个体化治疗与UGT1A1解读

进一步提高疗效之—— 提高现有标准化疗方案的剂量？
结肠癌的治疗药物
5FU/LV -推注
-连续输注
卡培他滨
优福定/LV
伊立替康
奥沙利铂
贝伐珠单抗
西妥昔单抗 帕尼单抗
瑞戈非尼 ……..
DPD
UGT1A1
KRAS
近十年来总生存获益逐步改善
Saltz, NEJM 2000 5-FU 推注
Douillard, Lancet 2000
5-FU静滴
12.6 14.1
3.31
0.88-12.38
0.076
0.77
0.24-2.48
0.665
14.66
1.91-112.38
0.01
发热性中性粒细胞减少
1.54
0.74-3.22
0.251
1.38
0.61-3.11
0.435
Montagnani F, et al. Colorectal Disease 2011; 13:846-854.
FOLFOXIRI vs FOLFIRI一线治疗mCRC的疗效
.
缓解率: FOLFOXIRI: 66% FOLFIRI: 41% R0切除率 (仅肝转移.): FOLFOXIRI: 36% FOLFIRI: 12%
©2007 by American Society of Clinical Oncology
Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-1676
荟萃分析：FOLFOXIRI(三药联合)进一步提高疗效
PFS
研究 Souglakos (2006) Falcone (2007) 荟萃分析 权重 52% 48% 100% HR (95% CI) 0.83 (0.64-1.09) 0.63 (0.47-0.81) 0.72 (0.60-0.88) 研究 Souglakos (2006) Falcone (2007) 荟萃分析
Hurwitz, NEJM 2004 IFL + 贝伐珠单抗
Saltz JCO 2008 FOLFOX + 贝伐珠单抗 Douillard, JCO 2009 FOLFOX + 帕尼单抗 VanCutsem, NEJM 2009 FOLFIRI + 西妥昔单抗 0 5
转移性结直肠癌的化疗基石
FOLFOX 或 FOLFIRI ? 口服或静脉氟尿嘧啶类?
0.5
0 HR
0.1 1 10 总体效应 Z检验=3.99；P<0.01 OR (log) Cochran’s Q检验=3.48；P=0.06；I2=0% R0切除
权重 HR (95% CI) 41% 0.72 (0.49-1.09) 59% 0.70 (0.50-0.96) 100% 0.71 (0.55-0.91) 研究 Souglakos (2006) Falcone (2007) 荟萃分析 FOLFOXIRI FOLFIRI 12/137 18/122 30/259 5/146 7/122 12/268 权重 OR (95% CI) 43% 2.71 (0.93-7.9) 57% 2.84 (1.14-7.08) 100% 2.79 (1.39-5.58)
Saltz, NEJM 2000 IFL Douillard, Lancet 2000 FOLFIRI Goldberg, JCO 2004 FOLFOX Tournigand, JCO 2004 FOLFIRI 后序贯FOLFOX
14.8
17.4 19.5 20.6 20.3 21.3 23.9 23.5 10 OS (月) 15 20 25
UGT1A1基因与个体化治疗
转移性结直肠癌诊疗的近期进展
近年来靶向药物的出现使得转移性结直肠癌的治疗药物变得 丰富 FOLFOX及FOLFIRI化疗方案仍然是治疗的基石
– 在单药或联合化疗中卡培他滨可替代静脉应用5FU
总体上，缓解率、PFS及OS得到改善 近期单克隆抗体的疗效在较早阶段治疗中被验证 生物标记物与药物基因组学特征的发展使得“个体化”治疗 成为可能
我们有可能进一步提高疗效吗?
进一步提高疗效之—— 同时联合三种有效药物：FOLFOXIRI?
. 三药化疗方案FOLFOXIRI 治疗mCRC
©2007 by American Society of Clinical Oncology
Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-1676
OS
研究 Souglakos (2006) Falcone (2007) 荟萃分析 总体效应 HR Z检验=2.66；P<0.01 Cochran’s Q检验=0.03；P=0.87；I2=0%
0.5
wk.baidu.com
0
0.1 1 10 总体效应 OR (log) Z检验=2.89；P<0.01 Cochran’s Q检验=0；P=0.95；I2=0%
缓解
FOLFOXIRI FOLFIRI 59/137 73/122 132/259 49/146 41/122 90/268
权重 OR (95% CI) 62% 1.5 (0.92-2.42) 38% 2.94 (1.75-4.96) 100% 2.05 (1.44-2.91)
总体效应 Z检验=3.31；P<0.01 Cochran’s Q检验=2.05；P=0.15；I2=51%
Montagnani F, et al. Colorectal Disease 2011; 13:846-854.
但FOLFOXIRI(三药联合)的代价是毒性的增加
毒性 中性粒细胞减少 贫血 血小板减少 恶心/呕吐 腹泻 神经毒性 疲乏 OR 2.34 1.36 2.44 1.56 2.33 19.96 1.21 95% CI 1.49-3.44 0.96-1.93 1.56-3.81 1.17-2.07 1.61-3.37 11.32-35.16 0.85-1.73 P <0.001 0.083 <0.001 0.002 恶心/呕吐 <0.001 <0.001 0.276 腹泻 神经毒性 疲乏 2.54 1.58-4.09 <0.001 2.68 1.21-5.93 0.015 3/4级毒性 中性粒细胞减少 贫血 血小板减少 OR 1.85 95% CI 1.28-2.67 P <0.001