心肌缺血再灌注损伤的发病机制.
心肌缺血再灌注损伤的发病机制摘要21世纪是PCI的时代，PCI的发展与推广降低了ST段
(STEMI)及非ST抬高(NSTEMI)性心肌梗死患者死亡率[1,2]、缩小了梗死的面积[3]、改善了左室的收缩功能[1,4]，但是这种不断进步发展的PCI技术却不能显现出该技术当初刚用于临床时的降低心肌梗死患者的死亡率。因为研究人员们发现，某些患者就算开通了梗死的冠状动脉相关血管支配的心肌梗死面积却没有如人所愿的大大降低，心肌梗死的面积在开通冠脉后仍然在进展。因为研究人员发现缺血期的心肌在各种因素的作用下已经发生了损伤，心肌的再灌注有可能加重了缺血期心肌的损伤程度，对细胞或者细胞器造成了新的损伤，我们称之为再灌注损伤(reperfusioninjury)。本文主要此种损伤的可能发生机制进行综述。
关键词心肌再灌注损伤心肌缺血心肌梗死炎症自由基线
粒体渗透性转换孔
一、心肌再灌注损伤病理生理心肌再灌注损伤（myocardialreperfusioninjury）指的是缺血的心肌组织恢复血运后可能对心肌造成的进一步损伤[2,3]。但是缺血再灌注引起的心肌损伤的确切病理生理机制仍没有研究清楚。其中一个很重要的因素就是目前所建立使用的心肌缺血-再灌注模型本身就是一个问题，因为我们知道心肌的缺血分很多种，其中最常见也是最凶险的一类便是ST段抬高型心肌梗死，现流行的线栓建模法被广泛应用，但心肌梗死的过程却没有线栓法阻断冠脉引起的心肌组织坏死及再灌注损伤如此简单，根据欧美国家的指南[4,5]，将心肌梗死分为五型，从这五种分型可以发现简单的结扎、再通冠脉造成的心肌梗死模型也不过是其中分型的一型，其它四型或者更多的类型心肌在缺血及再灌注时发生的确切变化仍然没有研究清楚的，因为我们至今没有发现哪一种干预措施可以非常有效的缩小心肌梗死后心肌坏死的进展。但是自50多年前，Jennings等[6]第一次从犬的缺血后再灌注的心脏组织中发现心肌纤维的收缩、肌膜破裂及线粒体内出现钙磷酸盐颗粒等现象到现代的冠脉介入、溶栓等再灌注手段不断地发展，研究人员发现了不少新的和再灌注损伤有关的证据和资料，而且结果显示缺血损伤并非单纯的是因为细胞缺乏营养而饿死那么简单。本文主要介绍目前研究心肌再灌注损伤的病理变化。(1)炎症因素炎症在心肌再灌注损伤中是公认的而且是资料最多的一个发病因素。心肌再灌注时白细胞浸润并导致存活的心肌细胞损伤并且死亡是有充分的证据的，因为心肌梗死组织可以发现大量的白细胞。国外相关的大鼠实验证明白细胞在再灌注开始后的数小时就已经开始浸润梗死的心肌组织[7]，并且在5小时后大量聚集[8]。有一个问题就是，白细胞与心肌梗死的因果关系问题，究竟是白细胞本能的归巢到坏死组织、清除掉死亡的细胞，还是白细胞的归巢一定程度上也清除破坏了再灌注的正常的心肌细胞，这两者的关系有待进一步的探究。25年前，Engler等人提出，白细胞可以通过机械性阻塞微循环导致无复流的产生[9]。因此，到底是白细胞本能的归巢导致的心肌组织死亡，还是死亡的心肌组织引发了白细胞的趋化作用呢？现代的文献仍然不能明确阐明这个问题。而且各种各样的抗炎症药物应用于临床，但迄今为止没有一种药物能很有效的缩小心肌缺血再灌注后心肌组织的坏死面积或者临床前研究与临床研究之间不一致[10]。这种不一致性原因除心肌再灌注模型比临床情况简单外，还可能与以下几种因素有关：1.抗炎药物与患者平时使用的药物产生作用干扰了抗炎作用(阿司匹林、GPIIb/IIIa受体阻断剂、肝素及其衍生物);2.临床上大多数心肌缺血的病人年纪都比较大，而实验用大鼠普遍年纪较小;3.药物的延迟或不合理使用错失了再灌注早期数分钟出现的时间窗;4.动物实验和临床情况下给药的时机差，再加上临床上患者出现血栓栓塞及不部分溶解的动态阻塞的存在。(2)细胞过度肿胀导致心肌细胞的死亡20世纪60年代RobertJennigs使用电镜观察缺血的心肌细胞，他和相关研究人员观察发现了缺血的心肌细胞发生了肿胀[11],
提出肿胀是由于这些细胞的容量调节失调引起的[12]。哺乳动物的细胞是由对水有高度通透性的细胞膜构成的，细胞的容积平衡必须依靠跨膜的渗透压维持。并且细胞内充满了各种不能随意透过细胞膜、能产生渗透压的物质，如蛋白质、细胞器、核酸、各种电解质等物质。我们读高中生物时就已经知道了，如果将一个细胞放入到清水中的话，该细胞就会发生肿胀，如环境不变的话最后细胞就会发生破裂。而人体的细胞就是浸泡在细胞外液的水环境中，为什么它们不会发生破裂？奇妙的人类进化为我们巧妙的解决了这个问题，也就是通过对细胞内不能随意通过的电解质进行控制，其中钠离子是关键，细胞膜上存在着无数钠泵(钠-钾ATP酶),此结构通过消耗能量逆浓度梯度降细胞内的钠离子排出/转入入细胞内,保持一个适宜细胞生存的渗透压。跨膜钠离子浓度梯度不仅仅是产生动作电位所需要的，甚至不产生动作电位的细胞也需要排出钠离子来维持渗透压的平衡。因此，细胞上的钠泵就像是一个不停运作的发动机，不断地运作以维持细胞的正常形态，假如发动机停止了运作，机器将无法正常运行。当心肌细胞缺血时亦是如此，心肌缺血时，心肌细胞的需求增加，氧供的不足引起了钠泵能量供应的不足而运作效率下降甚至瘫痪，我们知道钠离子是不能随意通过细胞膜的，这样子大量的钠离子就滞留在细胞内，越来越多的细胞外液就随之进入细胞内，如果这种情况持续下去，细胞将发生上述情况，不可避免的发生细胞破裂，并释放出可溶性裂解酶、核酸以及辅助因子，这种情况可以成为坏死(necrosis)。这种坏死的观察我们可以通过剖取心肌组织，辅以四氮唑染色(tetrazoliumstaining)区分存活组织及坏死组织,因为无色的四氮唑能与脱氢酶及辅因子反应而变色[13,14]，如果坏死的心肌组织两者皆消失，那么坏死组织将不被染色，就可以确认是死亡心肌组织。除了钠泵瘫痪因素外，其它的缺血因素也可以引起细胞的过度肿胀坏死。如，ATP的分解最终代谢产物为一分子的一磷酸腺苷(AMP)与两分子的无机磷酸盐,这些分子亦不能随意透过细胞膜，他们产生的渗透压是ATP本身的三倍。Kloner提出了缺血-再灌注损伤学说的权威学者之一[15]。他们观察到,在缺血再灌注是细胞发生了明显的肿胀，并描述这种现象为在灌注时的“爆炸式肿胀(explosiveswelling)”。缺血时，钠离子从组织间隙进入细胞内，由于组织间隙的液体不足以引起心肌细胞的过度肿胀及破裂，但是再灌注时，大量的血液不断的供应细胞，此时液体快速进入细胞内，引起细胞的迅速肿胀。并且，再灌注开始的数分钟内，大量的钠离子通过膜交换进入细胞内[16]。这种液体的过快转移亦可以看做是一种再灌注的损伤。有研
究用高渗灌注液进行再灌注以阻止细胞的过度肿胀，结果确实可以减少心肌细胞的坏死[17]。(3)自由基自临床研究学者发现心肌再灌注损伤以来，自由基就是一个不能绕开的物质。什么是自由基？首先我们要知道活性氧(ROS),20世纪70年代研究人员在缺血再灌注的心脏组织中发现了许多各种来源的活性氧(ROS),包括损伤的线粒体[18]、黄嘌呤氧化酶的活化[19]、白细胞[20]。而大多数活性氧属于化学分类中的“自由基”,指外层轨道上具有未配对电子的原子,原子团或离子的总称,分子外层为配对的电子使它们变得十分活跃,能与多种生物分子反应而改变这些大分子的理化性质。包括了超氧化物(SOD)、羟自由基(·OH)和过氧亚硝酸盐。如上所述机体内产生的活性氧(ROS)的途径很多，但最终都会对心肌细胞及血管组织产生一定的伤害。它对细胞和组织的伤害包括：对DNA的损伤;脂质过氧化导致细胞膜的损伤及钙的超载;肌浆网的损伤,导致钙稳态的丧失及收缩功能障碍;酶及离子通道蛋白的变性;血管内皮粘附因子激活,由此刺激中性粒细胞粘附分子增加[21]。ROS降低了一氧化氮的生物活性,进而以有限的扩散速度形成强效的过氧亚硝酸盐。一氧化氮的生物活性降低对心脏组织造成了很大的影响，包括一氧化氮的线粒体信号功能遭到破坏,冠脉血管内皮细胞释放的内源性一氧化氮强大的抗炎作用被削弱，造成了炎症和血凝的作用加强[22,23]。(4)线粒体渗透性转换孔线粒体是人体能量的工厂，它能通过氧化磷酸化产生大量ATP为人体提供必须要的能量，其密度在心肌细胞尤甚，这是心肌缺血再灌注损伤难以绕开的一个重要靶细胞器。