应用难度，直到90年代后，各种商品化仪器的出现为高效液相色谱-质谱联用技术的应用奠定了良好的基础，同时还有大气压电离技术的出现，使得高效液相色谱-质谱联用技术逐渐出现在大众面积，其应用领域也得到进一步的拓宽，并且成为了科研和日常分析的检测工具。
该技术主要是将高效液相色谱与质谱串联成为整机使用的，以高效液相色谱为分离手段，以质谱为鉴定工具的一种分离分析检测技术，其需要用到高效液相色谱仪、接口装置、MS和计算机数据处理系统，因此接口技术的发展也推动了高效液相色谱-质谱联用技术的应用水平。
在药物分析领域中，该技术的应用价值是显而易见的。
二、高效液相-质谱联用技术在药物分析中的应用（一）液质联用在药物化学成分分析方面的应用1、中药、中成药和西药成分分析中药及其制剂成分复杂，传统方法分离提纯工作量大，而利用液质联用技术并不需要提前对样品进行预处理，操作比较便捷，同时还能够得到化合物的保留时间、紫外光谱、分子量及特征结构碎片等丰富信息。
医学-性激素检测的临床应用--DW
卵巢分泌的性激素对下丘脑-腺垂体的分泌又有正/负反馈调节作用。
正常情况下，下丘脑GnRH的分泌呈脉冲式释放，并导致腺垂体FSH和LH分泌
也呈脉冲式分泌释放，进而导致卵巢性激素分泌和排卵的周期性。
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下丘脑-垂体-卵巢 (HPO轴)
主性器官：
卵巢：分泌雌激素(雌二醇，雌酮，雌三醇等)。分泌少量雄激素。
睾丸：分泌雄激素(睾酮，双氢睾酮，脱氢异雄酮，雄烯二酮等)。
分泌少量雌激素。
肾上腺：分泌少量雄激素、雌激素
调控器官：下丘脑-分泌促性腺激素释放激素;
腺垂体-分泌卵泡刺激素、黄体生成素、催乳素等。
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DHEAS
男孩 LH 和FSH
Androstenedione
Estrogen
Testosterone
第二性征
第二性征
5
6
7
8
9
10
11
12年龄
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性发育的实验室诊断
常见性早熟的性激素变化：
类型
真性性早熟（CPP）
假性 性早熟
性腺性 肾上腺性
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卵巢、子宫内膜与性激素的周期变化
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月经周期中性激素的变化
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液相色谱-串联质谱法检测类固醇激素在CAH筛查中的应用进展
ә通信作者,E -m a i l :j i a n g x i a o f e n g12359@163.c o m ㊂ 本文引用格式:金陈飞,崔梦竹,梁红艳,等.液相色谱-串联质谱法检测类固醇激素在C A H 筛查中的应用进展[J ].国际检验医学杂志,2021,42(7):881-885.㊃综 述㊃液相色谱-串联质谱法检测类固醇激素在C A H 筛查中的应用进展金陈飞,崔梦竹,梁红艳,姜晓峰ә哈尔滨医科大学附属第四医院检验科,黑龙江哈尔滨150028摘 要:准确测定先天性肾上腺皮质增生症(C A H )患者体内的各激素水平一直是困扰检验工作人员的难题㊂液相色谱-串联质谱法(L C -M S /M S )是目前公认的具有较大应用潜力的检测方法㊂本文从C AH 患者的类固醇激素代谢情况,L C -M S /M S 检测类固醇激素的方法学建立要点及L C -M S /M S 用于C A H 诊治的研究现状进行综述,明确了L C -M S /M S 有避免非特异性物质干扰,解决免疫分析法的高假阳性,检测标本多样化及能够快速进行类固醇代谢谱分析的优点,是一种能够为临床内分泌疾病的诊断与疗效监测提供精准㊁高效的检测手段㊂同时本文也对此检测技术的不足进行了阐述㊂关键词:液相色谱-串联质谱法; 免疫分析法; 先天性肾上腺皮质增生症; 类固醇激素D O I :10.3969/j.i s s n .1673-4130.2021.07.027中图法分类号:R 586.9文章编号:1673-4130(2021)07-0881-06文献标志码:AA d v a n c e s i n t h e a p p l i c a t i o n o f l i q u i d c h r o m a t o g r a p h y -t a n d e m m a s s s p e c t r o m e t r yi n t h e d e t e c t i o n o f s t e r o i d h o r m o n e s i n C A H s c r e e