2020全球肝纤维化研究新进展(全文)
2020全球肝纤维化研究新进展（全文）
2020年门月21日，首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授主持亚太肝脏硏究学会（APASL ）肝病网络硏讨会第4次会议，主题为"肝纤维化“，美国西奈山伊坎医学院Scott Friedman教授进行了精彩演讲。
Friedman教授是国际知名肝病专家、国际肝纤维化硏究的奠基人、2009年美国肝病硏究学会（AASLD ）主席，他在肝纤维化的发生机制、诊断和治疗领域有卓趣成就。
»NASH是导致肝纤维化的重要病因
肝纤维化是各种不同病因慢性肝病所致的共同通路。
在亚洲及西方国家和地区，肝纤维化的常见病因包括病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（NASH ）、酒精性肝病、遗传代谢性肝病、药物性肝损伤、胆汁淤积性肝病和自身免疫性肝病等，其中，NASH是近年来流行率显著增加的慢性肝病。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD ）患者多数为单纯肝脂肪变（NAFL ）, 有20%为NASH，伴不同程度的肝纤维化。
NAFLD活动度评分包括脂肪变、小叶炎症、气球样变和纤维化等4个组分，可用于评估NASH 的疾病严重度。
NASH肝纤维化患者进展至肝硬化或肝细胞癌（HCC）的风险显著增加。
对NAFLD患者随访300个月的一项硏究结果表明，进展期（期）肝纤维化患者的肝脏相关死亡率显著増加，其中，4期肝纤维化患者的肝脏相关死亡率达到50%左右。
在NASH的各个病理特征中,肝纤维化分期与肝病所致死亡的独立相关性最强。
近二十年来，在美国导致HCC的各种肝病病因中，NASH是增长最快的肝病。
»肝纤维化发生机制研究逬展
肝星状细胞（HSC ）激活是肝纤维化的核心事件。
正常肝脏的HSC位于Disse腔,紧贴舂肝窦内皮细胞和肝细胞,处于静止状态。
肝损伤时，HSC被激活，参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建。
在启动阶段,肝实质细胞受到损伤，邻近的肝细胞、库普弗细胞、肝窦内皮细胞和血小板等通过旁分泌作用，可分泌多种细胞因子，作用于HSC，使HSC激活，导致细胞增殖和细胞外基质合成增加。
激活后的HSC可自分泌细胞因子，使活化得以持续，在持续（perpetuation ）阶段，HSC受自分泌和旁分泌的双重调节，维持激活状态，表现为增殖活性增加、收缩作用、纤维形成、基质降解改变、趋化聚集和释放炎性信号等。
如果肝损伤消退，HSC可能由激活状态转为静止状态,或者通过凋亡等机制减少，则肝纤维化得到阻断或逆转。
细胞因子/脂肪细胞因子、先天性免疫信号、增殖和纤维发生通路、Hedgehog信号、G蛋白偶联受体（GPCRs ）等一系列驱动因素可引起HSC激活，发生胆固醇刺激、内质网应激、氧化应激、视黄醇类消失和自噬等。
促纤维形成细胞具有显著的异质性，一系列非实质细胞参与了肝纤维化的发生。
Ramachandran等对健康肝脏和肝硬化非实质细胞进行单细胞的转录组分析,发现增加的一种新型瘢痕相关TREM2 + CD9 +巨噬细胞亚群，可以促使肝纤维化的发生,还发现肝硬化中增加的新型ACKR1+和PLVAP +内皮细胞。
