染色体重复或缺失的诊断与临床处理
马凡氏综合征脚趾很长
马凡氏综合征脚趾很长马凡氏综合征，又称为马凡氏症候群，是一种罕见的遗传障碍性疾病，主要特征是四肢发育异常，其中表现最为明显的是脚趾异常延长。
本文将详细介绍马凡氏综合征的病因、症状、诊断和治疗等相关内容，以增加对该疾病的认识。
一、病因马凡氏综合征是由于染色体结构异常所引起的遗传性疾病。
正常情况下，人类体细胞中的染色体一共有46条，分为23对，其中有两个性染色体。
马凡氏综合征患者的染色体46条中，第5号染色体上有一段片段缺失或重复，导致基因组的发育异常，从而引发疾病的发生。
根据马凡氏综合征的染色体改变，可以分为两种：一种是完全性马凡氏综合征，染色体缺失的区域包括了第5号染色体的两段，其中一段来自于父亲，另一段来自于母亲；另一种是部分性马凡氏综合征，只有其中一段发生缺失。
目前还没有确切的病因解释，但研究人员认为这可能与基因突变、遗传因素以及环境因素等有关。
二、症状马凡氏综合征的主要特征是四肢畸形，包括脚趾异常延长、手指异常延长、上肢异常短缩、眉嵴低平、耳廓异常和智力发育迟缓等。
其中，脚趾异常延长是最常见的表现，患者的脚趾长度超过了正常水平。
此外，其他症状还包括颅骨异常、面部畸形、心脏缺陷、肾脏疾病、胆囊异常等，并且患者在智力、语言和社交能力方面也存在发育延迟。
除了身体方面的异常之外，马凡氏综合征患者还常常伴随着其他的健康问题，如肺部感染、呼吸困难、消化系统问题、眼睛问题等。
这些健康问题可能会导致患者生活质量的下降，因此早期的诊断和治疗对于改善患者的生活状况非常重要。
三、诊断马凡氏综合征的诊断主要依靠临床表现和基因检测。
医生会通过观察患者的外貌特征，特别是四肢畸形的表现，以及询问家族史等来进行初步的诊断。
确认初步诊断后，医生会进一步进行各项实验室检查，如基因检测、核磁共振成像、超声波检查等。
这些检查有助于确定染色体结构异常的具体情况，从而确诊马凡氏综合征。
四、治疗目前，马凡氏综合征的治疗主要是针对症状进行，而没有特效的治疗方法。
染色体g显带技术在人类染色体识别中的意义
染色体g显带技术在人类染色体识别中具有重要意义。
这种技术通过将染色体样本进行特殊处理，使其呈现出独特的带纹特征，从而为染色体识别提供了有力的工具。
首先，染色体g显带技术能够清晰地展示染色体的形态和结构。
在显微镜下，染色体的带纹特征可以清晰地展现出来，这使得研究者能够准确地识别和区分不同的染色体。
这对于遗传学研究和临床诊断具有重要意义，因为染色体异常与许多遗传性疾病和癌症的发生密切相关。
其次，染色体g显带技术有助于发现染色体异常。
通过观察染色体的带纹特征，研究者可以判断染色体是否存在缺失、重复、倒位等异常情况。
这对于疾病的诊断和治疗具有指导意义，因为许多遗传性疾病和癌症的发生与染色体异常有关。
此外，染色体g显带技术还可以用于研究染色体的遗传变异。
通过比较不同个体或种群的染色体带纹特征，研究者可以发现染色体的遗传变异，这对于理解人类进化和遗传多样性具有重要意义。
总之，染色体g显带技术在人类染色体识别中具有重要作用。
它不仅能够帮助研究者准确地识别和区分不同的染色体，还能够发现染色体异常和遗传变异，为遗传学研究和临床诊断提供了有力支持。
随着技术的不断发展和完善，染色体g显带技术将在未来发挥更加重要的作用。
人类染色体核型分析
新生儿期
新生儿期的染色体核型与成人相似，但在这个阶段可能会 出现一些短暂的、非特异性的变化，如染色体的浓缩和分 散等。
青春期及成年期
在青春期及成年期，染色体核型保持相对稳定。然而，随 着年龄的增长，染色体的端粒会逐渐缩短，这可能与细胞 衰老和某些疾病的发生有关。