n i n gJ I N C h e n f e i ,C U I M e n g z h u ,L I A N G H o n g y a n ,J I A N G X i a o f e n gәD e p a r t m e n t o f C l i n i c a l L a b o r a t o r y ,t h e F o u r t h A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f H a r b i n M e d i c a l U n i v e r s i t y ,H a r b i n ,H e i l o n g j i a n g 150028,C h i n a A b s t r a c t :A c c u r a t e d e t e r m i n a t i o n o f t h e l e v e l s o f v a r i o u s h o r m o n e s i n p a t i e n t s w i t h c o n g e n i t a l a d r e n a l h y-p e r p l a s i a (C A H )h a s a l w a y s b e e n a n i m p o r t a n t i s s u e t h a t p l a g u e s l a b o r a t o r y w o r k e r s .L i q u i d c h r o m a t o gr a -p h y -t a n d e m m a s s s p e c t r o m e t r y (L C -M S /M S )i s c u r r e n t l y r e c o g n i z e d a s a d e t e c t i o n m e t h o d w i t h g r e a t a p pl i -c a t i o n p o t e n t i a l .T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e s t e r o i d h o r m o n e m e t a b o l i s m o f p a t i e n t s w i t h C A H ,L C -M S /M Sm e t h o d o l o g i c a l e s t a b l i s h m e n t po i n t s f o r s t e r o i d h o r m o n e d e t e c t i o n ,a n d t h e c u r r e n t r e s e a r c h s t a t u s o f L C -M S /M S i n t h e d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f C A H.I t i s c l e a r t h a t L C -M S /M S h a s t h e a d v a n t a g e s o f a v o i d i n g no n -s p e c i f i c i t y .T h e a d v a n t a g e s o f s u b s t a n c e i n t e r f e r e n c e ,r e s o l u t i o n o f h i g h f a l s e p o s i t i v e s o f i mm u n o a s s a ys ,d i v e r -s i f i c a t i o n o f t e s t s a m p l e s ,a n d r a p i d a n a l ys i s o f s t e r o i d m e t a b o l i s m p r o f i l e s a r e a k i n d o f a c c u r a t e a n d e f f i c i e n t d e t e c t i o n m e t h o d s t h a t c a n p r o v i d e a c c u r a t e a n d e f f i c i e n t d e t e c t i o n m e t h o d s f o r c l i n i c a l e n d o c r i n e d i s e a s e d i a g-n o s i s a n d e f f i c a c y m o n i t o r i n g .A t t h e s a m e t i m e ,t h i s a r t i c l e a l s o e l a