新型瘢痕相关巨噬细胞、内皮细胞和血小板衍生生长因子受体（PDGFR ）a+促胶原生成间充质细胞之间相互作用，促使肝纤维化的发生和进展。
肝纤维化诊断方法的研究迸展
在NASH临床试验中，有创性的肝活检仍然是评估肝纤维化分期和肝损伤程度的全标准，迫切需要肝纤维化的其他诊断方法，可以作为临床试验的潜在终点，硏究较多的其他诊断方法包括脂质组学、肝脏瞬时弹性成像检测、MR技术、肝静脉压力梯度（HVPG ）和功能检测。
Barr等完成的一项硏究表明，应用无创性的脂质组学，可以准确鉴别NAFLD和正常肝脏，并且可以准确地对NAFL和NASH进行鉴别诊断，
脂质组学用于区别NAFL和NASH的受试者工作特征曲线下面积（AUC ）超过0.90。
肝脏分流定量检测（HepQuant SHUNT Test）通过对肝病患者的门体侧支循环分流程度进行定量评估，可以反映慢性肝病患者的肝功能储备,预测治疗转归。
»NASH治疗新药研究进展
II期和HI期临床试验中的NASH治疗新药注要针对肝脏相关的靶点, 包括法尼酯X受体（FXR ）、乙酰辅酶A竣化酶（ACC） 1/2、成纤维细胞生长因子（FGF ）19/21、过氧化物酶体増殖物激活受体（PPAR ）”//6、胰高血糖素样肽1（ GLP1 ）及胰高血糖素样肽1受体（GLP1R）. 线粒体靶点（mTOT ）、半胱氨酸蛋白酶（caspases ）和氧化应激等靶点进行治疗。
此外，还有针对炎性细胞相关靶点以及直接针对活化HSC相关靶点的治疗。
»肝纤维化逆转的研究逬展
肝纤维化的组织学分期为F1-F4期，其中，F1-F3期肝纤维化尚无肝硬化，F4期为肝硬化。
然而,肝硬化并非单一阶段，在临床上，肝硬化可以分为代偿期和失代偿期，失代偿期肝硬化患者可能发生腹水、静脉曲张出血或肝性脑病等严重并发症。
代偿期肝硬化的治疗与肝纤维化相同，然而失代偿期肝硬化则难以逆转，所以在发生失代偿期肝硬化之前，就应该积极治疗。
正常肝脏的血流从门脉通过肝窦进入中央静脉，肝硬化时，随着再生结节的形成, 肝窦血流发生很大变化，不同管径和流型的肝窦血管数量增加，导致肝内分流。
目前尚不清楚肝硬化发展至何种程度，则难以逆转。
肝纤维化消退的顺序：慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者接受抗病毒治疗, 酒精性肝病患者严格戒酒以及NAFLD患者通过控制体重等措施,可以中止慢性肝损伤；肝脏炎症消退；活化的成纤维细胞减少；基质全属蛋白酶（MMPs ）増加，全属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs ）减少, 从而发生细胞外基质降解。
Agudo等硏究人员制造了体内携带增强绿色荧光蛋白（eGFP ）特异性CD8+ T细胞的JEDI小鼠，将这种T细胞转移到eGFP报告动物体内，可用于杀死表达eGFP的细胞，选择性耗竭所期望的细胞类型。
研究表明，注射JEDI小鼠T细胞10天后，几乎可以100%消除表达eGFP的HSC。
»小结：
Friedman教授总结指出,在对NASH的理解和治疗方面，我们正处于"起步阶段的末尾"，也就是说，目前已经明确了NASH的发病机制和未
满足的需求，明年(2021年)有望批准第一种治疗药物。
