大鼠脑出血模型
改良枕大池二次注血法建立大鼠蛛网膜下腔出血模型
改良枕大池二次注血法建立大鼠蛛网膜下腔出血模型目的：建立大鼠蛛网膜下腔出血模型，通过研究其出血后认知、行为学改变，基底动脉变化探讨枕大池穿刺二次注入自体动脉血溶血物法建立大鼠蛛网膜下腔出血模型的实际可行性。
方法：将72只清洁级雄性SD大鼠（体重300～350 g）随机分成对照组（n=12只）、实验组（n=60只）。
实验组又分别划分为出血后12 h、24 h、48 h、3 d、5 d 5个时相组，每个时相组各12只大鼠。
造模后，通过水迷宫试验观察各时相点大鼠蛛网膜下腔出血后的认知、行为学改变，评价大鼠的学习记忆功能障碍。
结果：水迷宫结果显示实验组大鼠与正常对照组比较，逃避潜伏期明显延长，跨越平台次数减少，差异均有统计学意义（P＜0.05）。
大体标本观察，对照组脑蛛网膜下腔未见出血，实验组大鼠蛛网膜下腔出血明显，可见有大量血液或血凝块弥漫分布于蛛网膜下腔。
结论：枕大池穿刺二次注入自体动脉血溶血物法建立模型操作简便易行，可重复性强，大鼠学习记忆功能障碍改变明显。
大鼠基底动脉痉挛明显，模型复制成功。
蛛網膜下腔出血（Subarachnoid hemorrhage，SAH）是临床常见的脑血管疾病，死亡率及致残率高，目前对于该病早期的高死亡率知之甚少，因此动物实验成为研究的重要方法。
建立一种操作简单、发病机制相似的动物模型来研究SAH 后的病理生理变化，对临床治疗具有重要的指导意义。
本研究采用枕大池穿刺二次注入自体动脉血溶血物法建立大鼠蛛网膜下腔出血模型，通过研究其出血后认知、行为学改变，探讨模型的可靠性，以期提供简单、可靠的SAH动物模型制作方法。
Otsuji等[6]1994年对Endo的模型进行改良，第二次注血时改用氧合血红蛋白代替全血，发现动物出现的神经功能障碍更加严重，使SAH的模型更加完善。
刘承基等[7-8]亦发现，SAH后急性脑血管痉挛与动脉破裂后血液成分进入蛛网膜下腔有关，血液对血管的长时间浸泡导致血管调节功能紊乱，血管收缩功能增强，同时舒张功能出现障碍，诱发血管痉挛。
HtrA2 mRNA在大鼠脑出血模型中表达的实验性研究
Ｎ ｃ ｒｕ ，ｕ ａｔ ｔ ｅｒ ｒ ｅ ｏ ｈｇ ａｈｇ ｕ ｅａ ｄｓ ｅｗ ｓ ｉ ｉｃｎ ｙ ｎｒ ｓｄ （ ＜ ．５ ，ｓｅｉ － Ａｉ ｅ ｈｇｏｐ ｂ ｔｆ ｒｎ ａｅｅ ａｈ ｍ ｒ ａｅｉ ｅｃ ｏｐｏ ｒｔ ｉ ａ ｇ ｆ ａｔ ｃｅ ｅ Ｐ ０ｏ ） ｅｐｃ ｌ ｎａ ｅ ｉｒ ｂｌ ｒ ｎ ｒ ｐ ｅ ｄ ｓ ｎｉ ｌ ｉ ａ ａ
分 ；ＴＰ Ｒ法检 测 Ｈ ｒ２Ｉ Ｎ Ｒ ．Ｃ ｔ Ｒ Ａ表达水平。结果 Ａ ｎ
各 组均有 Ｈｒ２ ｍ Ｎ ｔ Ｒ Ａ表 达 ， 脑 出血后各 组手术侧表 达明显增加 Ａ 但
大 鼠脑 出血 后 Ｈｒ２ ｔ Ａ
（ ＜ ．５ ， 其 是 ３ Ｐ ００ ）尤 ｄ组 ， 脑 含 水 量呈 正 相 关 ； 与 而脑 含 水 量 与神 经 功 能 缺 失评 分 呈 负相 关 。 结论 水肿 的过 程 ， 导 或加 重 了神 经 元 的 凋 亡及 脑 水 肿 。 诱
ｌｇ ，ａ ｈ ｕ Ｓ ｃ ｕ ｎ ６ ６ Ｏ Ｃ ｉ ｅ ｅ ｌ ｚ ｏ ， ｉ ａ ４ Ｏ Ｏ， ｈ ｎ ＿ ｈ ａ
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・
１２ ・ ２０
四川 医学 ２ １ ９月第 ３ ０ ０年 ｌ卷（ ９期） Ｓ ｈ ａ 第 ｉ ｕｎＭｅｉ ｌ ｏｒａ，０ ０ Ｖ１３ ，ｏ９ ｃ ｄｃ ｕｎ ２ １ ，ｏ． １Ｎ ． ａＪ ｌ
● 基础 与 实验 研 究 ●
脑出血大鼠脑红蛋白表达与脑含水量变化
７０３ ； ｅａｔ ｎ Ｎ ｕｏ ｒｅ ， ｅｅａ Ｈ ｓ ｔ Ｓｅｙ ｎ 胁 ￣ｇ ｎ Ｓｅｙ ｎ １０６ Ｃ ｉ １０２ Ｄｐ ｒ ｔ ｏ ｅｒ ｕｇｒ Ｇｎｒ ｏ ｉ ｌ ｈｎａｇ胁 ｅ ｍ ｆ ｓ ｙ ｌ ｐａｏ ｆ ｉ ， ｈｎａｇ １ １ ， ｈ ａ ｏ ０ ｎ Ａ ｓｒｃ Ｏ ｊｃ ｖ Ｔ ｔ ｙ ｔｅ ｅｐ ｓ ｏ ｆｎｕｏｌ ｉ （ ｇ ） ｉ ｂａ ｉ ｕ ｎ ｒｔ ｗｔ ｂｔ ｔ ｂｅｔ ｅ ａ ｉ ｏ ｓ ｄ ｈ ｘｒ ｓ ｎ ｏ ｅｒ ｏ ｎ Ｎ ｕ ｅｉ ｇｂ ｈ ｎ ｒｉ ｔｓｅ ｉ ａ ｉ ｎ ｓ ｓ ｈ ｉ ｒ ｅ ｂａ ｈｍ ｒ ａｅ（Ｃ ｎ ａ ｒ ｒｉ ｅ ｏ ｈｇ ＩＨ）ａｄｔｅｒｌ ｏｓ ｐｂｔｅｎｔｅｅｐｅ ｉ ｇ ｎ ｒ ｎｅｅ ａｆｌｗｎ ｔｃ ｅ ｒ ｎ ｅ ｔ ｎｈ ｅ ｅ ｈ ｘｒ ｓ ｎｏ Ｎ ａｄｂａ ｄｍ ｌｉ ｇ ｈ ａ ｉ ｉ ｗ ｓｏ ｆ ｈ ｉ ｏｏ
