中国药典2005年版的变化对药品研发的影响分析

中国药典2005年版的变化对药品研发的影响分析 ★注射制剂相关改变带来的影响N 中国药典2005年版已经于2005年7月1日正式执行，从整体上看，经过近年的发展，我国药典已经大大缩短了与医药发达国家的差距，并充分体现了我国的特色，上述特点在新版药典中得到了充分的体现，以注射制剂为例，与中国药典2000年版相比，新版药典在原基础上，根据是否可以直接使用和药物在制剂中的存在形式对注射剂型进行了细分，上述调整有利于药物研发设置质量控制指标时进一步模块化和规范化，充分体现了现代工程设计的优秀思路。另一方面，在检查项目中，也参考国外医药研发发达国家经验，并结合我国实际，增加了可见异物检查项、调整了液颜色检查法和澄明度检查法，并删减了异常毒性和降压物质检查项。进一步体现了目前注射制剂的制备和质控特点。($Gv%x 以下，本文主要谈谈新版药典在注射制剂及其质控项目等方面所发生的变化。 一、制剂通则的变化F-8.Q 与中国药典2000年版相比，新版药典在该部分进行了比较大的调整。下表是中国药典1995、2000和2005年版在注射制剂方面的变化情况：Ihn

从上表可以看出，新版药典仍然保留了注射液，静脉输液、注射用无菌粉针等内容，增加了供静脉滴注用大体积（除另有规定外，一般不小于100ml）注射液，也称为输液。将直接使用的注射剂按容量大小进行了分类，并按药物在制剂中的存在形式划分为溶液型、混悬型和乳剂型，较旧版药典更为明晰。由于上述变化，在质量控制方法，增加了对静脉用乳状液型注射液分散相的粒度控制－“90%应在1um以下，不得有大于5um的球粒”的描述。并在原中国药典2000年版附加剂基础上增加了乳化剂、助悬剂。1o\ 另外，间接使用的注射剂中在原无菌粉末基础上增加了浓溶液（Concentrates），体现了现代制药工业的需要。并将前者的制备工艺进行了划分，分为喷雾干燥、溶媒结晶和冷冻干燥型。i 浓溶液在美国药典和日本药典没有收载，但欧洲药典和英国药典纳入了该制剂类型。对其的描述为在稀释后可用于注射或输注的无菌溶液，与我国药典一致。临床使用前浓溶液需要用指定的液体稀释到指定的容积，在稀释后，应满足注射剂或输液的相关要求。值得指出的是，国内研发的诸多注射液（传统称小针）在临床使用时，最终在说明书中均指出需要用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释到适宜的浓度，因此基于中国药典2005年版对注射剂的细分，我们认为中国药典所纳入的浓溶液与通常所称的注射液（小针）存在定义上的重叠，而且药典未说明药物在溶液中的浓度达到何种程度才可以称为浓溶液；此外，需要注意的是，虽然欧洲药典和英国药典提出了该制剂，也依然未纳入任何品种。综上，建议研发单位对此慎重考虑。 Hy0rs) 二、检查项目的变化E[] 新版药典在该部分最明显的变化即是根据我国特色在原中国药典2000年版基础上增加了可见异物检查法，并在附录中对溶液颜色、渗透压摩尔浓度测定法、不溶性微粒检查等项进行了修订。`, 可见异物（Visible Particles）是指存在于注射剂、滴眼剂中，在规定条件下目视可以观测到的任何不溶性物质。