在NASH发病机制方面的最新研究进展包括：①微生物组(microbiome )的重要性；②基于单细胞测序技术，硏究促纤维形成细胞的异质性；③通过遗传学和动物模型硏究，确定了潜在的脂毒性驱动因素；④IL-11作为治疗靶点的相关硏究。
对NASH的诊断，尽可能不再依赖肝活检，但是尚需加快相关硏究！新的抗纤维化治疗正迈向临床实际。
肝纤维化的流行病学研究进展
肝纤维化治疗研究进展
ｍＮ Ｒ Ａ水 平 ， 刺激 胶 原酶 活 性 ； 年发 现 其 代 谢 物去 并 近 甲秋 水仙 碱也 有 抗纤 维 化 活性 。但 在原 发 性胆 汁性 肝
肝细胞 的退行 性 变或 坏 死 可通 过局 部各 种介 质 的
释放引起炎症反应 ， 而炎症反应又可通过 自分泌和旁
分泌 途径 刺激 Ｈ Ｃ 导 致 Ｅ Ｍ 的重 建 和纤 维 瘢痕 的形 Ｓ， Ｃ
Ｉ —和 Ｉ 一 Ｆ Ｑ Ｆ ７已经体外细胞培养、 Ｎ Ｎ 动物及临床实验显 示有抗纤维 化作用［５， ４ 】其机理可能有 ： ， ①抗 病毒 ； ②
治 可起 到举 足 轻重 的作用 。 目前 发 现 的制剂 主要 有 干 扰 素 （ｎｅｅ ｎ ｉｔｆ ， ｒｒ ｏ ）皮 质 类 固 醇 、 黄 醇 （ｅｎｉｓ、 、 视 ｒｉ ｄ） ｔｏ 雌 激素 等 。 它们 各 自作 用 途 径 和 分 子 机 理 不 尽 相 同 ， 但 均 可抑 制 Ｈ Ｃ活 化 ， Ｓ 抑制 肝纤 维 化进 程 。 １１ ＩＮ 人 类 共 有 ＩＮ ＩＮ ＩＮ７ 三 种 ， 中 ． Ｆ： Ｆ Ｆ Ｆ一 其
１３ 视 黄 醇 （ ｅ ｎｉｓ ： 究 发现 ， Ｓ ． Ｒ ｔ ｏ ）研 ｉ ｄ Ｈ Ｃ激 活过 程 中总
（ｘ ａｅｕ ｒ ａ ｘ Ｅ Ｍ） Ｅｔ ｃｌｌ ｔ ， Ｃ 合成 ； 促进 Ｅ Ｍ 降解 ； ｒ ｌａ Ｍ ｒ ｉ ⑤ Ｃ ⑥
抗炎 ； ⑦保 护 肝细 胞 ； 基 因调 控 。其 中 ， 因治 疗 是 ⑧ 病 最 有效 的措 施 之一 ， 文 就细 胞 、 子水 平抑 制 肝纤 维 本 分 化 进 展作 一综 述 。
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１０ ・ ２４
四川 医学 ２Ｏ Ｏ ２年 ｌ 月第 ２ １ ３卷（ ｌ 期 ） Ｓｄ ａ 第 １ ／ｍ ｎＭｅ／￣Ｊｕｎ／２Ｏ ， ｏ ２ ， ｏ １ ｄ ａ ｏｒａ，Ｏ２ Ｖｌ ３ Ｎ ． １
肝纤维化MRI研究新进展
肝 纤 维 化 （ ｅ ａｉ ｆｂｏ ｉ） 各 种 慢 性 肝 脏 损 伤 导 致 的 肝 ｈ ｐ ｔ ｉｒ ｓｓ 是 ｃ
常 规 ＭＲ 虽 能借 助 多种 成 像 序 列 及 参 数 来 观 察 肝 脏 形 态 Ｉ 学 的改 变 ， 并 不 能 满 足 临 床 诊 断 的 要 求 。尽 管 关 于 Ｓ Ｉ 的 但 ＰＯ
内纤 维 生 成 （ｉｒｇｎｓ ， 细 胞 外 基 质 合 成 ） 纤 维 降 解 （ｉ ｆ ｏ ｅ ｅｉ 即 ｂ ｓ 与 ｆ — ｂｏｙｉ， 细 胞外 基 质 降解 ） 衡 ， 而导 致 大 量 的 胶 原 纤 维 在 ｒｌｓ 即 ｓ 失 从 肝 内沉 积 。肝 纤 维 化 的病 因较 多 ， 病 毒 感 染 、 生 虫 病 、 如 寄 自身 免 疫性 疾 病 以及 遗 传 代谢 性 疾 病 等 ， 中最 常 见 的 病 因 是 病 毒 其