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常见出血实验模型的建立方法
常见出血实验模型的建立方法出血性疾病是临床常见病和多发病。
选择、建立合适的出血实验模型是研究出血性疾病和止血药物的重要手段。
探索和研究出血模型的建立方法对于止血药物的筛选和药效学评价等都具有重要意义。
近年来,许多学者将致损因素和中西医病因结合起来,应用各自设计的动物模型对止血药物及其作用机制进行了大量的实验研究,其中涉及到脑、眼、肺、胃、胰腺和子宫等常见出血部位。
现将不同部位常见出血动物模型建立方法在国内的研究进展介绍如下。
1 脑出血模型建立稳定、可重复、贴近人类的脑出血(ICH)模型是实验及临床研究的关键。
目前常用的ICH模型主要有脑内注入自体血模型、胶原酶诱导ICH 模型、自发性ICH 模型和微气囊植入ICH 模型。
实验动物常选用猪和大鼠,有以下几点原因:①猪在解剖、组织、生理、营养代谢等方面与人类极为接近,脑容量较啮齿类动物大20~30倍;②大鼠脑血管解剖及生理接近人类。
相关实验资料如生理、生化、药理、形态等较多,便于比较研究,大鼠价廉,且易繁殖获得纯种动物,利于实验结果的一致性。
曾锦旗等用颅内直接注血法建立大鼠出血性中风中经络模型以及动脉粥样硬化性家兔出血性中风中经络模型。
结果出血性中风大鼠出现明显血肿,组织病理学改变与人类出血性中风中经络相似。
兔脑出血模型建立在动脉粥样硬化的基础上,更接近于临床。
戴如飞等通过立体定向术向大鼠脑内注入一定量的自体血建立脑出血模型,成功率高(93.3%),方法简便,与临床脑出血相似。
研究者认为该模型适合研究脑实质出血的自然过程、病理形态学特点及药物疗效观察。
于海洲等在实验研究中发现家兔在造影后经常死亡,或出现昏迷、偏瘫、血尿等并发症,对实验结果存在一定的影响。
为此改进了以往经颈总动脉或股动脉插管至主动脉弓的造影方法,参照临床应用的经肱动脉穿刺逆行椎基底动脉造影方法,采用22号套管针穿刺腋动脉法行基底动脉造影,较好地解决兔模型造影死亡率高的问题。
建立蛛网膜下腔出血模型一般采用两种方式:一是将自体动脉血直接注入蛛网膜下腔;二是刺破颈内动脉颅内段某一部位,使血液自动流入蛛网膜下腔。
大鼠蛛网膜下腔出血模型的研究进展-中国试验动物学报
大鼠蛛网膜下腔出血模型的研究进展高志1,2, 赵海苹1, 罗玉敏1, 曾现伟2吉训明1（1.首都医科大学宣武医院，脑血管病研究室，北京100053；2.潍坊医学院附属医院神经外科，山东潍坊，261031）【摘要】蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage, SAH）是一种具有极强危害性的出血性脑血管病，近年来，尽管在蛛网膜下腔出血的诊断和治疗方面取得了明显的进步，但其高死亡率和高致残率并未得到有效控制，原因在于其发病机制至今尚未完全阐明。
因此，寻找一种理想的蛛网膜下腔出血动物模型将对其病理生理机制及临床防治的研究起到巨大的推动作用。
本文介绍了多种大鼠蛛网膜下腔出血模型的制作方法、优缺点以及应用范围，期望对今后SAH的基础与临床研究提供帮助。
【关键词】蛛网膜下腔出血；大鼠；模型，动物Experimental Models of Subarachnoid Hemorrhage in the RatGAO Zhi1,2, ZHAO Hai-ping1, LUO Yu-min1,ZENG Xian-wei2 JI Xunming1（1.Cerebrovascular Diseases Research Institute, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing 100053, China;2.Department of Neurosurgery, Affiliated Hospital of Weifang MedicalCollege, Weifang, Shandong 261031, China.）