b o r a t e d o n t h e s h o r t c o m i n gs o f t h i s d e t e c -t i o n t e c h n o l o g y.K e y w o r d s :l i q u i d c h r o m a t o g r a p h y -t a n d e m m a s s s p e c t r o m e t r y ; i mm u n o a s s a y ; c o n g e n i t a l a d r e n a l h y -p e r pl a s i a ; s t e r o i d h o r m o n e s 先天性肾上腺皮质增生症(C A H )是一组由于类固醇激素合成代谢中某种酶缺乏导致皮质醇合成障碍为主要特征的常染色体隐性遗传病,会导致肾上腺皮质生成类固醇激素的水平发生改变,并且根据疾病分型不同,激素水平变化有明显差异㊂类固醇激素又称为甾体激素,是胆固醇经一系列酶催化而来的高效能物质,主要分为肾上腺皮质激素㊁性激素和维生素D ㊂各种类固醇激素在体内水平极低,一般检测水平在n m o l /L 或p m o l /L 数量级,因此寻找一种可靠㊁特异的分析方法成为临床疾病诊断的首要任务㊂目前类固醇激素的检测手段主要包括放射免疫分析技术㊁化学发光免疫分析技术㊁酶联免疫吸附测定㊁气相色谱质谱分析法㊁液相色谱-串联质谱法(L C -M S /M S )等[1-2]㊂免疫分析法具备操作简单㊁快速的优点,然而R A UH [3]研究显示,免疫分析法灵敏度较低,易引起交叉反应造成假阳性,无法同时检测同一标本中的多种激素水平,无法实现类固醇代谢谱的高㊃188㊃国际检验医学杂志2021年4月第42卷第7期 I n t J L a b M e d ,A pr i l 2021,V o l .42,N o .7效㊁深入㊁准确的研究㊂W I L S O N等[4]研究表明,孕酮测定受不同类固醇(包括17α-羟孕酮㊁11-去氧皮质酮㊁20-二酮)所引发的高达10%的交叉反应影响,导致免疫检测结果偏高㊂而L C-M S/M S凭借高通量㊁灵敏度高㊁特异度高㊁检测标本多样㊁检测动态范围宽等优势在C A H临床诊断中的地位越来越重要[5]㊂1 C A H类固醇激素代谢通路及主要的C AH分类C A H是肾上腺皮质功能减退较常见的原因之一㊂根据酶缺乏将C A H分为7型,具体各型详见表1,不同酶缺陷时呈现不同的生化和临床表现㊂肾上腺皮质类固醇激素合成代谢途径见图1㊂表1常见临床C A H分型C A H分型占比基因分类升高的激素降低的激素临床表现参考文献21-羟化酶缺乏症(21-O H D)近95%C Y P21A2失盐型㊁单纯男性化型㊁非经典型17-羟孕酮㊁孕酮㊁雄烯二酮㊁睾酮㊁脱氢表雄酮醛固酮㊁11-脱氧皮质醇㊁皮质醇失盐型:新生儿期肾上腺危象,表现为喂养困难㊁发育不良㊁呕吐㊁脱水㊁高钾血症㊁低钠血症㊁代谢性酸中毒单纯男性化型:女性外生殖器的男性化㊁假性早熟㊁身高增加㊁骨龄超前非经典型:女性患者在出生时生殖器正常或轻度男性化㊁男性和女性患者在青春期前晚期出现耻骨和肾上腺早熟[6]11β-羟化酶缺乏症(11β-O H D)约5%~8%C Y P11B1经典型㊁非经典型17-羟孕酮㊁孕酮㊁11-脱氧皮质醇㊁11-去氧皮质酮㊁雄烯二酮㊁睾酮㊁脱氢表雄酮㊁促肾上腺皮质激素皮质醇㊁皮质酮㊁醛固酮经典型:女性严重男性化㊁两性性早熟㊁生长加速和骨骼成熟㊁高血压㊁低钾血症非经典型:轻度多毛和月经不调[7]3β-羟类固醇脱氢酶2型缺乏症(3βH S D2D)低于0.5%H S D3B2失盐型㊁男性不完全男性化型㊁女性男性化型㊁非经典型脱氢表雄酮㊁促肾上腺皮质激素㊁肾素㊁Δ5-类固醇与Δ4-类固醇的比值㊁Δ5-17-羟基孕烯醇酮皮质醇㊁醛固酮㊁雄烯二酮㊁17-羟孕酮㊁孕酮㊁睾酮失盐型:低钠血症㊁高钾血症㊁代谢性酸中毒和低血糖男性不完全男性化型:尿道和阴囊唇皱褶的融合㊁严重的尿道下裂㊁小阴茎㊁阴囊裂和隐睾女性男性化型:阴蒂增大㊁唇融合不完全㊁生殖器色素沉着非经典型:儿童阴毛发育过早㊁女性多毛及月经不调[8]17α-羟化酶缺乏症(17α-O H D)1%C Y P17A1-醛固酮㊁皮质酮㊁促肾上腺皮质激素皮质醇㊁雌二醇㊁睾酮高血压㊁低钾血症㊁男性假两性畸形和女性性腺发育不良㊁缺乏青春期[9]侧链裂解酶缺乏症(S C C)-C Y P11A1经典型㊁非经典型肾素-经典型:表型女性,新生儿失盐非经典型:肾上腺功能不全,生殖器和性腺功能变化[10]细胞色素P450氧化还原酶缺乏症(P O R D)-P O R-孕烯醇酮㊁孕酮㊁17-羟孕酮㊁21-脱氧皮质醇㊁皮质酮㊁11-去氧皮质酮睾酮㊁二氢睾酮生殖器发育不全㊁骨骼畸形㊁少或闭经㊁不孕㊁先天性男性化[11]先天性脂肪样肾上腺增生症(C L A H)-S t A