性 肝炎 。慢 性 病 毒性 肝 炎 所 引 起 的 肝 纤 维 化 病 死 率 很 高 ， 能 若 及早 地 诊 断 肝 纤 维 化 及 肝 硬 化 ， 进 行 适 当 的干 预 ， 其 预 后 并 对
相 关 报 道 较 多 ， 由于 Ｋ ｓ 数 量 仅 占肝 组 织 的 ～ 小 部 分 ， 但 Ｃ 的 使
人工智能技术在肝纤维化定量评价中的研究进展(全文)
人工智能技术在肝纤维化定量评价中的研究进展肝纤维化是指各种急性或慢性肝损伤刺激肝星状细胞产生胶原纤维，引起细胞外基质和胶原沉积等一系列病理及生理变化。
目前国际上常用的肝纤维化分期标准为METAVIR及Ishak评分系统，分别将肝纤维化分为F0-F4及F0-F6期，其中F0为无纤维化，F4或F6为早期肝硬化。
当潜在的损伤因素如病毒性肝炎、脂肪肝、胆汁淤积等持续存在时，肝纤维化可发展为不可逆的肝硬化，从而明显增加病人罹患肝癌的风险。
在肝纤维化及肝硬化早期及时对症治疗，可减慢、终止甚至逆转病变进程。
因此，早期诊断肝纤维化对于防治肝硬化、肝癌具有重要意义。
目前肝组织穿刺活检仍是肝纤维化分期的金标准，但该检查存在许多局限性，包括有创性、并发症（如出血、感染、疼痛等）的发生风险、抽样误差及阅片者间偏倚等。
无创性诊断肝纤维化并进行分期成为临床研究的重点。
多种影像技术在肝纤维化的诊断中应用广泛，基于CT、MRI、超声等影像的人工智能方法在肝纤维化诊断中的应用也在日渐增多。
1.影像技术在肝纤维化定量评价中的应用超声、CT、MRI等常规影像诊断技术对晚期肝纤维化及肝硬化的诊断具有一定价值，但对早期肝纤维化的诊断价值有限。
一些新的成像技术及序列，如超声弹性成像、CT灌注成像、功能MR成像等，在一定程度上提高了肝纤维化分期的诊断准确性。
超声弹性成像能够半定量、定量地对肝纤维化及其程度进行早期诊断。
临床上比较常用的有剪切波速度成像，如瞬时弹性成像（transientelastography,TE）、实时二维剪切波弹性成像（two-dimensionalshearwaveelastography,2D-SWE）和实时组织弹性成像（real-timetissueelastography,RTE）等。
多项研究表明，超声弹性成像对F2-4期肝纤维化的诊断价值优于普通超声，但其测量结果可能受到体质量指数、肋间隙狭窄、肝炎、胆汁淤积等诸多因素的影响。
肝纤维化机制及最新治疗药物研究进展
肝纤维化 （ Ｆ 是 继发 于各 种肝脏 损害后 的组织 修复过 程 ， ２ １ 血管紧张素 系统 的抑制剂 Ｈ ） ．
是细胞外基质 （ Ｃ 在肝脏 内弥漫性 过度沉 积形成 的， 最后 素 一 管紧张素系统的主要介质 ， Ｅ Ｍ） 其 血 而肝脏是循环 中血管 紧张素原
可发展为肝硬化 。我 国是 以病毒 性肝 炎所致 的 Ｈ Ｆ为主 。近 的主 要来 源。有 研 究 表 明 ， 活 的 人 Ｈ Ｃ有 大 量 Ａ 激 Ｓ Ｔ Ｉ受体 年来通过实验 和临床研究 ， 国内外学者认为通过药物治疗 ， Ｆ是 （ ＴＲ） Ｈ Ａ Ｉ 表达 ， Ｔ一Ⅱ作用 于 Ａ Ｒ可迅速引起细胞内钙浓度增 Ａ ＴＩ
完全可 以逆转或减轻 的 。人们针对 纤维 化过程 的某些重 要环 加 ， 并导致细胞收缩和细胞 的增殖 ， Ｔ一Ⅱ受体 阻断剂氯沙坦可 Ａ 节用药物进行干预 ， 获得 了一定的疗效 ， 引发 了人们 的研 究兴趣。 阻断该作 用 。选择性 Ａ １ Ｔ Ｒ阻 断剂坎 地沙 坦 （ ａｄｓｒ ｎ 能 Ｃ ｎ ｅａｔ ） ａ