【Abstract】Subarachnoid hemorrhage(SAH) is a kind of hemorrhagic cerebrovascular disease，which causes serious damage. Recent decades have seen the significant progress in diagnosis and treatment of subarachnoid hemorrhage(SAH), but the high mortality and high morbidity has not effectively been controlled. The major reason is that the pathogenesis of SAH still remains unclear until now. Therefore, establishing an ideal animal model of SAH will have an enormous advanced effect on research of pathophysiologic mechanism, clinical prevention and cure of it. The author reviewed various establishment methods of rat models after SAH, and their advantages，disadvantages and application. Looking forward to help humans in basic and clinical research of SAH.[基金项目]国家自然科学基金(81201028, 81071058, 30770743)。
一种大鼠蛛网膜下腔出血动物模型的建立-最新文档
一种大鼠蛛网膜下腔出血动物模型的建立蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage SAH）是一种常见综合征，不仅可引起血管痉挛[1]，而且还可以引起蛛网膜下腔纤维化，甚至导致慢性脑积水的发生[2]，但机制尚不十分清楚，目前相关研究较少。
柔脑膜是蛛网膜和软脑膜的合称，两者之间隔以蛛网膜下腔并以小梁相联系[3]。
本研究成功地建立了一种成年大鼠SAH模型，为进一步研究SAH提供了较好的动物模型，现报道如下。
1 材料与方法1.1 实验动物：18只SD雄性成年大鼠，体重（200±10）g （由中南大学湘雅医学院动物部提供）。
1.2 主要试剂与仪器：Masson三色盒（珠海贝索生物技术XX公司），异戊烷（国药集团化学试剂XX公司提供），液氮、甲基纤维素（中南大学湘雅三医院病理科提供），手术显微镜及显微手术器械（上海医用光学仪器厂），脑立体定位仪（Narishge，Japan）1.3 方法1.3.1 动物模型的制作：术前禁食24 h，自来水饲养。
用10%水合氯醛300mg/kg经右侧腹腔注射麻醉后，头颈部备皮及左侧腹股沟区备皮。
仰卧位常规消毒铺巾，切开左侧腹股沟区皮肤，找到左侧股静脉并置管备用；取俯卧位使用立体定位仪固定大鼠，颈部稍屈。
常规消毒铺巾，参照Konczalla方法[4]，在显微镜下沿头颈部交界处作一长约3~4 mm的纵切口，暴露环枕筋膜，先用0.45号注射针头（针尖需较钝）固定在立体定位仪纵臂上，垂直穿刺枕大池，抽出清亮脑脊液0.1 ml后，从原股静脉置管处抽0.2 ml新鲜血缓慢注入枕大池，注射完后留针5 min，拔针后用医用耳脑胶封闭针眼，缝合切口。
青霉素腹腔注射抗炎，头低位放置30 min。
术后24 h再次以同样的方法注射0.2 ml股静脉血。
生理盐水组操作与实验组完全相同，但两次注射均以生理盐水代替自体血。
1.3.2 取材：腹腔麻醉下灌注固定，室温下保存30 min后断头仔细咬除颅骨取出硬膜及脑组织。
大鼠MCAO模型的制作
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注意保温 动作轻柔熟练 麻醉药用量宁少勿多 控制进线深度 线拴法有一定的死亡率，淘汰率也比较高，