R经典型㊁非经典型肾素-经典型:表型女性,新生儿失盐非经典型:肾上腺功能不全,生殖器和性腺功能变化[10]注:-为该项无数据㊂㊃288㊃国际检验医学杂志2021年4月第42卷第7期I n t J L a b M e d,A p r i l2021,V o l.42,N o.7图1 肾上腺皮质类固醇激素合成代谢途径21-O H D 是C A H 中最常见的类型,临床可分为3型,分别为失盐型㊁单纯男性化型及非经典型㊂在肾上腺皮质类固醇激素合成代谢途径中,21-羟化酶催化17-羟孕酮转化为11-脱氧皮质醇和催化孕酮转化为11-去氧皮质酮,两者分别为皮质醇和醛固酮的前体㊂因此,C A H 患者类型为21-O H D 时皮质醇和醛固酮有不同程度的合成不足或完全缺乏,同时上游底物(17-羟孕酮和孕酮)水平因堆积而明显升高,因此,17-羟孕酮水平显著升高成为诊断21-O H D 最有意义的指标,临床通常根据17-羟孕酮水平的改变评估治疗效果㊂因此,17-羟孕酮已被大多数国家纳入新生儿筛查项目,这有助于快速检测出21-O H D 患儿㊂然而该项检查受到较多因素干扰造成检测结果假阳性高㊂由于脐带血中17-羟孕酮水平很高,所以新生儿在出生1~2d 内17-羟孕酮往往高于临界值,并逐渐下降㊂此外,早产儿和许多因其他疾病引起生理应激的足月婴儿中,17-羟孕酮水平往往比实际水平高,筛查测试的阳性预测值在早产儿中仅为0.4%,而在足月儿中为30.1%[12-13],因此建议对所有17-羟孕酮水平升高的新生儿在1个月后进行第2次L C -M S /M S 筛查㊂11β-O H D 的主要生化异常为低血钾,但是严重度因基因突变类型而异,甚至可出现血钾正常的情况㊂其他生化指标变化体现在血17-羟孕酮㊁雄烯二酮㊁脱氢表雄酮水平升高,血清皮质醇㊁醛固酮水平降低,血肾素活性减低㊂此外,该症的特征性指标是血和尿11-脱氧皮质醇和去氧皮质酮水平升高,尿中二者的主要代谢产物四氢11-脱氧皮质醇及四氢去氧皮质酮水平升高,这是与21-O H D 进行鉴别的关键指标㊂2 L C -M S /M S 法检测类固醇激素方法学的建立目前检测类固醇激素的生物标本主要有血清㊁血浆㊁毛发[14]㊁尿液[15]㊁唾液[16]㊁子宫内膜[17]等㊂在方法开发建立的过程中可通过以下几个步骤提高检测性能㊂(1)标本处理:良好的标本前处理方法可以起到富集目标组分㊁消除或降低基质干扰㊁提高灵敏度的作用,反之则会容易引入误差并延长分析时间㊂目前血液中类固醇激素的前处理方法有蛋白质沉淀㊁液液萃取和固相萃取,而多种前处理方法相结合具有低基质效应㊁回收率高㊁灵敏度高㊁自动及快速等优点,已逐渐受到临床关注[18]㊂(2)检测过程:要针对检测项目的特点选择合适的色谱柱㊁流动相流速㊁离子源和质量分析器,类固醇激素检测通常与三重四级杆质量分析器或三重四级杆串联线性离子阱质量分析器串联,采用电喷雾离子源或大气压化学电离源,并利用多反应监测模式对靶向代谢组进行分析,按离子质荷比的大小顺序进行收集和记录,进而得到质谱图用于结果分析㊂为了避免内源性或外源性基质物质的干扰,降低待测物信号的损失和信号波动,可在同一批分析中的所有标本中加入等体积的内标液,绝大部分待测物的信号波动和量的损失都可以得到校正㊂内标通常分为2型,即结构类似物内标和同位素标记内标,在类固醇激素检测时常常选择同位素标记内标[19]㊂新生儿筛查C A H 时常常检测的激素与相应内标检测信息见表2㊂同时为确保准确度及批间或批内精密度,每次测量时均应准备质控品㊂(3)数据处理:合理的分析方式能为实验研究提供更加精准的结果,保证结果的可靠性㊂质谱数据处理一般采用质谱仪对应的数据处理软件,用空白提取液配制标准品做标准曲线,有效排除干扰因素,可以保证高通量㊁高准确性的数据处理㊂表2 新生儿筛查C A H 时常检测的激素与相应内标激素/内标名称分子式相对分子质量(ˑ103)离子模式Q 1Q 3前处理方式提取试剂是否衍生化/衍生化试剂参考文献孕酮C 21H 30O 2314.46E S I (+)315.297.1蛋白质沉淀+液液萃取+衍生化乙腈+甲基叔丁基醚是/异烟酸酰氯+二氯甲烷[20]孕酮-d 9C 21D 9H 21O 2323.52E S I (+)324.1100.1蛋白质沉淀+液液萃取+衍生化乙腈+甲基叔丁基醚是/异烟酸酰氯+二氯甲烷[20]17α-羟孕酮C 21H 30O 3330.46E S I (+)331.497.1固相萃取乙腈+水否[21]17α-羟孕酮-d 8C 21H 22O 3D 8338.51E S I (+)339.4100.1固相萃取乙腈+水否[21]雌酮C 18H 22O 2270.37E S I (+)270.4171.1液液萃取1-氯丁烷否[22]雌酮-d 4C 18D 4H 18O 2274.39E S I (+)274.4171.1液液萃取1-氯丁烷否[22]㊃388㊃国际检验医学杂志2021年4月第42卷第7期 I n t J L a b M e d ,A pr i l 2021,V o l .42,N