粒径或长度通常大于50μm。该方法实际是原澄明度检查法，与不溶性微粒（通常为2～50µm的微粒）检查法相互衔接。中国药典2000年版中未单独列出澄明度项，也未说明具体测定方法，仅说明按照《澄明度检查细则和判断标准》执行，该《判断标准》仅纳入了灯检法。新版药典不仅纳入了可见异物检查项，在原有检查方法基础上，还增加了光散射法，该法通过检测可见异物对入射激光的散射能量进行测量，来判断溶液中固体杂质体积是否超过规定。减少了人为因素，使判断结果更为客观。sZ3]bz 另外BP2002和EP第4版附录收载的可见异物检查项中，均仅纳入了灯检法。光散色法作为我国首创的检验方法，说明我国检验水平和创新能力有所加强，也增加了新版药典的国际影响力。`kS): 溶液颜色是控制液体制剂，尤其是注射用液体制剂的重要质控指标。但是旧版药典在对样品实际颜色的描述和颜色检查项之间存在一定脱节的现象。新版药典增加了对无色或几乎无色的描述，前者指供试品溶液颜色与溶剂颜色一致，后者指浅于将相应色调1号标准比色液用水稀释一倍后的颜色。有利于各药检所的检验和评判。ctzqkr 渗透压是注射制剂处方研发过程中非常重要的质控指标，如果不将渗透压作为控制临床安全性的指标，容易导致某些静脉输液规格产生混乱，另一方面也不利于注射制剂的质量控制。新版本药典在“渗透压摩尔浓度测定法”中注明：“注射剂、滴眼剂等制剂处方中的氯化钠等，其作用若主要为调节制剂的渗透压，则可通过渗透压摩尔浓度测定取代含量测定”。此举一方面可促使医药研发和生产企业将溶液渗透压作为处方设计和规格设计的考查指标，另一方面也可促使其将渗透压摩尔浓度作为判断制剂渗透压情况的客观指标。在一定程度上规范了研发行为，并提高了质量要求。但是目前，中国药典中所纳入的多个静脉输液尚未增订渗透压检查，有待下一版药典进一步改进。a 旧版药典仅要求对100ml以上静脉滴注用注射液检查不溶性微粒，新版药典将检查范围扩大至所有溶液型注射液，包括溶液型注射剂、注射用无菌粉末和注射用浓溶液。%[*p- 新版药典将热原检查法修订为细菌内毒素检查法的品种有73个，提示了细菌内毒素检查方法的发展趋势，在此建议申请人在申报新注射制剂时，注意对细菌内毒素的研究，并注意方法学验证。另外，虽然新版药典有较多品种删去了异常毒性和降压物质检查项，但为了保证产品质量，仍建议结合产品特点，在处方研究过程中对其进行考察。x 另外，值得注意的是新版药典纳入了制药用水中总有机碳测定法（TOC），进一步提高对注射用水的质量要求。并将纯化水、注射用水的重金属限度由0.00005%修订为0.00003%，修订后的限度与国外药典一致，也与中国药典纳入的氯化钠注射液限度一致，避免了成品（氯化钠注射液）的质量要求较原料（注射用水）低的矛盾现象。Si 以上即是新版药典在注射制剂检查项目的主要变化，当然尚还有一些较小的变化，本文不做深入探讨。l 三、结语|-m 从上述分析可看出，新版药典中注射制剂无论是在制剂通则方面，还是在检查项目方面，均有相当大的调整。希望研发单位在开发此类制剂时，应充分注意到上述变化，并深入了解其变化的内涵，从而提高申报的质量和效率。]A