做好预试 模型不成功的大鼠要记录和总结
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谢谢！
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感谢您的观看。
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首先分离颈总 动脉并穿单线 备用
沿颈总动脉向 远心端依次分 离出颈外动脉、 甲状腺上动脉、 第7页/共17页 枕下动脉以及
实验方法（4）
双线结扎颈外动脉和枕下 动脉后剪断血管，在颈外 动脉残端上用单线打一个 松结
动脉夹夹闭颈总动脉近心 端以及颈内动脉，颈外动 脉残端上45度剪一小口， 向颈内方向插入栓线，扎 紧固定线，松开动脉夹
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实验前准备工作（2）
栓线选择：准备直径0.205mm、 0.235mm、0.26mm三种粗细的鱼 线，实验中根据大鼠体重以及大 鼠个体差异调整
栓线处理：取一段5cm长的鱼线， 在一端以及2cm、2.2cm处分别用 记号笔作一个标记，垂直在熔化 的石蜡中迅速浸入并提起，立即 凝固的一薄层石蜡可牢固地粘附 在鱼线一端的表面
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实验方法（1）
动物麻醉后 仰卧位固定 在鼠板上， 剪毛后用 75%乙醇简 单消毒，颈 正中线开口第5页/共17页
实验方法（2）
沿正中钝性分离两侧鼓泡腺体，暴露颈前肌群 沿胸锁乳突肌内缘分离肌肉和筋膜，暴露颈总动
脉及分支 这两步均用弯头止血钳进行钝性分离
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实验方法（3）
切片置1%TTC染液中，60℃烘箱中染色10min 用image pro-plus 6.0 软件计算梗塞面积
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讨论
镇肝熄风汤对急性脑出血大鼠模型抗脑水肿作用研究
型 ： 体应 激 、 理应 激 和综合 应激 （ 躯 心 或混 合应 激 ） 。
躯 体应 激 的方法包 括 番泻 叶灌 胃法 、 醋酸 刺激法 、 冰
水 灌 胃法 等 。Ｌ Ｈ 等 研 究 发 现 ，醋 酸 刺 激 ７ ｄ ａＪ
中 医研 究 ２ １ ０ ０年 １ 第 ２ ０月 ３卷 第 １ Ｏ期
Ｔ Ｍ Ｒ ｓ Ｏ ｔｂ ｒ ０ ０ Ｖ １２ ｏ １ Ｃ ｅ ． ｃ ｅ ２ １ ｏ． ３ Ｎ ． ０ ｏ
经 过方 差分 析 可 知 ， 婴 分离 、 酸刺 激 、 婴 母 醋 母 分 离 和醋酸 刺激 的交互 作用 对 大 鼠直 肠 敏感性 的影
分 离 是 加 重 腹 泻 型 Ｉ Ｓ排 便 增 加 的 原 因 。直 肠 敏 感 Ｂ
目前 ＩＳ动 物 模 型 的 刺 激 因素 主 要 有 ３种 类 Ｂ
性实 验结 果 表 明 ， 婴 分离 、 酸刺激 以及 两种 应激 母 醋 手段 的 结 合 均 能 明 显 提 高 大 鼠直 肠 敏 感 性 （ ＜ Ｐ ０ ０ 或 ０ ０ ） 而应 激效 果能 持续 较长 时 间。 ．５ ．１ ，
［ ］ 兴 振 ， 晓 丽 ， 文 霞 ， ． 激 动 物 模 型 研 究 进 ４谢 迟 周 等 应 展 ［ ］ 中 国新 药 杂 志 ，０ ８ １ （ ６ ： ３５—１３ ０ Ｊ． ２０ ，７ １ ） １ ７ ８．
［ ］ ａＪ ５ Ｌ Ｈ，Ｋ ｍ Ｔ ， ｕ ｇＴ ， ｔ １ ｉ ｅａ ｈ ｐ ｒ ｎ ｉＶｔ ｉ Ｗ Ｓ ｎ Ｓ ｅ ａ．Ｖ ｓ ｒｌ ｙ ｅｓ ｓ ｉ ｙ ｃ ｅ ｔ ｉ
后 肠黏膜 组织 和髓 过氧 化物 酶 活性 恢 复正 常 ， 大 但 鼠对直肠 扩 张刺激 的敏 感 性 持续 增 高 ， 这些 表 现 与 Ｉ Ｓ的特 征 吻 合 。心 理 应 激 的 方 法 包 括 束 缚 应 激 Ｂ
大鼠脑出血模型血肿周围继发损害及超微结构变化研究