o .7续表2 新生儿筛查C A H 时常检测的激素与相应内标激素/内标名称分子式相对分子质量(ˑ103)离子模式Q 1Q 3前处理方式提取试剂是否衍生化/衍生化试剂参考文献脱氢表雄酮C 19H 28O 2288.42A P C I (+)394.3124.0蛋白沉淀+液液萃取+固相萃取乙腈+甲醇否[23]脱氢表雄酮-d 6C 19D 6H 22O 2294.46A P C I (+)400.3124.0蛋白沉淀+液液萃取+固相萃取乙腈+甲醇否[23]皮质醇C 21H 30O 5362.47E S I (+)363.3121.1蛋白质沉淀+固相萃取丙酮+乙腈+甲酸+甲醇否[24]皮质醇-d 4C 21H 26D 4O 5366.48E S I (+)365.3121.1蛋白质沉淀+固相萃取丙酮+乙腈+甲酸+甲醇否[24]醛固酮C 21H 28O 5360.44E S I (+)474.3415.2固相支持液液萃取乙腈+甲酸否[25]醛固酮-d 7C 21D 7H 21O 5367.49E S I (+)482.4423.2固相支持液液萃取乙腈+甲酸否[25] 注:Q 1为前体离子;Q 3为产物离子㊂为了确保检测结果准确可靠,需要对检测方法进行性能评估,主要包括检测下限与定量下限㊁精准度㊁线性关系㊁选择性㊁稳定性㊁准确度㊁表观回收率㊁基质效应等㊂T R A V E R S 等[26]建立了L C -M S /M S 检测血清中15种类固醇激素的方法,采用蛋白质沉淀和固相萃取相结合的方法提取血清甾体化合物和氘化内标物,回收率从21-脱氧皮质醇的64%到皮质醇的101%不等,并与免疫分析法比较,2种方法检测皮质醇,脱氢表雄激素和睾酮的结果较一致,免疫分析法检测醛固酮数值偏低,孕酮水平低于2n g /m L 的17-羟孕酮㊁雄烯二酮和11-脱氧皮质醇水平明显偏高㊂分析这种差异产生的原因:(1)免疫分析法抗体特异性低导致的交叉反应,例如来自胎儿肾上腺区的类固醇单硫酸盐,主要是17-羟基孕烯醇酮硫酸盐导致免疫测定中17-羟孕酮水平错误升高[27];(2)L C -M S/M S 在提取过程中加入了内标液,可以有效提升检测特异性㊂3 L C -M S /M S 在C A H 诊断中的应用现状新生儿筛查目的在于在症状出现之前尽早发现并准确诊断C A H 等先天性疾病,而通常所用的免疫分析法(一级筛查)常常出现假阳性,增加了患者的心理负担和经济压力㊂2018年由美国内分泌学会专家组发布的21-O H D 临床实践指南(第二版)与2010年发布的第一版指南比较,新增新生儿筛查时推荐一级筛查采用常规方法检测17-羟孕酮,并推荐了优先采用L C -M S /M S 进行二级筛查,不推荐其他方法(如基因分型),以此提高C A H 筛查的阳性预测值[28-29]㊂S C HWA R Z 等[30]发现C A H 患病率和血清17-羟孕酮水平随着新生儿体质量增加而降低,皮质醇的水平随采样时年龄不同而发生明显变化,未观察到17-羟孕酮或雄烯二酮与年龄有明显相关性㊂值得注意的是雄烯二酮是较敏感的雄激素,并且其水平较17-羟孕酮稳定,且受皮质醇替代治疗时给药间隔时间的影响较少,也不受性别㊁疾病类型和抽血时间的影响,与17-羟孕酮有较好的相关性㊂在这项研究中作者证实(17-羟孕酮+雄烯二酮)/皮质醇是C AH 的最佳判别方法,但若二者比值大于4时需注意是否在采样之前使用了糖皮质激素类药物,避免假阴性结果的发生㊂2010年欧洲内分泌协会临床指导委员会制订的21-O H D 临床应用指南[28]指出经典型C A H 患者17-羟孕酮水平通常高于300n m o l /L ,非经典型C A H 患者17-羟孕酮水平在6~300n m o l /L ,当17-O H P <6n m o l /L 时不支持C A H 诊断㊂因此根据17-羟孕酮检测水平对C A H 疾病准确分型,进而辅助临床精准治疗具有重要意义㊂AM B R O Z I A K [31]等证明了与L C -M S /M S 比较,免疫分析法检测17-羟孕酮可能会增加非经典型C A H 假阳性诊断的风险㊂由此可见,L C -M S /M S 检测17-羟孕酮在C A H 诊断分型中具有重要意义㊂目前,临床多将17-羟孕酮水平是否升高作为新生儿筛查时判断是否患21-O H D 的首要指标,但表1中其他形式的C A H 也可能导致检测到17-羟孕酮水平升高[32]㊂由图1可看出21-O H D 患者缺乏21-羟化酶会使17-羟孕酮的下游产物11-脱氧皮质醇水平降低,21-脱氧皮质醇水平升高㊂因此,有研究者提出21-脱氧皮质醇作为21-O H D 的另一标志物,那么21-脱氧皮质醇是否可以在一定程度上取代17-羟孕酮在21-O H D 诊断中的地位有待研究㊂J A N Z E N 等[33]建立的L C -M S /M S 不仅避免了免疫分析法诊断C A H时的假阳性高的问题,还发现可以通过计算(17-羟孕酮+21-脱氧皮质醇)/皮质醇的数值进一步提高L