Juhasova及其研究人员首次在预处理的离体心肌细胞线粒体中发现了线粒体渗透性转换孔(mitochondrialpermeabilitytransitionpore,mPTP)[24]。直到20世纪90年代，Griffiths和Halestrap[25]在缺血的心肌再灌注时发现了大量的该转换孔的开放。从那以后，线粒体渗透性转换孔便引起了大量的实验与研究。那么线粒体渗透性转换孔(mPTP)究竟是什么？线粒体膜通透性转换孔(mPTP)为定植于线粒体内膜间的电压门控及钙依赖性的非选择性多蛋白孔道[26],水及1.5kDa质量的溶质可以通过[27]。大多数研究认为该孔由电压依赖的阴离子通道(VDAC)、腺苷酸转运蛋白(ANT)和环孢素D组成的混合体。mPTP的开放及关闭收到体内物质变化的调控，正常情况下mPTP是处于关闭状态的,在线粒体膜去极化及PH正常情况下出现大量的氧自由基、钙离子、无机磷酸盐时大量开放[28]。mPTP的大量开放增加了膜对各种物质的通透性，进一步加剧了线粒体基质的肿胀，破坏了线粒体的正常功能，导致ATP的耗竭，使电子传递失偶联最终使ATP生成障碍。上述的线粒体功能障碍都发生在再灌注早期的数分钟内，与mPTP的关闭与开放时间是一致的。多项的在体及体外的研究表明[29]在再灌注时使用mPTP阻断剂(环孢素A、NIM811、sanglifehrinA、或吸入麻醉剂[30])能够减轻致命性再灌注损伤的心脏保护作用。研究还发现几种保护心脏的机械性处理方法包括缺血预处理[31]及后处理[32]亦能够阻断mPTP的开放。
参考文献：[1]AndersonJL,MarshallHW,BrayBE,etal.Arandomizedtrialofintracoronarystreptokinaseinthetreatmentofacutemyocardialinfarction.NEnglJMed.1983;308(22):1312-8.[2]MarkisJE,MalagoldM,ParkerJA,etal.Myocardialsalvageafterintracoro-narythrombolysiswithstreptokinaseinacutemyocadialinfarction.NEnglJMed.1981;305(14):777-82.[3]KennedyJW,RitchieJL,DavisKB,etal.ThewesternWashingtonrandomizedtrialofintracoronarystreptokinaseinacutemyocadialinfarction.NEnglJMed.1985;312(17):1073-8.[4]PatelB,KlonerRA.Analysisofreportedrandomizedtrialofstreptokinasetherapyforacutemyocardial-infarctioninthe1980s.AmJCardio.1987;59(6):501-5.
氧自由基与心肌缺血再灌注损伤
缺血性心脏病是导致人类死亡的主要原因，在治疗上，早期成功恢复心肌再灌注是改善临床转归的最有效方法。
但缺血心肌恢复血流的过程可造成损伤，这一现象称为心肌缺血/再灌注损伤(myocardial ischemia/reperfusion injury,MI/RI)［1 2］。
而氧自由基（oxygen free radical,OFR）也是心血管疾病时诱导心肌细胞死亡的重要因素之一［3］。
在正常生理条件下，细胞内存在抗氧化物质可以及时清除OFR，使自由基的生成与降解处于动态平衡，对机体无害，而在心肌缺血再灌注损伤情况下，由于OFR生成过多或机体抗氧化能力不足，引发氧化应激反应，介导心肌损伤［4 5］。
本研究重点阐述OFR与心肌缺血再灌注损伤之间的关系。
1 OFR合成、清除及生物学作用自由基（free radical）是指具有一个不配对电子的原子和原子团的总称。
由氧诱发的自由基称为OFR，主要包括超氧阴离子(O-2)、过氧化氢(H2O2)和羟自由基(OH)［6］。
H2O2本身并非自由基而是一种活性氧(reactive oxygen species,ROS)，但它与OFR的产生有密切关系，易接收一个电子生成羟自由基（OH）。