・基础研究・大鼠脑出血模型血肿周围继发损害及超微结构变化研究赵性泉 周剑 王拥军[摘要]目的探讨脑出血所引发的血肿周围组织继发性损害的病理生理过程和可能机制。
方法制备SD雄性大鼠脑出血模型,实验组分成1h、3h、12h、24h、48h、72h及7d7个小组;对照组分成3h、24h及72h3个小组,每组5只大鼠。
每实验小组取2只大鼠,2%氯四氮唑(TTC)染色,进行大体组织病理演变观察。
另取3只大鼠,在血肿周边区及同侧皮层区分别取脑组织在透射电子显微镜及光学显微镜下观察。
结果TTC染色显示,血肿呈黑褐色,血肿周围未见白色梗死区。
光镜下观察,血肿区与正常脑组织间有一周围区,其中可见组织疏松,细胞不同程度水肿,星形细胞肿胀,神经细胞变性、坏死,出血灶周边毛细血管增生伴炎细胞浸润。
电镜观察可见,血肿周围组织早期星形细胞胞体和周边足突肿胀,神经细胞改变不明显。
注血后24h,星形细胞肿胀明显,部分变性、坏死;神经细胞轻度变性,血脑屏障破坏。
注血后72h,星形细胞高度肿胀,神经细胞变性。
结论脑出血血肿周围脑组织发生病理、超微结构的改变,血肿周围脑组织产生继发性损害。
[关键词]脑出血;脑水肿;电子显微镜;病理;大鼠Second ary injury to perihem atom a in intracerebral haemorrhage rats ZHA O Xing2quan,ZHOU Jian,W A N G Yong2jun.Depart ment of Neurology,Beijing Tiantan Hospital,Beijing100050,China[Abstract]Objective To study possible mechanism through investigating the pathological and ultrastructural characters of secondary injury to perihematoma in intracerebral haemorrhage(ICH)rats.Methods Sprague2Dawley male rats were subjected to ICH models.They were randomly divided into test group and control group.The rats in the test group were divided into7subgroups at1h,3h,12h,24h, 48h,72h and7d after ICH;while those in control group were divided into3subgroups at3h,24h,72h after saline injection.Each subgroup contained5rats.2rats from each group were stained by2%triphenyltetrazolium chloride(TTC)to observe the pathological change.3rats were picked up from each group to do optical microscope and electric microscope investigation on perihematoma tissue and ip2 silateral cortex.R esults Hematoma tissue was demonstrated as black2brown by TTC staining,no white infarcted area was detected around hematoma.In addition,there was a transitional zone between hematoma and normal tissue under microscopy;the involved tissue looked loose with varied edematous cells.Astrocytes appeared swollen and neural cells looked degenerated