Ｔ Ｆ— 、 小板 源性 的生 长 因子 （ Ｄ Ｆ Ｇ Ｂ血 Ｐ Ｇ ）和肿 瘤 坏死 因子 Ｏ Ｔ Ｆ— ｔ Ｎ （
当各种致病 因子作用 于肝 脏 ，受损 肝细胞 通过产 生并 释放 Ｏ ｔ ）的调节 ， 抑制成纤维细胞的生物学活性 ， 导致细胞增殖受抑制， 基 氧 自由基 、 脂质过氧化物 、 白酶 、 蛋 细胞 因子 和生长 因子等 ， 直接 质胶原合成减少 。体外培养证 明 Ｐ Ｄ能够 明显抑制 Ｐ Ｇ Ｆ Ｄ Ｆ诱导 Ｓ 型胶原生成 ， 而不会影响 Ｈ Ｃ的生存能力和诱导凋 Ｓ 或 间接地损 害邻 近的肝 脏细胞 ， 并引起肝 Ｋ ｐ ｅ 细胞 、 ｕｆ ｒ 肝窦 内 的 Ｈ Ｃ增殖和 Ｉ Ｃ Ｂ） 皮细胞 、 血小板 、 和肝细胞分 泌更 多种 细胞 因子 ， 中包括血小板 亡。在长时间给予 四氯化碳 （ Ｃ 和胆 管结扎诱导实验性的肝脏纤 其
肝纤维化的临床研究进展
Ａｄ ａ ｃｓｉ Ｉｄ ａ ｅｅ ｒｈｏ ｅ ａｉ ｉｒｓ Ｌ ｕｇｎ Ｄ ｐ ｒ ｅ ｔｆ Ｇ ｓ ｏｎｅ ｌ ｙ Ｒ ｎ ｏ ｉ ｌ ｖｎ ｅ ＣＬ ｃ ｌ ｓａ ｃ ｆＨ ｐ ｔ Ｆｂ ｏｉ Ｕ Ｌ ｎｅ ． ｅａｔ ｎ ａｔ ｅｔｒ ｏ ， ｅｊ Ｈ ｓ ｔ ， ｎ ， Ｒ ｃ ｓ ｍ ｏ ｒ ｏｇ ｉ ｐ ａ Ｓ ａｇ ａ Ｊ ｏ ｎ ｎ ｅ ｉ ｃｏ ｌ Ｍｅ ｉｎ Ｓａ ｇａ ｓｔｔ ｏ Ｄｇｓｖ ￣ ｍｅ Ｓａ ｇａ （ｏ ｏ ｘ ｈｎ ｈｉ ｉ ｔ ｇＵ ｉ ｒ ｔ Ｓｈｏ ａ ｏ ｖ ｓｙ ｆ ｏ ｄｃ ｅ ｈ ｈｉ ｎｔｕｅｆ ｉ ｔｅＤ ｅ ， ｈ ｈｉ ２ ｏ ｏ ） ｉ ｎ Ｉ ｉ ｅｉ ｎ
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胃肠 病 学 ２０ ０ ７年第 ｌ 第 ｌ ２卷 ２期
肝 纤维 化 的 临床 研 究进 展
陆 伦 根
上 海交 通大 学 医学院 附属仁 济 医院 消化 内科
摘要
上海 市 消化疾 病研 究所 （０ ０ １ ２０ ０ ）
肝 纤 维 化 是 所 有 慢性 肝病 的共 同特 征 ， 多种 因素 参 与 其 发 生 和 发 展 。各 种 因素 所 致 的 肝 纤 维 化 的 进 程 不
Ａｂ ｔ ａ ｔ ｓ ｒ ｃ Ｈｅ ａ ｉ ｆ ｒ ｓｓ ｉ ｔ ｅ ｃ ｍｍｏ ｈ ｒ ｃｅ ｉｔ ｆｃ ｒ ｎｃ ｌ ｅ ｉ ａ ｅ ｉ ａ ｉｕ ｔ ｌ ｇｅ ， ａ ｄ ｍａ ｙ ｐ ｔ ｂｏ ｉ ｓ ｈ ｏ ｃｉ ｎ ｃ ａ ａ ｔｒｓ ｃ ｏ ｈ ｏ ｉ ｉ ｒｄ ｓ ｓ ｓ ｗ ｔ ｖ ｒ ｓｅ ｉ ｏ ｉｓ ｉ ｖ ｅ ｈ ｏ ｏ ｎ ｎ ｆ ｃ ｒ ｒ ｎ ｏ ｖ ｄ ｉ ｔ ｄ ｖ ｌｐ ｎ ． Ｔ ｅ ｃ ｕ ｓ ｓｏ ｅ ａ ｉ ｂ ｏ ｉ ａ ｓ ｄ ｂ ａ ｉｕ ａ ｔｒ ｒ ｉ ｅ ｅ ｔ ａ ｄ ｔ ｅ ａ ｔ ｓ ａ ｅ ｉ ｖ ｌｅ ｎ ｉ ｅ ｅｏ ｍｅ ｔ ｏ ｓ ｈ ｏ ｒｅ ｆｈ ｐ ｔ ｆ ｒ ｓｓｃ ｕ ｅ ｙ ｖ ｒ ｓｆ ｃ ｓ ａ ｅ ｄ ｆ ｒ ｎ ， ｎ ｃｉ ｏ ｏ ｈ ｒｃ ｇ ｉ ｏ ｓｎ ｔ ｒｌｈ ｓ ｒ ｓ ｎ ｔ ｅ ｅ ｌ ｎ ｗｎ Ｔ ｅ ａ ｔ ａ ｐ ｌ ａｉｎ ｏ ｏ ｉ ｖ ｓｖ ｔ ｏ ｓｆ ｒｔ ｅ ｄ ａ ｎ ｓｓｏ ｅ ｏ ｎ ｔ ｎ ｏ ｉ ａｕ ａ ｉｔ ｙ ｉ ｏ ｔｗ ｌ ｋ ｏ ． ｈ ｃ ｕ ｌａ ｐ ｉ ｔ ｎ ｎ ｎ ａ ｉｅ ｍｅｈ ｄ ｏ ｉ ｇ ｏ ｉ ｆ ｉ ｆ ｔ ｏ ｙ ｃ ｏ ｆ ｈ ｈ ｐ ｔ ｂ ｏ ｉ ａ ｏ ａ ｓ ａ ｄ ｃ ｍｐ ｅ ｅ ｓｖ ｖ ｕ ｔ ｎ ｏ ｌｎｃ ， ｂｏ ｈ ｍｉ ａ ｎ ｍａ ｉ ｇ ｍａ ｋ ｒ ｅ ａ ｉ ｅ ａｉ ｆ ｒ ｓｓ ｈ ｓ ｓ ｍｅ ｇ ｐ ， ｎ ｏ ｒ ｈ ｎ ｉｅ ｅ ａ ａ ｉ ｃｉ ｉ ａ ｃｉ ｌ ｏ ｆ ｌ ｉｃ ｅ ｃ ａ ｄ ｉ ｇ ｎ ｒ ｅ ｓ ｏ ｈ ｐ ｔ ｌ ｆ ｃ ｉ ｏ ｉ ｈ ｕ ｄ ｂ ｏ ｆ ｕ ｔ ｒｓｕ ｉｓ ｉ ｕ ｕ ｅ ｆ ｒ ｓｓ ｓ ｏ ｌ ｅ ｔ ｅ ｇ ａ ｒｆ ｒ ｅ ｔ ｄ ｅ ｎ ｔ ｅ ｆ ｔ ｒ ． Ｒｅ ｅｓｏ ｎ ｉ ｐ ｅ ｒ ｎ ｅ ｏ ｅ ａ ｉ ｂ ｓｓａ ｄ ｃ ｒ ｏ ｉ ｂ ｈ ｌｏ ｈ ｈ ｖ ｒｉｎ ａ ｄ ｄ ｓ ｐ ａ ａ ｃ ｈ ｐ ｔ ｆ ｒ ｉ ｎ ｉ ｈ ｓｓ ａ ｆ ｃｉ ｏ ｒ ｍａ ｈ ｎ ｅ ｔ ｅ ｒｃ ｇ ｉ ｏ ｒａ ｍｅ ｔ Ａ ｒ ｓ ｎ ， ｔ ｅ ｓ ｎ ｆ ｃ ｉｅ ｄ ｕ ｒｈ ｐ ｔ ｂ ｓｓ ａ ｄ ｔ ｅ ａ ｙ ｏ ｅ ｙ ｃ ａ ｇ ｅ ｏ ｔ ｎ ｏ ｔｅ ｔ ｎ． ｔｐ ｅ ｅ ｔ ｈ ｒ ｉ ｏ ｅ ｆ ｔ ｒ ｇ ｆ ｅ ａｉ ｆ ｒ ｉ ｈ ｎ ｉ ｆ ｅ ｅ ｖ ｏ ｃ ｉ ｏ ， ｎ ｈ ｒ ｐ ｎ ｔ ｈ ｅｉ ｌｇｅ ｓｓｉ ｈ ｓ ｆ ｃ ｉｅ ｍｅ ｓ ｒ ． Ａｌ ｏ ｇ ｈ ｒ ｒ ｎ ｉ ｃ ｌ ｅ ｎ ｔ ｅ ｄ ｖ ｌｐ ｎ ｒ ｇ ｔ ｅ ￣ ｙ ｆｒ ｔ ｏ ｉ ｓｉ ｔ ｌ ｅ ｍｏ ｔ ｅ ｔ ａ ｕ ｅ ｏ ｌｔ ｅ ｖ ｔ ｕ ｈ ｔ ｅ ｅ ａ ｅ ｍａ ｙ ｄｆ ｕｔ ｓ ｉ ｅ ｅｏ ｍｅ ｔｏ ｄ ｒ ｈ ｉ ｆ ｉ ｈ ｆ ｕ ｈ ｏ ｈ ｐ ｔ ｂ ｏ ｉ ｕ ｅ ｔ ， ｅ ｓｐ ｓ ｅ ｔ ｓｐ ｍｉｉ ｇ ｅ ａｉ ｆ ｒ ｓｓｃ ｒ ｎ ｌ ｙ ｔｉ ｒ ｐ ｃ ｒ ｓｎ ． ｃｉ ｙ ｔ ｏ ｉ ｏ Ｋｅ ｒ ｓ Ｈｅ ａ ｉ ｉ ｒ ｓｓ Ｎａｕ ａ Ｈｉｔ ｒ ； Ｄｉｇ ｏ ｉ， ｏ ｉ ｖ ｓｖ ； Ｒ ｓ ａ ｃ ｙ ｗｏ ｄ ｐ ｔ Ｆ ｂ ｉ； ｃ ｏ ｔｒ ｓ ｙ ｌ ｏ ａ ｓｓ Ｎ ｎｎ ａ ｉ ｅ ｎ ｅ ｅ ｒｈ
肝纤维化的研究进展
机 制包 括通 过 凋 亡 、 属 蛋 白酶 抑 制 物 表 达下 降 、 金 金属 蛋 白酶 或 胶原 酶产 生 和 活 性 增 高 导致 激 活 的星 状 细 胞缺 失 。 是 ． 但 目 前 还不 清楚 这 些 分 子 和 细胞 事 件 是 如 何 发 动 和调 节 的 。在 解 释 肝纤 维化 的复 杂 程 度 方 面有 明显 的进 步 ，主要 是 由 于技 术 的 发展 包 括 分 离 离 散 的 肝 细胞 群 技 术 ，使 得 在组 织 培 养 和 体 内 培养 方 面 研 究 它 们 的 活 动更 方 便 。 近 ， 仿慢 性 肝 脏 疾 病 最 模 的 动物 模 型 已经 建 立 。 些 模 型 易 于驾 驭 能应 用 于 基 因 敲 这 并 除 和转 基 因小 鼠 。 目前 ， 硬化 是 否 真 的 可 逆 仍是 一 个 有 争 论 肝