正常情况下OH不能形成，因为OH的形成要求O-2及H2O2同时存在。
当O-2及H2O2在组织中过剩, O-2及H2O2在金属离子及金属离子复合物的催化下发生Haber Weiss反应，生成氧化性更强的OH。
OH是十分不稳定的氧化物，几乎与细胞内所有的有机物反应，破坏核酸、蛋白质、氨基酸和脂类化合物，从而损害细胞功能［7］。
在生理情况下，氧通常是通过细胞色素氧化酶系统接收4个电子还原生成H2O，同时释放能量，但也有1%～2%的氧接收1个电子生成O-2，或再接收1个电子生成H2O2。
O-2寿命极短，可通过连锁反应产生OH，H2O2能直接或间接促进细胞膜脂质过氧化。
自由基反应的扩展较广，但生物体内存在一套完整的抗氧化酶和抗氧化剂系统，可以及时清除它们，所以对机体无害。
冠心病PCI术后心肌缺血再灌注损伤中西医发病机制及防治
内蒙古中医药阳虚兼气虚血瘀的癌痛属。
河蚌滋阴胶囊用于阴虚的癌痛。
天蟾胶囊用于络阻之癌痛。
两面针镇痛片用于肝癌引起的腹部疼痛。
一粒止痛丸清热解毒，活血止痛，用于部分晚期癌痛。
镇痛口服液用于寒凝瘀滞的多种癌痛。
复方苦参注射液用于癌痛兼出血者。
2.2用于癌证其它兼症的药物：肿节风颗粒用于癌症兼有热毒壅盛者。
至灵胶囊用于癌症兼有肺肾两虚者。
志灵胶囊用于缓解多种晚期癌症出现的发热、疼痛、咳喘、食欲不振、失眠。
鼻咽清毒颗粒用于鼻咽癌放射治疗后分泌物增多。
康逆胶囊用于脾肾不足，瘀毒阻滞的癌症辅助用药。
海麒舒肝胶囊用于肿瘤放、化疗后，痰浊蕴结所致胁痛，痞块，腹胀，纳少，恶心，乏力的治疗。
参茸虫草胶囊用于肺、胃癌所致的乏力，食欲不振，咳嗽，胸脘胀痛等症。
参丹散结胶囊用于改善多种肿瘤患者胸痛、面色晄白、纳谷少馨、少气懒言、气短等症状。
参灵蓝胶囊用于脾肾两虚，血瘀蕴毒型肿瘤患者放、化疗前后的精神倦怠，乏力，形体消瘦等。
喉舒宁胶囊用于头颈部癌肿在放射治疗期间所引起的各种炎症。
复方菝葜颗粒用于改善肺、子宫颈癌伴有咳嗽、带下异常等。
芦笋胶囊用于放、化疗后口干舌燥，食欲不振，全身倦怠。
茸朮口服液用于手术、化疗后，脾肾两虚的纳少不化，腰膝酸软，小便频数。
血尿胶囊清热利湿用于泌尿系统肿瘤的辅助治疗。
芪归胶囊用于放、化疗后气血不足所致乏力，气短，恶心，自汗等症状。
双灵固本散用于消化道肿瘤及术后,放、化疗引起的体弱，厌食,失眠等。
香茯益血口服液用于肿瘤化疗后引起的骨髓抑制，免疫功能下降或兼有恶心、食欲不振、气短乏力等症的辅助治疗。
3用于癌证辅助治疗的药物参红祛瘀散结胶囊；参芪扶正丸为癌兼气虚血瘀证化疗的辅助用药。
参一胶囊配合化疗药，可改善患者的气虚症状。
扶正散结合剂用于气血两亏、瘀毒内结癌的放化疗辅助用药。
慈丹胶囊用于瘀毒蕴结的肝、肺癌及消化道癌或经手术、放、化疗后患者的辅助治疗。
茯苓多糖口服用于放化疗脾胃气虚证者。
博尔宁胶囊配合化疗，有一定减毒、增效作用。
冠心病PCI术后心肌缺血再灌注损伤的中西医发病机制及防治
内蒙 古 中医药
阳虚兼气虚 血瘀 的癌痛属 。 蚌滋阴胶囊 用于 阴虚的癌 痛。 河 天蟾 胶 腺 、 胃癌等 癌证 化 疗 得辅 助 治疗 。威 麦 宁胶 囊 配 合 放 、 疗有 增 化 囊 用于络 阻之癌痛 。 两面针镇 痛片用 于肝癌引起 的腹部疼 痛 。 粒 效 、 毒作 用 ； 独 用于 不适 宜 放 、 一 减 单 化疗 肺 癌 的治 疗 。 贞芪 扶 正颗 止 痛丸清 热解 毒 ， 止痛 ， 于部分 晚期癌 痛 。镇 痛 口服液用 于 粒 有提 高 人体 免 疫 功能 ，保 护 骨髓 和 肾 上腺 皮 质 功 能 ，用 于手 活血 用 寒凝 瘀滞 的多种癌 痛 。复方苦参 注射液 用于癌痛兼 出血者 。
血 复 生胶 囊用 于气血 两虚 ， 阴虚 津亏者 ； 复方皂 矾丸用 于骨髓
复方菝葜颗粒用于改善肺 、 子宫颈癌伴有 咳嗽、 带下异常等。芦 损伤 ， 肾阳不 足 ， 两虚者 ； 益 肾颗 粒用 于气血 两虚 ， 。 气血 芪香 脾 肾不