04 异常人类染色体核型分类 及临床表现
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人类染色体核型分析
contents
目录
• 染色体与核型基本概念 • 染色体核型分析技术与方法 • 正常人类染色体核型特征描述 • 异常人类染色体核型分类及临床表现 • 染色体核型异常与遗传病关系探讨 • 总结与展望
01 染色体与核型基本概念
染色体定义及结构特点
染色体定义
染色体是细胞内具有遗传信息的 物质，在细胞分裂时呈现为棒状 或线状结构。
信号检测
通过荧光显微镜或共聚焦 显微镜检测杂交信号，实 现对特定染色体或基因的 定位和定量分析。
基因组测序技术
DNA提取和读
对测序数据进行生物信息学分析，包括 序列比对、变异检测、基因注释等，以 揭示染色体的结构和变异情况。利用高通量测序平台对进行测序， 获得大量的DNA序列数据。
03 正常人类染色体核型特征 描述
常染色体核型特征
染色体数量
正常人类体细胞中有22对常染色 体，共46条。
染色体形态
常染色体形态相对较大，呈线状或 棒状，着色较深。
着丝粒位置
常染色体的着丝粒位于染色体中央 或稍偏一端。
性染色体核型特征
染色体数量
正常人类体细胞中有1对性染色 体，男性为XY，女性为XX。
核型分析
在显微镜下观察染色体的 数量、形态和结构，进行 核型分析和比对。
细胞遗传学诊断-染色体核型分析技术
目录
• 染色体核型分析技术概述 • 染色体核型分析技术的基本原理 • 染色体核型分析技术在临床诊断中的应用 • 染色体核型分析技术的优缺点及前景展望 • 染色体核型分析技术的实际操作流程 • 染色体核型分析技术的案例分享
01
CATALOGUE
染色体核型分析技术概述
图像分析
利用专业软件对染色体核型图像进行分析，识别 和分类染色体的异常结构。
结果解读
根据分析结果解读染色体的异常类型和程度，为 临床诊断和治疗提供依据。
06
CATALOGUE
染色体核型分析技术的案例分享
遗传性疾病的染色体核型分析案例
唐氏综合征
唐氏综合征是一种常见的染色体异常疾病， 通过染色体核型分析，可以检测到21号染 色体多了一条，从而确诊。
胞中的染色体。
1956年，人类首次成功地进行 了人类染色体核型分析，揭示了 染色体异常与遗传性疾病之间的
关系。
此后，随着染色技术的不断改进 和优化，染色体核型分析的准确
性和分辨率得到了显著提高。
染色体核型分析技术的应用领域
产前诊断
遗传病诊断
通过对孕妇的羊水或绒毛膜样本进行染色 体核型分析，预测胎儿是否存在染色体异 常，降低出生缺陷的风险。
染色体显带处理
染色体显带
通过特定的化学或酶学方法对染色体 进行显带处理，使染色体的结构特征 更加清晰可见。
显带技术
包括G带、C带、Q带和R带等，每种 显带技术适用于不同的染色体异常检 测。
荧光原位杂交处理
荧光原位杂交
利用特定的荧光标记的DNA探针与染色体上的靶序列进行杂交，通过荧光信号的检测 确定染色体的异常。
探针选择
医学遗传学章染色体病1
染色体多态性: 正常健康人群中存在的一些恒定的染色
体微小差异(变异)。 如随体、次缢痕、带纹宽窄、着色等。 这些变异是遗传的且发生频率较高，但
一般不引起机体明显的性状差异和疾病。 特定变异有个体、民族和种族差异。
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34
染色体多态的特征
①差异集中在特定染色体的一定部位，都是含有 高度重复DNA的异染色质区，通常仅涉及一对 同源染色体中的一个。
中间 简式: 46,XX,del(1)(q21;q31) 缺失 繁式: 46,XX,del(1)(pter→q21::q31→qter)