C -M S /M S 的灵敏度,在242500例新生儿中,1609例初筛试验阳性,而通过计算确定了其中已确诊的16例21-OH D 患者,没有误报㊂由此可见,在二级筛查时可更多关注21-脱氧皮质醇的水平变化,并且选择合适的计算公式来提高检测方法的灵敏度,这也为㊃488㊃国际检验医学杂志2021年4月第42卷第7期 I n t J L a b M e d ,A pr i l 2021,V o l .42,N o .7C A H的诊断提供了新思路㊂4结论综上所述,类固醇激素水平精准定量检测对于C A H的诊断和确切分型具有重要意义㊂L C-M S/M S 最主要的优势就是高通量㊁灵敏度高㊁特异性强㊁检测标本多样㊁检测动态范围宽等,目前有望取代免疫分析法㊂但由于L C-M S/M S标本处理操作复杂,自动化程度较低,需要操作人员进行规范化培训才可应用于临床㊂因此,简化标本处理操作流程㊁实现全自动化是目前面临的挑战,也是研究的焦点㊂参考文献[1]R I F F L E B W,H E N D E R S O N W M,L AW S S C.M e a s-u r e m e 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1肾上腺素药理作用
1肾上腺素药理作用，临床应用和不良反应药理作用：（1）心脏：作用于心肌，传导系统和窦房结的β1及β2受体，加强心肌收缩性，加速传导加快心率，提高心肌的兴奋性，心排出量增加，能舒张冠状血管，改善心肌的血液供应，且作用迅速（2）血管：激动血管平滑肌上的α受体，血管收缩；激动β2受体，血管舒张。
小动脉及毛细血管前括约肌血管的肾上腺素受体密度高，血管收缩较明显；皮肤，粘膜等器官的血管平滑肌α受体在数量上占优势，故以皮肤粘膜血管收缩最强烈；骨骼肌和肝脏的血管平滑肌上β2受体占优势，故小剂量这些血管舒张，肾上腺素也能舒张冠状血管（3）血压：治疗量肾上腺素，心脏兴奋，心排出量增加，收缩压升高，舒张压不变或下降；较大剂量时，由于缩血管反应使收缩压和舒张压均升高。
肾上腺素的典型血压改变多为双相反应，即给药后迅速出现明显的升压作用，而后出现微弱的降压反应，后者持续时间较长。
如预给α受体阻断药，升压作用可被翻转，表现对β2受体的激动作用。
此外，肾上腺素还可促进肾素分泌（4）平滑肌：激动支气管平滑肌的β2受体，发挥强大的舒张支气管作用，并能抑制肥大细胞释放组胺等过敏性物质。
激动支气管黏膜血管的α受体，使其收缩，降低毛细血管的通透性，有利于消除支气管黏膜水肿（5）代谢：肾上腺素能提高机体代谢，促进肝糖原和脂肪分解（6）中枢神经系统：治疗量无明显中枢兴奋现象。
临床应用：（1）心脏骤停，用于溺水，麻醉和手术过程中的意外，药物中毒，传染病和心脏传导阻滞所致的心脏骤停。
（2）过敏性疾病：过敏性休克；支气管哮喘；血管神经性水肿及血清病。
（3）与局麻药配伍及局部止血。
（4）治疗青光眼不良反应：主要不良反应为心悸，烦躁，头痛和血压升高。
2苯二氮卓类（地西泮）的药理作用及临床应用抗焦虑作用；镇定催眠作用，加大剂量也不产生麻醉，但长期应用引起依赖性；抗惊厥抗癫痫作用，可辅助治疗破伤风、子痫，地西泮静脉注射时治疗癫痫持续状态的首选药；中枢性肌肉松弛作用；其他如暂时性记忆缺失，呼吸性酸中毒。
新生儿先天性肾上腺皮质增生症筛查与诊断
五、CAH诊断
五、CAH诊断
（二）基因诊断 基因检测是CAH确诊的金标准。对于临床疑似而生化诊断困难者，或诊
断不明已用糖皮质激素治疗者，通过基因分析有助确诊。针对基因的不同突 变类型，需采用不同的检测方法。CAH患者，需先进行染色体核型检查，明 确其性染色体，再进行基因检测。基因检测针对CAH不同亚型缺陷涉及的基 因种类多，也存在不同基因突变类型，需采用不同的检测方法。
（一）筛查目标 通过新生儿CAH筛查，早期发现CAH患儿，对患儿进行及时干预治疗，
实现对CAH出生缺陷的防控。
（二）筛查对象 出生72 h后、充分哺乳8次以上的新生儿。
（三）筛查流程 按照2010版《新生儿遗传代谢病筛查血片采集技术规范》要求采集足跟
血，测定干血滤纸片中17α-羟基孕酮（17-α-hydoxy progesterone，17α-OHP） 浓度，根据浓度切值，作出判断。筛查阳性患儿通过进一步实验室检查进行 确诊，确诊患儿及时接受治疗。
五、CAH诊断
六、质量控制
实验室应建立适当的质控规则以监控系统误差和随机误差：选择合适的 质控品，做好质控记录，定期进行质控分析，失控时提出、实施纠正措施， 并进行持续跟踪和监控；筛查实验室应参加卫健委临床检验中心组织的室间 质量评价来评价本实验室检验能力，针对新生儿CAH筛查、诊断等不同环节 加强质量控制；实验室质量控制指标应参考《新生儿遗传代谢病筛查质量指 标共识》（2017）进行设置。
新生儿先天性肾上腺皮质增生症 筛查与诊断
一、概述