笋 胶囊 用 于放 、 化疗 后 口干舌 燥 ， 欲不 振 ， 身倦 怠 。 本 Ｅ服 足者 ；生 白口服液用 于脾 肾阳虚者 ；三 黄益血胶 囊用 于气血 不 足 食 全 茸 ｌ
姜竭补 血合剂 用于 脾虚血瘀 者 ； 血康 口服液 用于气 血两 虚 生 灵 固本 散 用 于 消 化道 肿 瘤 及 术 后 ， 、 疗 引 起 的 体 弱 ， 食 ， 结者 ； 放 化 厌 热毒未 清者 。以上药物均 可用于 白细胞减少 。 失 眠 等 。 茯 益血 口服液 用于 肿瘤 化 疗后 引 起 的骨 髓抑 制 ， 香 免疫 兼 肾虚 损 ， 功 能 下 降或 兼有 恶 心 、 欲 不振 、 短乏 力 等症 的辅助 治疗 。 食 气 红归 胶 囊可 缓 解化 疗 引起 的 白 细胞 、 色素 下 降 。 血 千金 藤 素 片 用于 粒 细胞 缺 乏症 。 艾扶 正胶 囊 用 于 白细胞 下 降 ， 板 减 康 血小 ３ 用 于癌 证 辅 助治 疗 的药 物 安 化疗 引起 的 白细胞 减 少 ， 辐射 损 伤 。 正 扶 参 红 祛瘀 散 结胶 囊 ；参芪 扶 正 丸为 癌 兼 气虚 血 瘀证 化 疗 的 少 。 多 霖胶 囊 用于 放 、 固元 胶囊 用 于造 血 功能 障碍 。 射用 黄 芪 注 辅 助 用 药 。 一胶 囊配 合 化疗 药 ， 改善 患 者的 气虚 症状 。 正 补 血颗 粒可 促 进 造血 。 参 可 扶 散 结 合 剂用 于气 血 两 亏 、 毒 内结 癌 的放 化疗 辅助 用 药 。 瘀 慈丹胶 多 糖持 续 升 高肿 瘤患 者 的全 血 细胞 。 本 文涉 及 与 癌症 治 疗相 关 中成药 共 １３种 ，其 中治疗 单 一 １ 囊 用 于 瘀 毒 蕴结 的肝 、 癌 及 消 化 道癌 或 经 手 术 、 、 疗 后 患 肺 放 化 ４种 ； 疗多 种 癌 ２ 种 。 于癌 痛 的药 物 １ 种 ； 于癌 证 治 ２ 用 ６ 用 者 的辅 助治 疗 。 苓 多糖 口服 用 于放 化疗 脾 胃气 虚 证者 。 尔 宁 癌 证 ２ 茯 博 ７ 用 ３ 减 胶囊 配 合化 疗 ， 一定 减 毒 、 效 作用 。 脾益 肾颗 粒 减轻 手术 、 其 它兼 症 的药 物 １ 种 。 于癌 证 辅助 治疗 的药物 １ 种 ， 轻 放 有 增 健 化 １ 放、 化疗 后 脾 肾虚 弱 副反 应 ， 提高 机体 免疫 。 珍胶 囊 用 于肺 、 芪 乳 疗 、 疗 而引 起 的 白细胞 与 红 细胞 减 少的 药物 ２ 种 。
心肌缺血再灌注损伤机制及保护因素
物 及 破 坏 性 蛋 白酶 ， 变 血 管 的 通 透 性 。 同 时 活性 氧 产 生 的 改 增 加 ， 伤 了 内 皮 细 胞 和 其 他 细 胞 ， 作 用 于 内 皮 细 胞 或 粒 损 其
御 系 统 ． 终 引起 心 肌 的损 伤 。 最
１． ．２内皮 细胞合成与释放血 管活性物 质障碍 ３
① 内皮源性
式 ， 活性很高 ， 其 它通 过 攻 击 膜 组 分 磷 脂 中 的 未 饱 和 脂 肪酸 ，
引 发 一 系 列 自由 基 链 式 反 应 ， 成 多 种 脂 质 过 氧 化 物 ． 使 生 致 生 物 膜 的 结 构 和 功 能 改 变 。 未 饱 和 脂 肪 酸 减 少 ， 脂 组 成 如 磷
膜 的脂 质过 氧 化 ， 膜 电位 不 稳 定 ， 发 严 重 的心 律 失常 １ 使 触 ３ １ 。 １２钙 超载 ． 缺 血组 织恢 复 血 供 后 Ｎ ＋ ａ＋ 换 异 常 ， 细 胞 ａＣ２ ／ 交 使
内 Ｃ ２ 量 显著 增 高 并 引 起 细 胞 损 伤 的 现 象 称 为 钙 超 载 。 缺 ａ含 ＋
入 、 桥 手 术 ， 状 动 脉 再 通 后 直 接 面 临 Ｉ Ｉ 在不 久 的将 来 ， 搭 冠 Ｒ。
Ｉ Ｉ 会 是 一 个 重 大 的 临 床 问 题 。这 已 引起 世界 各 国 学 者 的 Ｒ将
广 泛 关 注 和研 究 。 本研 究 总结 ＩＩ 机 制 及 其 最新 研 究 成果 ， Ｒ 的 目的 在 于 指 导 Ｉ Ｉ 床 治 疗 ． 求 得 更 优 越 的 心 肌 保 护 效果 ， Ｒ临 以 最 大 程 度 上挽 救患 者 的生 命 和健 康 。