中国 现 代 医 药 杂 志 ２ １ ０ １年 ｌ 月 第 １ 第 １ 期 ＭＭＪ Ｎ ｖ２ １ ．Ｖ ｌ ３ ｏ１ 】 ３卷 １ Ｃ ｏ ０ １ ｏ １ Ｎ ．１
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１５ ・ ２
肝纤 维 化 的研 究 进 展
金超 邓 勇 樊海 宁 王 海 久
肝 硬 化是 我 国 常见 肝 脏 疾 病 和 主 要 死 亡 病 因 之 一 ． 目前 无 特 效 治疗 方 法 。肝 硬 化 是 不 同病 因 慢 性 肝病 导致 的肝 脏 再 生结 节 、 维 组 织 增 生 及 门 腔静 脉 分 流 的最 终 病 理 改 变 。 纤 近年 来 随着 医学 的不 断 发 展 ， 肝硬 化 的研 究 进 一 步 深 入 ， 肝 硬 对 对
免 疫 性 肝 炎 和 原 发 性 胆 管 炎［， 。在 用 四 氯化 碳 处 理 的 小 鼠 １１ ４５ 】 中 也 发 现纤 维 化 自发 性 消 退 现 象 。肝 脏 纤 维 化 的 溶解 的假 设
肝纤维化的治疗研究进展
肝 纤 维 化 的 治 疗 研 究 进 展
广 西百 色地 区人 民 医 院（ 色 百
肝纤 维化是 各种病 因所 致的慢性 肝
５ ３０ ） 卢 平 宣 ３０ ０
启动 是 指 Ｈ Ｃ某 些早 期 结 构 基 因 维持 及 产 生纤 维 的过 程 。 激 活 的 Ｈ Ｃ Ｓ Ｓ
６ 朱 志军 ． 肺 复 苏 的进 展 ． 国 危 重病 急 救 医学 ， 心 中
１９ ． （） １０—１２ ９７ ９ ２ ：２ ２．
（ Ｄ） ＭＯ Ｓ 的发 生 ；３ 最终 ， 重 的感染 经 生很 大变 化 。有 的患者 可 能 完全 康 复 ， （） 严 相 常会 发生 在 心搏 骤停 数 日后 ， 时患 者 血流动 力学 和大 脑 功 能均 恢 复正 常 ； 此 有 心肺 常 常迅速发 展 为 多器 官衰 竭 （ Ｆ ；４ 反 ， 的患 者可 能仍处 于 昏迷 状态 ， ＭＯ ） （ ）
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Ｂｒ 一Ｍ １９ ．（ ） １ － ， ４ Ｉ３ ：４ ９ ９—１３ ５． ２ 王一僮 ． 真贯彻 和普 及“ 认 心脏 紧急救治 和心肺复 苏
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肝纤维化治疗研究进展
产生 和 ／ 或增加 Ｅ Ｍ降解等 。 目的是减轻肝 细胞炎症坏 死 Ｃ
及 肝纤维 化 ， 延缓 疾病 进展 ， 少和 防止 肝脏失 代偿 、 减 肝硬 化、 肝细 胞癌及其并 发症 的发 生 ， 而延 长存活 时间和改 善 从
胆道梗阻 。 非酒精性脂肪性肝病患者控制体重可以减轻肝纤
维 化 口。 ６ １
（ ）减少 炎症 和宿主免疫反应 宿主免疫反应和炎症 二 反应对肝纤维化 的发生起重要作用 ， 通过减轻炎症或抑制宿
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上海 交通 大学附属 第一人 民医 院消