先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一种由 肾上腺皮质激素合成过程中所需酶缺陷引起的常染色体隐性遗传病。
一、概述
高效激素的概念是细胞与细胞之间传递信息的化学信号物质
内分泌概述激素的概念：是细胞与细胞之间传递信息的化学信号物质，由内分泌腺或散在的内分泌细胞分泌，具有高效能的生物活性，经过组织液或血液传递而发挥其调节作用。
激素概念的发展：不限于刺激，而是双相的；不一定经过血液输送；与外分泌界限不很清楚；生成形式不一定是腺细胞。
远距分泌：经过血液运输到远距离的靶细胞而发挥作用。
- 传统的内分泌腺。
旁分泌：不经血液运输，仅由组织液扩散而作用于临近细胞。
- 组织激素。
自分泌：分泌的激素返回来作用于自身。
- 细胞激素。
神经分泌：经神经纤维于末梢释放神经激素的过程。
神经激素。
外分泌激素–个体之间。
一、激素的分类（一）含氮类激素：蛋白质、肽、胺。
不宜口服。
（二）类固醇激素：肾上腺皮质激素、性激素。
可以口服。
（三）固醇类激素：VD3二、激素作用的一般特征（一）特异性激素选择性的作用于某些器官、组织和细胞，称之为激素作用的特异性。
被激素选择性作用的器官、组织和细胞，分别称为靶器官、靶组织和靶细胞。
由是否存在相应的受体决定。
组织特异性、功能特异性–实现调节的基础。
（二）高效性：激素的血中浓度很低，但作用显著，-- 酶促放大作用。
（三）激素间的相互作用：协同、拮抗、和允许作用。
协同–GH与肾上腺素；拮抗–胰岛素与胰高血糖素；允许–糖皮质激素与去甲肾上腺素。
（四）激素受体调节：亲和力和受体数量。
激素与受体的结合力称为亲和力。
增量调节（上调）：某一激素与受体结合时，可使该受体或另一受体的亲和力与数量增加的现象。
减量调节（下调）：某一激素与受体结合时，可使该受体或另一受体的亲和力与数量减少的现象。
三、激素作用的机制（一）含氮激素的作用机制–第二信使学说主要内容：作为第一信使的激素与靶细胞上特异受体结合后，激活了膜上的腺苷酸环化酶（AC），使ATP转化为cAMP。
cAMP作为第二信使激活细胞内依赖cAMP的蛋白激酶系统，进而催化细胞内各种低物的磷酸化反应，引起细胞各种生物效应。
第二信使：cAMP、Ca2+、cGMP、三磷酸肌醇、二酰甘油等。
一种高效的止痒药配方
一种高效的止痒药配方
止痒药在缓解皮肤瘙痒症状方面起着重要的作用。
本文介绍一种高效的止痒药配方，旨在提供一种有效、安全且易于制备的止痒药方案。
3% 酮康唑乳膏
1% 氧化锌膏
0.5% 高效肾上腺素激素克使达尼乳膏
0.1% 醋酸莫米松凝胶
液体凡士林
甘油
1.将3%酮康唑乳膏和1%氧化锌膏按1:1的比例混合均匀。
2.加入0.5%高效肾上腺素激素克使达尼乳膏和0.1%醋酸莫米松凝胶，并继续搅拌至均匀。
3.使用少量液体凡士林和甘油来增加药膏的滋润性能，按需要适量添加。
4.将混合物转移到密封中，储存于阴凉干燥的地方。
1.清洁和干燥痒症部位。
2.取适量制备好的止痒药，涂抹在受影响的皮肤区域上。
3.轻轻按摩以使药膏完全吸收。
4.每天使用2-3次，或根据医生指示使用。
请避免接触眼睛或黏膜。
请咨询医生或药剂师，确认是否适合个人使用。
请存放在儿童无法触及的地方。
本文介绍了一种高效的止痒药配方，通过对多种药物的组合使用，提供了一种安全、易于制备且有效缓解皮肤瘙痒的解决方案。
在使用前，请咨询医生或专业人士的意见，以确保安全性和适用性。
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肾上腺激素检查
1.皮质醇
【单位】纳摩/升(nmol/L)。
【正常值】RIA法:一日24小时内变化较大，上午8～9时为210～342纳摩/升，下午3～
4时为77～181纳摩/升，午夜0时为64～130纳摩/升。
【临床意义】
(1)增高:见于库欣综合征、胰腺炎、妊娠中毒症、甲状腺功能减退、肝病、哮喘危象、
男子女性化等。
(2)降低:见于艾迪生病、垂体功能减退症、肾上腺切除术后等。
2. 11-氧皮质醇(或血浆化台物)
【单位】纳摩/升(nmol/L)。
【正常值】纸层析、RIA法:1.74～4.86纳摩/升；血浆化合物值为(2.66±1.03)纳摩/升。
【临床意义】先天性肾上腺皮质增生症，血浆化合物显著增加。
3. 18-羟-ll-脱氧皮质醇(18-OH-11-DOC)
【单位】纳克/升(ng/L)。
【正常值】RIA(gU浆):普食36～168纳克/升，成人上午8时(钠钾平衡饮食)36～105纳
克/升。
【临床意义】
(1)增高:见于原发性高血压、原发性醛固酮增多症、库欣综合征。
(2)降低:见于艾迪生病、垂体前叶功能减退症。
4.皮质醇分泌率(CSR)
【单位】微摩/24小时尿(μmol/24h尿)。
【正常值】男性29.0～60.4微摩/24小时尿，女性23.6～55.2微摩/24小时尿。
【临床意义】