１ 心 肌 缺 血 再 灌 注 损 伤 机 制 １１氧 自由 基 ． 羟 自 由基 （ Ｈ一 是 氧 自 由基 （ Ｆ ） ～ 种 形 ０ ） Ｏ Ｒ 的
病理生理学课件：IRI 缺血-再灌注损伤
自由基的作用
1. 膜脂质过氧化增强
❖ 破坏膜的正常结构钙超载 ❖ 间接抑制膜蛋白功能钙超载、细胞
肿胀、信号转导障碍 ❖ 促进自由基及其他生物活性物质生成 ❖ 线粒体膜被破坏减少ATP生成能
量代谢障碍
自由基的作用
2. 蛋白质结构破坏，功能被抑制 (1) 蛋白质结构变性
❖ 氨基酸残基与ROS发生氧化反应肽链断裂蛋白质变性 ❖ ROS与酶蛋白活性中心的巯基发生氧化反应酶活性↓ (2) 蛋白质降解：变性蛋白质易被降解
1~2%
ATP
超氧阴离子 O2羟自由基 ·OH 单线态氧 1O2
SOD
H2O2
清
除
谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX） 过氧化氢酶（CAT） 髓过氧化物酶（MPO）
自由基的作用
自由基的生物学意义：
作为中间介质，少量有益，参与多种信号通路 ▪ 诱导保护性蛋白 ▪ 介导药物作用 ▪ 调节血管张力 ▪ 调节血小板粘附 ▪ 调节细胞增殖分化
IRI的影响因素
❖ 缺血时间的长短 ❖ 缺血程度：侧支循环的形成与否；组织需氧程度 ❖ 再灌注条件：再灌注时的压力、液体温度、pH值和电解质浓
度 低压、低温、低pH值、低钠、低钙或高钾、高镁时损伤轻
学习要点
❖ 基本概念：IRI、自由基、钙超载、心肌顿抑 ❖ 常见原因和影响因素 ❖ 发生机制：自由基、钙超载、白细胞 ❖ 心肌缺血-再灌注损伤 ❖ 临床上预防缺血-再灌注损伤的方法
自由基的代谢：
98~99% 线
O2
粒
体
NADPH氧化酶
黄嘌呤氧化酶
P450细胞色素单加氧酶
1~2%
ATP
超氧阴离子 O2羟自由基 ·OH 单线态氧 1O2
SOD
经典：中国医科大学病理生理学第九版课件12-第十二章-缺血-再灌注损伤
细胞膜脂质过氧化，炎症介质生成增多，使细胞进一步损伤， 加重脑水肿、颅内高压
3. 钙超载的作用
激活多种蛋白酶可降解细胞骨架，磷脂酶破坏细胞膜，引起线 粒体损伤
第四节
防治的病理生理基础
病理生理学（第9版）
1. 尽早恢复血流与控制再灌注条件 2. 清除与减少自由基、减轻钙超载 3. 应用细胞保护剂与抑制剂 4. 激活内源性保护机制
病理生理学（第9版）
一、自由基生成增多
（三）缺血-再灌注导致自由基增多的机制
3. 黄嘌呤氧化酶形成增多
黄嘌呤氧化酶催化ROS生成增多
病理生理学（第9版）
一、自由基生成增多
（三）缺血-再灌注导致自由基增多的机制
4. 儿茶酚胺自身氧化增加
应激反应，交感-肾上腺髓质系统兴奋产生大量儿茶酚胺，自氧化可产生大量的氧自由基
1
第十二章
缺血-再灌注损伤
作者 : 张颖
单位 : 昆明医科大学
目录
第一节 原因及条件 第二节 发生机制 第三节 功能代谢变化 第四节 防治的病理生理基础
重点难点
掌握 缺血-再灌注损伤的概念；缺血-再灌注导致自由基生成增多、 钙超载及炎症反应过度激活的机制；自由基生成增多、钙超 载引起缺血再灌注损伤的机制
熟悉 炎症反应过度激活引起缺血-再灌注损伤的机制；缺血-再灌 注损伤时心脑功能代谢的变化
了解 缺血-再灌注损伤时其他器官缺血-再灌注损伤的变化；缺血再灌注损伤的原因及条件；缺血-再灌注损伤防治的病理生理 基础
第一节
原因及条件
病理生理学（第9版）
概述
➢ 缺血性损伤（ischemic injury） 由于各种原因造成组织血液灌注减少而使细胞发生损伤
心肌缺血再灌注损伤的发生机制及其防治策略
心肌缺血再灌注损伤的发生机制及其防治策略作者：国科刘达兴容松来源：《中国医药导报》2016年第29期[摘要] 心肌缺血再灌注损伤指的是由于各种原因导致的心肌细胞缺血性损伤，以及在恢复血液供应后心肌细胞损伤进一步加重的现象。
近年来，由于缺血性心肌病以及临床上各种心脏手术量的增多，有关心肌细胞缺血再灌注损伤的研究越来越多，已经成为研究的热点之一，而参与心肌细胞缺血再灌注损伤的机制复杂，涉及的信号通路众多，为方便了解目前各个通路的研究状况，现就此各种通路的研究作一综述。