主免疫 反应 ， 以避免刺激 ＨＳ 可 Ｃ的激活 ， 阻止肝纤维化 的发
３ ．慢 性 丙 型 肝 炎 肝 纤 维 化 的 治 疗 聚 乙 二 醇 干 扰 素 和
积的一种状态ｌ 引 。星状细胞 （ Ｃ） ＨＳ 是肝纤 维化发生 的细胞学 基础 ， 质金 属蛋 白酶 （ 基 ＭＭＰ ） ｓ 和基质 金属 蛋 白酶 抑制 剂 （ Ｉ ｓ之 间的平衡对于 Ｅ Ｍ的调节非常重要目 ＴＭＰ ） Ｃ 。增￣ ＭＭＰ Ｊ Ｉ ｓ
等１的 ４个 随机试 验进行统计分 析表明 ， １ ３ １ 聚乙二醇干扰素联 合利 巴韦林治疗可 以逆转慢性丙 型肝炎相关 的肝纤维化 。 ４ 其他 ． 放血疗法 治疗遗传性血色沉 着病可 以改善肝 纤维化程度［１， 吸虫感染应 清除微 生物 ， １５血 ４１ ， 胆道堵塞应解 除
目前 ， 肝纤维化 治疗方法 主要包 括去除病 因 、 抑制炎 症 和宿 主免疫反应 、 抑制 Ｈ Ｃ活化 、 进 ＨＳ Ｓ 促 Ｃ降解 、 减少 Ｅ Ｍ Ｃ
增加和降解不足造成 的。 纤维化相关 的一 系列病理和生物化 学改变导致肝脏结 构和代谢 异常 ，进一步发展成 为肝硬化 ， 它是 以肝脏正常结构扭 曲 、 假小 叶形成 、 血流动力学 改变 、 门 脉高压等为特征 的肝脏病变 。
肝纤维化的研究进展
作者 简介 ： 刘海林 ， 医学博 士 ， 主任 医师 ， 士研 究生导 师 。１ ９ ￣ １ ９ 博 ９ ７ ９ ８年 赴 日本 金
泽 大 学癌 研 究所 附属 医院从 事博 士后 研 究 。现 任 上 海 交通 大 学 医 学院 附属 第 九人 民 医院 消化 科 主任 、 内科 教研 室 副主 任 ； 海 市 医学会 消 化 系病 专 科委 员会委 员 、 上 消化 内镜 专科 委 员会 委 员， 医疗 事故 技 术 鉴 定 专 家库 成 员。 兼任 《 中华 消化 杂 志 》 《 界 、世
肝 脏 的 氧 化 应 激 和 炎 症 免 疫 反 应 是 肝 纤 维 化
发 生的始 动 环 节 ， 多种 肝 脏 细 胞 包括 肝 细 胞 、 有 库 普 弗细胞 （ ） 窦周 内皮 细胞 以及 来 自肝 外的 血 小 ＫＣ 、 板 、 巴细胞 、 性粒 细胞 等 共 同 参 与 。这 些 细胞 淋 中
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国际 消 化 病 杂 志
２０ ０ ７年 ８月 第 ２ ７卷
第 ４期 Ｉｔ ｉ ｉ，Ａｕ ｕｔ ５ ０ ７ ｎ ＤｇＤｓ Ｊ ｇ ｓ ２ ，２ ０
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ｌ ７ Ｊ ．Ｎ
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述评 ・
肝 纤 维化 的研 究 进 展
可 释 放 活 性 氧 物 质 （ＲＯ ） 、 系 列 细 胞 因 子 和 纤 Ｓ 一 维原性 介导 物质 引起 炎症 细 胞 浸 润 和 炎症 反 应 ， 激
活 肝 星 状 细 胞 （Ｈ Ｓ ［ ］ Ｃ） 。 。 １ ２ 肝 星状 细胞 ．
因等 的转 录ｌ 。Ｓ ｄ ４ ］ ｍａ ７能抑 制 Ｓ ｄ ｍａ ２和 Ｓ ｄ ｍａ ３的
亿 ； 方 国 家 以 慢 性 丙 型 肝 炎 为 主 ， 国 的 发 病 率 西 我