and necrosis.Meanwhile,capillary hy2 perplasia around hematoma with foot2plate swollen were detected,no remarkable neural cells change was observed.24h after blood injec2 tion,astrocytes started to swell,part of them became degenerated and necrosis.Neural cells appeared mild degenerated and blood2brain bar2 rier were destroyed.72h after ICH,astrocytes showed highly swollen with neural cells degenerated.Conclusion Secondary injury to perihe2 matoma has been identified and the pathological and ultrastructural changes have been observed.[K ey w ords]intracerebral haemorrhage;cerebral edema;electric microscope;pathology;rat中图分类号:R743.34文献标识码:A文章编号:100629771(2004)0820469203[本文著录格式] 赵性泉,周剑,王拥军.大鼠脑出血模型血肿周围继发损害及超微结构变化研究[J].中国康复理论与实践, 2004,10(8):469—471.脑出血是一种发病率很高的急性脑血管病,至今仍无特别有效的治疗方法[1]。
神经系统疾病相关动物模型
2. 旋转大鼠模型 [造模机制] 利用神经毒剂6-羟基多巴胺（6-OHDA)破坏黑质的 多巴胺能神经元。 [造模方法] 利用立体定向仪以微量注射器向黑质内注入6-羟多 巴，两周以后皮下注射Apomorphine 0.25mg/kg诱发大鼠旋转。 模型成功的标准：连续两周测试平均转速〉7次/min，持续 旋转〉40min。 [模型特点] 操作简单成功率高、观察方便。但与灵长类动物相 比不能完整准确的反应PD的特征。
（二）全脑缺血动物模型（Animal model of whole
cerebral ischemia）
1. 沙鼠全脑缺血模型： [造模机制] 结扎双侧颈总动脉可造成全脑缺血模型，开放双 侧颈总动脉可方便地恢复血流，已广泛地应用于脑缺血及再灌 注损伤研究。 2. 大鼠四条血管关闭全脑缺血模型： [模型简述] Pulsimelli法适用于脑缺血的急性和慢性实验研究。 关键之处在于对双侧椎动脉的处理。模型成功的标志为大鼠应 出现意识障碍。
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犬常用于灵活型和迟钝型的神经 实验；对红绿色盲，因而以红色 刺激进行的条件反射实验不能选 择犬。
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绵羊的蓝舌病和人的脑积水相似， 适宜于脑积水研究。
• 青蛙和蟾蜍的腓肠肌和坐骨神经很容易获得，且制作方便，适于 观察药物对外周神经、横纹肌或神经肌肉接头的作用。蛙的大脑很 不发达，可用来作简单的神经反射弧实验。 • 树枸是地球上幸存下来的灵长类原型之一，在进化上处于一种特 殊的地位，是神经生物学良好的实验材料。 • 猴的高级神经活动发达，常用于行为学的研究；小儿麻痹症优选 动物。 • 黑猩猩的智力发育和人类幼儿及智能低下的成年人相近，对黑猩 猩学习行为所取得的数据，可应用于人类婴幼儿教育，对智能低下 的成年人的教育也有参考价值。
二、转基因动物技术方法（transgenic animal techniques） 是常规分子生物学技术的延伸和拓展，使动物和人体基 因工程研究由以往的单基因离体水平的操作，发展到了离体 和在体相配合的崭新阶段。 1. 显微注射技术：通过显微注射直接将外源基因导入受精卵， 再移植到受体，使其发育成转基因动物的一种方法。