简式: 46,XY,t(2;5)(q21;q31)
相互
易位 繁式:
46,XY,t(2;5)(2pter→2q21::5q31→5qter;
5pter→5q31::2q21→2qter)
①着丝粒区；
②D、G组的短臂随体区；
③1、9、16的次缢痕区；
④ Y的q区。
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41
五、脆性位点(部位；Fra) P81表7-5
染色体易发生断裂的部位。 断裂点稳定，按孟德尔方 式呈共显性遗传。
脆性位点描述式
中文说明
fra(10)(q25.2)
10号染色体上
fra(10)(q25.1) ; fra(10)(q25.5)
7
人类染色体大小排序
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8
1、人类染色体分组
组
大 A组
B组 C组
D组 E组 F组
小 G组
人类染色体组主要特点染色体序号1 Nhomakorabea3
2
4 ————5
6 ————12、6>X>7
13 ——14 ——15
14号染色体三体、嵌合体及单亲二体的临床特征及产前诊断
《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０２０年第１２卷第４期·专题笔谈· １４号染色体三体、嵌合体及单亲二体的临床特征及产前诊断林晓莹３＃ 崔慧敏２＃ 梁意１＃ 李荣３ 熊小龙４ 孔舒１ 丘文君１潘倩莹１ 黄呈３ 魏佳雪３ 顾莹２ 刘维强１ （１．广州医科大学附属第三医院妇产科研究所实验部，广东广州 ５１０１５０；２．连云港市妇幼保健院医学遗传与产前诊断科，江苏连云港 ２２２０００；３．广东省第二人民医院产前诊断中心，广东广州 ５１０３１７；４．浙江博圣生物技术股份有限公司技术保障中心，浙江杭州 ３１００１２）【摘要】 １４号染色体属于Ｄ组中等大小的带随体的近端着丝粒染色体，常可由于减数分裂和细胞分裂后期的染色体不分离导致三体现象。
完全型的１４号染色体三体可导致胚胎停育或自发流产；嵌合型１４号染色体三体则是一种较罕见的染色体异常，可在活产儿中存在，表型存在很大的差异；１４号染色体单亲二体还可导致表观遗传疾病，产前诊断对这些疾病的早期诊断、早期预防和治疗有重要意义。
本综述汇总既往的文献报道，对１４号染色体三体的产生机制、发生率，嵌合型１４号染色体三体、母源性及父源性１４号染色体单亲二体的临床表型、相关治疗、预后及再发风险等进行总结，以期对１４号染色体产前遗传学诊断及遗传咨询提供帮助。
【关键词】 １４号染色体；三体；嵌合；单亲二体【中图分类号】 Ｒ７１４．５５ 【文献标识码】 Ａ犱狅犻：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐｄ．２０２０．０４．００２基金项目：广东省自然科学基金（２０１９Ａ１５１５０１１３０２）；连云港市科技社发项目（ＳＨ１６０３）＃共同第一作者 通信作者：魏佳雪，Ｅ ｍａｉｌ：ｗｅｉｊｉａｘｕｅ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ；顾莹，Ｅ ｍａｉｌ：７４８９４３０４２＠ｑｑ．ｃｏｍ；刘维强，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｉｕｗｅｉｑｉａｎｇ＠ｇｚｈｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ １４号染色体属于Ｄ组中等大小的带随体的近端着丝粒染色体，全长共１０７３４９５４０个碱基，包含２１８３个基因，其中ＯＭＩＭ基因５３０个，涉及相关疾病的ＯＭＩＭ基因１３５个（ｈｔｔｐｓ：∥ｗｗｗ．ｇｅｎａ．ｔｅｃｈ／）。