★固体制剂相关改变带来的影响3 2005年版二部附录的制剂通则中收载的口服固体制剂包括以下几类：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂和丸剂，与2000版药典二部制剂通则相比，各制剂项下均有不同程度的变化。其中以片剂和胶囊剂的修改内容最多，下面以片剂通则的变化为例，讨论这些变化可能对药品审评和研发带来的影响。"qa6 与上版中国药典（2000年版）相比，新版药典片剂通则的主要变化见下表：

可溶片为2005年版中国药典的新增制剂，系指能溶解于水的非包衣片或薄膜包衣片。可溶片在用前须溶于水中，以供口服、涂抹或含漱用。可溶片应进行崩解时限检查，介质为水，温度15～25℃，除另有规定外，各片均应在30分钟内完全崩解并溶化。如有1片不能完全溶解，应另取6片复试，均应符合规定。所以可溶片的主药及辅料应具有较好的水溶性，对于水溶性差的药物，则不宜制成该类剂型；另外，还应综合考虑药品的适应症、给药途径及临床用药的需求情况，避免盲目开发。}NE=Gx 以往药典中均未对薄膜衣片的包衣液残留问题提出相关的要求，新版药典对此进行了原则性规定：“必要时，薄膜包衣剂应检查残留溶剂”。所以研发者今后应对包衣材料及溶剂的安全性给予充分关注，尽可能避免使用有毒有害的有机溶剂作为包衣液的溶剂。M7 从整体上讲，新版药典对各种剂型的定义更加清晰，要求更为明确。如规定缓释片（控释片）系指在水中或规定的释放介质中缓慢地（恒速或接近恒速地）释放药物的片剂。缓（控）片应进行释放度检查，缓释片的释放度曲线应不少于3个点，控释片的释放度曲线应不少于5个点。药品研发者在考虑开发该类制剂时应当注意：与其相应的普通制剂比较，缓、控释制剂的给药频率应至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，但能显著增加患者的顺应性或疗效。Y 另外，由于速释片的概念比较模糊（如可溶片、分散片、泡腾片和口腔崩解片等均具有速释片的特点），为避免歧义，新版药典中将速释片删除。关于目前申报较多的口腔崩解片，主要是为了解决在无水条件下服药问题，药品应在口腔（舌面）的少量唾液中快速崩解，随吞咽动作进入消化道。口腔崩解片必须对其口腔崩解效果进行考察，但是由于目前尚无明确统一的检查方法，新版药典暂未收载该剂型。+6nn 新版药典的其它口服固体制剂如胶囊剂、颗粒剂、散剂以及丸剂的通则也有不同程度的变化，如胶囊剂通则中增订“经肠溶材料包衣的颗粒或小丸填充而得的胶囊，也称为肠溶胶囊剂”、颗粒通则中增加混悬颗粒剂，并明确规定混悬颗粒剂应进行溶出度检查等等。?h 通过对中国药典2005年版的学习，我们认为，新版药典确实在很多方面有了提高和完善，指导意义也更加显著。但同时也要看到，目前的技术要求还有待进一步细化和提升，而且，药典作为通用型工具书，也不可能涵盖每一种药品的所有质控指标。因此，希望申请人主动学习并结合新版药典制剂通则的变化，适时地调整新药研究的思路和方法，同时在研发中针对产品的特点进行个性化研究，以全面保证产品的质量。8*UfC+

★外用制剂相关改变带来的影响$]X$t% 外用制剂主要包括外用软膏、洗剂、贴剂等，与广大群众的生活应用较为接近，OTC产品较多，是医药产品中的一大类产品。在中国药典附录I制剂通则中，关于外用制剂主要有6篇附录，分别为：1）IF 软膏剂、2）IM 膜剂、3）IS 洗剂 冲洗剂 灌肠剂、4）IT 搽剂 涂剂 涂膜剂、5）IU 凝胶剂、6）IV 贴剂等。} 自2005年7月1日起正式执行的中国药典2005版，在外用制剂的相关技术要求方面，较原2000版有了较大幅度的改变。相关内容的主要调整包括：1）新增吡罗昔康凝胶、复方地塞米松乳膏等14种外用制剂；2）对涉及到外用制剂的6篇附录均进行了修订，新增了乳膏剂、涂膜剂、胶浆剂等8种剂型定义，使收载的外用剂型种类更丰富；3）根据附录的变化，相应地对药典收载的外用制剂的名称进行规范。为方便广大药品注册申请人的深入理解和正确应用，下面专门就外用制剂相关内容作简单的介绍与分析，与医药界的同仁们分享。t>H>> 下面就目前申报数量较大的软膏剂/乳膏剂和凝胶剂的相关要求，从变化内容和相关的技术要求两个方面分别进行介绍。Dks1QM 一、制剂通则的变化-X{`Vb 1、新增剂型定义：|DnW 中国药典2005版二部较2000版对外用制剂部分进行了较大规模的扩充和完善，其中新增剂型名称8种，分别是：乳膏剂、糊剂、冲洗剂、灌肠剂、涂剂、涂膜剂、乳胶剂、胶浆剂。其中：Jl 乳膏剂：在中国药典2005版中乳膏剂根据使用基质不同而从软膏剂中分离出来，与USP、BP、EP等国外药典一致。将软膏剂、乳膏剂、糊剂并排单列。软膏剂基质为油脂性或水溶性基质混合而成，分为溶液型和混悬型两种，其基质为