(1)增高:见于库欣综合征，甲状腺功能亢进可轻度升高。
(2)降低:见于肾上腺皮质功能减退症、垂体功能减低症、甲状腺功能减退。
5.尿中游离皮质醇(UFC)
【单位】纳摩/24小时尿(nmol/24h尿)。
【正常值】RIA法:88.3～257.9纳摩/24小时尿。
【临床意义】尿中游离皮质醇(UFC)在皮质醇增多症时符合率达90%～100%，其特异性
及准确性远较17-羟皮质类固醇(17-OHCS)、17-酮类固醇(17-KS)为好。
(1)增高:见于皮质醇增多症、甲状腺功能亢进、先天性肾上腺增生症、部分单纯肥胖者。
(2)降低:见于肾上腺皮质功能减退症、垂体前叶功能减退症、甲状腺功能减退、恶病质
及肝硬化等。
6.皮质酮
【单位】纳摩/升(nmoI/L)。
【正常值】RIA法:3.75～66.4纳摩/升。
【临床意义】增高，见于醛固酮瘤、库欣综合征、肾上腺皮质肿瘤。
7. 17-羟皮质类固醇(17-OHCS)
【单位】微摩/24小时尿(μmol/24h尿)。
【正常值】男性21.0～34.6微摩/24小时尿，女性19.4～28.6微摩/24小时尿。
【临床意义】与血浆皮质醇同。
(1)增高:见于肾上腺皮质增生症、库欣综合征、胰腺炎、妊娠中毒症、女子男性化等。
(2)降低:见于肾上腺皮质功能减退症、艾迪生病、垂体功能减退症。
8. 17-酮类固醇(17-KS)
【单位】微摩/24小时尿(μmol/24h尿)。
【正常值】成人男性27.8～76.3微摩/24小时尿，成人女性20.8～52.0微摩/24小时尿。
【临床意义】
(1)增高:见于男性性早熟、睾丸问质细胞瘤、多毛症、多数卵巢肿瘤、肾上腺腺瘤、库
欣综合征、男子女性化等。
(2)降低:见于垂体功能减退症、垂体肿瘤后期、垂体幼稚症、艾迪生病、睾丸功能减退
症、甲状腺功能减退等。
9. 17-生酮类固醇(17-KGS)
【单位】微摩/24小时尿(μmol/24h尿)。
【正常值】硼酸钠还原过碘酸氧化法:男性41.6～69.3微摩/24小时尿，女性27.7～52.0
微摩/24小时尿；硼酸钾还原铋酸钠氧化法:男性25.5～47.7微摩/24小时尿，女性20.5～41.3
微摩/24小时尿。
【临床意义】
(1)排出增多:见于先天性21-羟化酶缺乏病、库欣综合征、女子男性化、源于肾上腺的早
熟等。
(2)排出量减少:见艾迪生病、垂体功能减退症。
10. 肾上腺素(E)
【单位】皮摩/升(pmol/L)。
【正常值】RIA法:170～520皮摩/升；荧光法:(1 146+164)皮摩/升。
【临床意义】
(1)增高:见于嗜铬细胞瘤、交感神经母细胞瘤、心肌梗死、原发性高血压、慢性肾功能
不全、甲状腺功能减退。
(2)减低:见于甲状腺功能亢进、艾迪生病。
11. 3-甲氧-4羟苦杏仁酸(VMA)
【单位】微摩/24小时尿(μmol/24h尿)。
【正常值】铁氰化钾氧化法:为10～30微摩/24小时尿；碘酸钠氧化法:为9.1～35.8微
摩/24小时尿；2，4-二硝基苯肼显色法:为(42.7±18.3)微摩/24小时尿；对硝基苯胺显色法:
为18.0～96.6微摩/24小时尿。
【临床意义】嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤及神经节细胞瘤，尿中3-甲氧-4羟苦杏仁酸
(VMA)显著升高。
12.醛固酮(Aldo)
【单位】 皮摩(或纳摩)/24小时尿[pmol(或nmol)/24h尿]
【正常值】RIA法:正常值随体位、血钠浓度不同而不同。血浆:普食，卧位为72.1～399
皮摩/升，立位111～888皮摩/升；低钠饮食，卧位266～1 012皮摩/升，立位472～2 219皮
摩/升。尿液:13.9～55.5纳摩/24小时尿。
【临床意义】
(1)增高:原发性醛固酮增多症、肾性高血压、巴特综合征、心力衰竭等。
(2)减低:见于艾迪生病。
13.血管紧张素Ⅱ(AT-Ⅱ)
【单位】纳克/升(ng/L)。
【正常值】血浆RIA测定:成人普通钠饮食，卧位为9～39纳克/升，立位(站立2小时)；
加速尿激发:为10～90纳克/升。
【临床意义】
(1)增高:见于原发性和其他类型的高血压患者。
(2)降低:见于Conn综合征。
14.心钠素(ANF)
【单位】皮摩/升(pmol/L)。
【正常值】血浆RIA法:成人为(28.8±1.38)皮摩/升，儿童为(19.2±8.9)皮摩/升。
【临床意义】增高，见于原发性醛固酮增多症、充血性心力衰竭、肝硬化、慢性肾功能
衰竭等。
15.亮氨酸脑啡肽(LEP)
【单位】纳克/升(ng/L)。
【正常值】血浆RIA法:为(127.9±5.4)纳克/升。
【临床意义】增高，嗜铬细胞瘤。
16.血浆黑素细胞刺激素(β-MSH)
【单位】纳克/升(ng/L)。
【正常值】RIA法:为20～110纳克/升。
【临床意义】
(1)增高:见于增生型皮质醇增多症。
(2)减少:见于垂体前叶功能减退、肾上腺皮质肿瘤所致库欣综合征。