医学遗传学-染色体分组、核型与显带
染色体的结构包括着丝粒、端粒、 次缢痕等，这些结构对于染色体 的稳定性和功能发挥具有重要作
用。
染色体数目与形态
人类体细胞中有23对染色体， 其中22对为常染色体，1对为性
染色体。
染色体形态多样，可分为长臂、 短臂、着丝粒、端粒等部分，不 同物种的染色体形态也存在差异。
染色体数目的异常会导致遗传性 疾病的发生，如唐氏综合征、特
染色体异常类型及发生率
பைடு நூலகம்
1 2 3
染色体数目异常
包括整倍体和非整倍体异常，如21三体综合征 （唐氏综合征）等，发生率相对较低，但后果严 重。
染色体结构异常
包括缺失、重复、倒位和易位等，如猫叫综合征 （5号染色体短臂缺失）等，发生率较高，临床 表现多样。
染色体多态性
包括随体大小、着丝粒位置等微小变异，通常不 引起表型效应和疾病，但在特定情况下可能与疾 病风险相关。
G显带技术
利用Giemsa染料对染色 体进行显带处理，根据显 带图谱进行分组。
C显带技术
采用C-分带技术，通过特 定的染色程序显示染色体 特定区域的结构异染色质， 从而进行分组。
荧光原位杂交技术
FISH技术
利用荧光标记的DNA探针与染色 体上的特定DNA序列进行杂交， 通过荧光显微镜观察杂交信号， 实现染色体分组。
03 核型分析技术
核型概念及意义
核型定义
是指生物体细胞内的染色体组型，包括染色体的数量、形态、大小等特征。
核型意义
核型分析是遗传学研究的基础，对于了解物种的遗传特性、染色体变异以及进 化关系具有重要意义。同时，在临床上，核型分析对于遗传病的诊断、预防和 治疗也具有重要的指导作用。
核型分析流程与方法
染色体检查操作方法
染色体检查操作方法染色体检查是一种常用的诊断方法，是指利用显微镜和特定的染色技术，观察分析细胞核内染色体的数量、形态和结构，从而发现染色体异常变异、畸形和突变等情况，确定染色体异常状况，为临床医学诊断提供依据。
本文将详细介绍染色体检查的操作方法。
一、采集标本采集标本时，应选择合适的细胞分裂阶段，以保证染色体成像清晰可见。
常用的标本包括全血、皮肤、脐带血、羊水、胎盘组织和骨髓等，其中全血和皮肤标本最为常见。
1. 全血标本：取3-5mL外周全血，可采用静脉或指尖刺穿的方式获取。
2. 皮肤标本：采用手术刀或刮片取皮肤组织，将组织放置于生理盐水或培养液中，处理效果更佳。
二、染色体培养1. 细胞培养：将采集的标本处理后，进行体外培养，利用特定的培养基和条件，促使细胞分裂、繁殖。
通常使用一种叫做“杜氏培养液”的高浓度培养基，促使细胞增殖并进入分裂期。
待细胞达到特定阶段时，加入“催化剂”（如血清、植物激素或化合物等），从而触发细胞核分裂，形成染色体。
2. 处理步骤：将标本划分至两个机械培养瓶内，加入培养液和催化剂，进行培养。
培养瓶置于恒温培养箱内，维持恒定的温度、湿度和氧气浓度。
例如，在37恒温培养箱中培养48小时，使细胞周期完成，享有完整的染色体。
三、细胞收集1. 收集原液：将培养瓶内细胞取出，滴加药物使细胞吸附在活动载物上。
药物通常选择一种叫做“染色体分离剂”的解离剂，在20-30分钟内处理完成。
2. 处理步骤：将培养瓶中液体转移到50mL离心管中，并使用盐水或培养液冲洗瓶底，同时加入2-3mL染色体分离剂。
开启振荡器，以20-25Hz，振荡周期为10秒，持续20-30分钟，使细胞完全解离。
3. 收集细胞：倒出离心管中的液体，洗涤细胞2-3次，收集洗涤液。