[关键词] 缺血再灌注损伤；心肌；信号通路；机制[中图分类号] R542.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）10（b）-0037-04[Abstract] Myocardial ischemia reperfusion injury means that cardiac muscle cells are leading to ischemic injury due to lacking of blood and oxygen for different kinds of reasons， and the damage aggravates after the blood reperfusion. In recent years， due to the increasing of ischemic cardiomyopathy and various heart operations， there are more and more researches on myocardial ischemia reperfusion injury， which have become one of the research hotspots. And numerous signal pathways that participate in the mechanism of myocardial ischemia reperfusion injury are complicated， to facilitate understanding of the current status of each study path， now this paper is a review on the study of various pathways.[Key words] Ischemia reperfusion injury； Myocardium； Signal pathway； MechanismSewell等[1]在1955年发现突然解除狗冠状动脉结扎并恢复血流，狗会因为室颤而死亡。
心肌缺血再灌注损伤介绍和实验设计
01.心肌缺血再灌注损伤相关介绍
心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）
1.最早由Jennings等于1960年提出，发现其临床表现为再灌注后缺血的 心肌出现再灌注心律失常、心肌顿抑、心肌能量代谢障碍、超微结构的 变化及内皮和微血管功能障碍相关的无复流等现象。 2.1967年Bulkey和Hutchins也发现在冠脉搭桥术完成血管重建后，心肌却 发生了与手术相关的坏死进一步加重的现象。 3. Braunwald教授在1985年J Lin Invest杂志中提出心肌再灌注是双刃剑 的观点，心肌再灌注既可以损伤心肌也能保护心肌。
心肌缺血再灌注损伤相关介绍和实验设计
目录
01 心肌缺血再灌注损伤相关介绍 02 心肌缺血再灌注损伤实验设计
01.心肌缺血再灌注损伤相关介绍
心肌缺血再灌注损伤：缺血心肌组织恢复血流灌注时，导致再灌注 区心肌细胞及局部血管网显著的病理生理变化，这些变化共同作用 可促使进一步的组织损伤。
临床疾病：急性心肌梗死、冠心病等 其基本的生理过程就是心肌缺血
01.心肌缺血再灌注损伤相关介绍
心肌缺血：指单位时间内的冠脉血流量减少，供给组织的氧量也减 少，缺血必定存在缺氧表明缺血缺氧。
一、心肌缺血的原因 1.冠脉血流量的绝对不足：冠状动脉阻塞，冠状动脉痉挛 2.冠脉血流量的相对不足：供氧降低或耗氧增加；肺通气或换气功 能障碍等 二、缺血对心肌的影响 1.心肌收缩能力降低 2.心肌舒张功能降低 3.血流动力学发生改变 4.心肌电生理的变化 5.心肌形态学的改变
1.控制性再灌注（Controlled reperfusion） 2.缺血预处理（ischemic preconditioning，IPC） 3.再灌注缺血后处理 （ischemic postconditioning，I-postC) 4.远隔预适应（remotechemicis-preconditioning，RIPC） 5.药理性后处理（Pharmacological postconditioning）
缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury)
（1） 非脂性自由基 氧自由基( oxygen free radical OFR)
概念：由氧诱发的自由基。 - ）羟自由基（OH· 种类：超氧阴离子（O· ），属非脂性自由 2 基 线粒体是O· -2生成的主要场所之一。O· -2的生成是其他
自由基或活性氧生成的基础。
活性氧（reactive oxygen species,ROS）：氧化还原过程 中产生的具有高活性的一系列中间产物，（ 1O2和H2O2）。 不属于自由基，其氧化作用很强。 单线态氧1O2：是一种激发态氧（在光敏剂存在下，作用于O2 激发而产生），反应活性较强，参与许多化学反应， 可由O· 2 自发歧化产生，也可在髓过氧化物酶（MPO）作用 下，由H2O2氧化卤化物产生。
（三）缺血—再灌注时OFR增多发 3 线粒体的损伤 4 儿茶酚胺的自身氧化
1 黄嘌呤氧化酶（XO）的形成增多
XO的作用： 次黄嘌呤+O2
- +H O XO 黄嘌呤+ O· 2 2 O2↓XO - +H O 尿酸+ O· 2 2 2 氧自由基的生成需要三个条件： XO OH· 次黄嘌呤 O2
维 持 因 素
细胞膜钙 通道
细胞膜结 合钙
Ca2+ Ca2+
电压依赖 性钙通道
Ca2+结合蛋白
Ca2+
Na+Ca2+ 交换 体
Mito
SR
细胞内钙代谢示意图
钙超载发生的机制
1 Na+-Ca2+交换异常（钙超载时进入细
胞的主要途径）
正常：3个Na+ 1个Ca2+ 可进行双相转运 Ca2+ 生理 影响因素：
缺血和再灌注时
心肌缺血再灌注损伤的研究新进展
心肌缺血再灌注损伤的研究新进展心肌缺血再灌注损伤是指心肌在短暂缺血后重新获得血液供应时，反而加重心肌损伤的过程。
近年来，随着相关研究的深入，人们对心肌缺血再灌注损伤的认识不断加深，也为寻求有效的治疗方法提供了新的思路。
在以往的研究中，心肌缺血再灌注损伤的机制主要包括氧化应激、钙离子超载、炎症反应等。
其中，氧化应激是最为重要的一个环节，自由基的过度产生和清除失衡会导致心肌细胞的进一步损伤。
另一方面，钙离子超载也会导致心肌细胞死亡，而在再灌注过程中炎症反应的加剧也会加重心肌损伤。
针对这些机制，临床上已经开展了一系列治疗措施，如缺血预处理、远程缺血预处理、药物干预等。
其中，缺血预处理和远程缺血预处理可以有效地减少心肌细胞的死亡，而药物干预则可以通过调节炎症反应、清除自由基等方式减轻心肌损伤。
随着研究的不断推进，干细胞修复和新技术的应用为心肌缺血再灌注损伤的治疗提供了新的可能性。
干细胞修复是指利用干细胞的分化能力，将干细胞移植到受损的心肌组织中，以替代受损的心肌细胞。
新技术的应用则包括基因治疗、细胞治疗、纳米技术等，这些技术可以更加精准地调控细胞的生长和分化，为心肌损伤的治疗提供了新的途径。
尽管已经取得了一定的研究成果，但是心肌缺血再灌注损伤的治疗仍然面临许多挑战。
如何确保干细胞在心肌组织中的生长和分化是一个亟待解决的问题。
新技术的应用尚处于初步阶段，其长期效果和安全性需要进一步验证。
如何在临床实践中将这些治疗方法与传统的冠心病治疗方法相结合，以提高患者的生存率和生活质量，也是未来研究的重要方向。
心肌缺血再灌注损伤的研究新进展为冠心病的治疗提供了新的思路和方法。
然而，仍需要更多的研究来明确其机制和治疗方法。
通过深入探讨心肌缺血再灌注损伤的机制，我们可以更精准地制定出有效的治疗方案。
同时，随着新技术的不断发展，相信未来会有更多创新的治疗方法问世，为心肌缺血再灌注损伤患者带来希望。
在未来的研究中，我们还需要以下几个方面：深入探讨干细胞修复和新技术治疗心肌缺血再灌注损伤的机制，以期发现更为有效的治疗方法。