此时细胞已进入离体状态，可以观察染色体的数量、结构和形态。
四、染色1. 常用染色方法：分别为G显带、R显带和C显带。
G显带是目前应用最广的染色方法，可检测组合体、断臂、显珠、微缺等结构，可准确诊断包括唐氏综合症、爱德华综合征、妈妈综合症、Seckel综合症等在内的有关染色体杂乱症，极高的灵敏度和准确性使其成为染色体异常筛查的金标准。
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染色体重复或缺失的诊断与临床处理
一、染色体重复和缺失的来源和种类
临床上主要见到两类拷贝数变异（CNV）：复发性和非复发性。
复发性CNV产生于减数分裂时的非等位同源重组，系大的重复序列断裂后发生连接。
因为断裂点常位于固定的区域，所以这类CNV在不同个体中的情况基本一致。
与之不同，非重复性CNV的断裂点处于的特定序列区域，并不是基因组本身结构特殊性决定的，其产生的机理包括非同源性的末端连接、复制叉停止和模板转换。
因此，虽然两个无亲缘关系的个体之间可能有非复发性CNV的重叠，但是断裂点并不一样。
据估计，基因组大约有4.8%-9.5%属于CNV，有报道称，即使多达100个非剂量敏感基因被完全删除，也不会产生表型的改变。
二、染色体缺失和重复在产后、产前和胚胎植入前的发生率
1. 产后和产前阶段
染色体大片段的缺失和重复在新生儿中的发生率较低。
报道的先天性畸形登记数据中，染色体缺失的发生率约0.3-2/10000，在新生儿调查中其发生率约0.5-1/10000。
一项更近期的研究提示4.7%的染色体异常属于缺失性的，包括微缺失，发生率约1.99/10000。
而重复性异常则更加少见，发生率约0.7/10000，占所有报告的染色体异常的1.6%。
尽管大片段缺失和重复较少发生，染色体的微缺失和微重复（MM）占了亚染色体水平CNV的绝大部分，且其中相当一部分已被明确是致病性的。
这类特殊种类的复发性CNV被称为基因组病，在机制上和表型上基因组不平衡的最佳代表。
基因组病是指染色体部分重复或缺失引起的一类综合征，通常重复或缺失小于5Mb，片段横跨多个基因，无法通过传统的细胞遗传学或高分辨率核型分析（2-5Mb）发现。
MM对于健康和发育的影响差异巨大，取决于缺失/重复和影响在基因组中的位置，以及累及基因的数量。
系统性的使用CMA技术帮助我们发现在10%-15%的多发先天畸形、孤独症患者中存在亚显微镜
水平的染色体非平衡改变。
经典的例子是17p12的重复和缺失，由于PMPP22基因差异性的剂量效应，这种改变会导致Charcot-Marie-Tooth病1A型的发生和压迫性麻痹等遗传性神经病变。
这两种复发性的、相反的致病性CNV是最早被描述的基因组病中的两种。
目前有超过200种微缺失/微重复综合征已经被描述和分类。
分类的基本步骤以及产前、产后临床处理的依据是数据库，如关于致病性CNV的Decipher、Ecaruca、ICSA数据库，以及关于健康对照中CNV的DGV数据库。
这些数据库有助于我们识别许多重复性的CNV是致病性还是良性的。
在妊娠过程中，通过CMA检测到的致病性MM具有可观的发病率。
Wapner等报道了产前诊断的普通人群中MM的种类和发生率。
在3822份核型正常的胎儿标本中，96份（2.5%）发现了具有临床意义的MM；3.4%的样本有临床意义不明的MM。
他们还对产前诊断的指征进行了分组：超声异常和高龄但超声正常的人群。
在可疑生长或结构异常的胎儿样本中，2.8%存在具有相关临床意义的CMA表现，但其核型分析结果是正常的。
在产前超声正常、因高龄行产前诊断的孕妇中，0.5%核型正常但存在具有临床意义的CMA结果。
这些都说明大片段CNV是罕见的，但是MM在胎儿和新生儿中却非常常见，尤其是合并超声异常的情况下。
2. 植入前阶段
对于胚胎种植前的发育过程仍然知之甚少，鲜有数据报道在这一阶段CNV的发生情况。
一方面高分辨率的检测系统应用于PGD技术较晚，由于胚胎活检能提供的DNA量太少，对胚胎进行CMA直到全基因组扩增（WGA）在2000年左右问世才得以进行，因而我们很少在胚胎植入前发现致病性或致死性的CNV。
另一方面，WGA只能扩增基因组的40%-60%，有时WGA会导致某一个区域的基因被大量或者很少扩增。
此外，现阶段的方法学并不能兼顾到细胞周期，但S期基因组的拷贝数又是变化多端的，因而S期能检测到的染色体片段的不平衡是减少的，可能导致PGD的误诊。
商业芯片能够在PGD过程中发现5-10Mb的亚染色体水平非整倍体，因此片段的不平衡很少在
PGD中被报道。
在少有的报道中，发生率也因检测平台、算法、验证水平等因素而有很大差异。
目前推测胚胎早期阶段中出现的部分性非平衡改变比孕期和新生儿更加常见，但这需要更多的试验数据来进一步验证。
三、染色体缺失和重复的临床处理
1. 产后和产前阶段
总体上，CNV被分为良性可能、致病性可能以及意义不明确三类，由于在检测中会出现大量的良性CNV，特别需要对样本的检测结果进行仔细的解读。
目前有许多标准帮助我们判断CNV的临床性质，包括是否来自遗传、片段的大小、种类以及包含的基因内容等。
相对于遗传的CNV，新发的CNV往往以致病性的更为多见，当然也有例外。
遗传性的CNV也可以导致一系列神经发育的异常，即使亲代的表型是正常的，例如1q21.1综合征。
然而这种现象的临床解释尚不明确，其发病风险可能与其他遗传背景以及环境的不同有关。
CNV的大小和种类（重复或缺失）也可以用来对致病性做出解释。
大片段的CNV较小片段来说更多见为致病性的。
一般来说大片段的CNV 涉及的基因更多，更容易影响到剂量敏感性元素；同样的，缺失则引起单倍剂量不足。
非编码区DNA的CNV很难对其是否致病进行判断。
我们呼吁建立更多国家和国际的CNV数据库指导解读临床意义不明确的CMA结果。
2. 胚胎植入前阶段
这一阶段结果的临床处理难度更大，我们完全没有建立针对PGD 的这类数据库，也没有表型可以进行参考和分析。
此外，由于经济因素的限制，有时很难同时检测双亲的CMA。
相对产前诊断的CNV数据库，PGD数据库更难建立，因为缺乏正常胚胎的对照信息以及生殖预后，所以很难判断哪些CNV会导致种植失败和流产。
此外，在建立数据库的过程中，很多病人可能会拒绝移植存在CNV的胚胎。
在产前诊断过程中，超声下的形态学缺陷很大程度上提示遗传物
质存在异常，而即使是整条染色体的非整倍性，植入前的胚胎也不能表现出形态异常或动态改变，这也增加了胚胎阶段CNV解读的难度。
植入前诊断能够提供的遗传物质量太少，扩增困难，对于部分性非整倍体的诊断难度较大，且扩增后假阳性结果增多。
由于这种分辨率上的限制，现阶段几乎不可能找到胚胎阶段形成缺失和重复的断裂点，只有大于10Mb的非平衡片段可以进行分析，而小于这个范围的MM是不能被PGD周期检测的，另一方面，如果是大于10Mb的缺失和重复基本被认为是致病性的。
总之，对于CNV在PGD中的检测和评价，我们急需更多试验去论证和完善，未来必定有助于提高PGD的成功率。
文献引自：Capalbo A,Rienzi L, Ubaldi FM. Diagnosis and clinical management of duplications anddeletions. Fertil Steril. 2017;107(1):12-18.。