稳定性试验常见问题
稳定性试验规定,稳定性指导原则,稳定性试验方法
FDA药物稳定性试验指导原则药品稳定性试验规定每年底制定下年度原料和制剂成品稳定性试验书面计划，内容包括：规格标准、检验方法、检验周期、每批数量、考查项目、考查频次、时间等。
经批准后执行，新开发的制剂品种在开发阶段应制定稳定性计划。
3 公司药品生产用原料稳定性试验可采用影响因素试验法：3.1 将一批供试品除去包装以后，平放在平皿中，在以下条件下按规定贮存，检测重点考查项目各项质量指标的变化情况。
重点考查项目包括：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及根据药品性质选定的考查项目。
影响因素试验条件：3.1.1 暴露在常温空气中；3.1.2 高温试验，温度分别为60℃、40℃两个温度水平；3.1.3 高湿试验，湿度分别为90%±5%、75%±5%两个湿度水平；3.1.4 强光照射试验，照度为4500LX±500LX4 制剂稳定性试验:4.1 加速试验:取供试品三批,按市售包装,在温度40℃±2℃,相对温度75%±5%的条件下放置6个月,在第一个月、第二个月、第三个月、第六个月末取样检测各剂型规定的重点考查项目的质量指标变化情况。
片剂的重点考察项目为：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。
硬胶囊剂的重点考查项目为：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水份。
液体制剂的重点考察项目为：性状、相对密度、含量、pH值、微生物限度检查。
3个月后测试符合要求，有效期暂定为2年，6个月后测试符合要求有效期暂定为3年。
4.2 长期试验：取供试品三批，按市售包装，在规定保存条件下贮存，每年检测一次，重点考查项目的质量指标变化情况，观察3年的检验结果，以确定产品的贮存期或有效期。
5 严格按照批准的书面稳定性计划，做好试验记录，如发现异常情况，采取措施及时调整。
6 试验结束后，对试验结果进行数理统计后处理，评定并作出结论。
写出稳定性试验报告，所有资料归档保存。
物料热稳定性分析方法及常见问题答疑
物料热稳定性分析方法及常见问题答疑《关于加强精细化工反应安全风险评估工作的指导意见》(安监总管三〔2017〕1号）中公布的《精细化工反应安全风险评估导则（试行）》（以下简称导则）给出了精细化工反应安全风险的评估方法、评估流程、评估标准指南。
评估方法、流程和标准均基于对工艺本身风险的测试和分析，因此，通过测试设备和数据分析手段精准还原生产过程中的工艺实际风险成为整个评估的关键。
根据导则，评估方法主要有物料热稳定性风险评估、目标反应安全风险发生可能性和导致的严重程度评估、目标反应工艺危险度评估3种。
这3种方法主要涉及到目标反应量热，以及反应原料、中间体、反应后料液热稳定性分析。
本文将介绍物料热稳定性分析方法，并解答分析过程中的常见问题。
物料热稳定性分析物料热稳定性风险评估需获取的主要数据包括：物料热分解起始分解温度、分解热和TD24。
通常采取筛选与绝热表征结合的方式进行，以达到经济高效的目的。
通常采用差示扫描量热仪DSC、快速筛选量热仪Carius tube、C80等量热工具对所需评估的物料进行热风险初步筛查。
此类筛选工具通常所用样品量不多，一般在毫克、克级别。
DSC是一款快捷方便且功能强大的筛选工具，如图1所示为梅特勒DSC系列。
图 1：梅特勒D SC 3系列DSC一般采用理想热流(ideal heat flow)原理，即产热完全散失到环境中，如公式1所示。
测试过程中需配备参比样，对于物料热稳定性筛选一般采用动态线性扫描模式。
测试过程中炉腔、参比、样品的温度变化曲线如图2。
图 2：D SC动态升温过程中三个温度变化（Tc为D SC炉腔温度，Tr为参比温度，Ts为样品温度）众多精细化工企业选用DSC初衷是研究晶型、测比热容等物性数据。
那么采用DSC进行热稳定性筛选会遇到哪些问题？常见问题答疑Q:热稳定性筛选测试可选用开口型坩埚（如：铝坩埚）吗？A:热稳定性筛选应选用耐压密闭坩埚。
因为物料高温分解会产生小分子，造成体系气相压力显著上升，因而必须选用密闭耐高压坩埚。
稳定性问答-2020
药物稳定性试验的21个常见问题原料药和制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
如果药物的稳定性较差，发生分降解就会引起质量上的变化，可能会降低药效，过程中会产生更多的杂质，甚至是明显的毒副作用，导致药物的使用出现问题，无法保障药物的安全性和有效性。
药物稳定性试验的21个常见问题01 / 原料药稳定性测定粒径的意义？答：稳定性测粒径一般是在IND 阶段，是要对制剂工艺的确定或优化起指导作用。
02 / 稳定性微生物考察点怎么设计？答：微生物检测的频率是一年一次。
0点，12月，24月，36月。
对于加速试验，在最后一个点（6月）也要测试的。
03 / 稳定性样品取出后必须多长时间内检测完成？答：多长时间完成法规里并没有明确的规定。
常规六个月内的稳定性点15天测试完毕，六个月以后的稳定性点一个月内完成。
这里指日历日，非工作日。
04 / 稳定性中溶出度的显著变化，包括溶出量要与初始值相差5%还是只要符合规定即可？答：不包括，符合规定即可。
与初始值相差5%只应用于含量。
05 / 稳定性箱每次短信报警时，需要记录变化前后的温湿度，并说明原因吗？如果半夜报警，怎么办？答：如果可以的话，稳定性箱的管理最好是自动监控系统，这样不管什么时候的数据都是有的，即使是半夜报警。
如果能接到电话，那认为应该是有自动系统的。
这样需要把相应时间段的温湿度记录打印出来，并标明异常。
一般异常会维持一段时间，这个时候要找出原因，并在记录中说明。
如果只是某个时间点的异常，也需要标注，但不用处理，这个时候可能是某个变动引起来的。
短时变动对样品是没有影响的。
06 / 原研说明书很多时候会注明30℃以下保存，是不是自制品的长期稳定性需要做30℃的，不能做25℃的？答：原研长期稳定性条件的选择是取决于产品要在哪里上市，符合哪个气候带。
如ICH Q1F 中气候带Zone IVa的长期条件就是30℃-65℃条件的，那标签应是30℃。
药物溶解度和稳定性检测的试验原理及注意事项
药物稳定性研究的实验原理和注意事项药品的稳定性是指其保持理化性质和生物学特性不变的能力。
若药品的稳定性差，发生降解而引起质量变化，则不仅可能使药效降低，而且生成的杂质还有可能有明显的毒副作用，影响药品使用的安全性与有效性。
稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期，保证用药安全。
一、稳定性试验基本要求要求1: 影响因素试验用1批供试品进行（原料药或制剂）。
加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。
要求2: 原料药供试品应是达到一定规模生产的产品。
供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量;原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
要求3: 药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方和工艺与大生产一致。
药物制剂，如片剂或胶囊剂，每批放大试验的规模，至少应为10000片或粒。
大体积包装的制剂，如静脉注射液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量，根据具体情况另定。
要求4: 供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质童标准一致。
要求5: 加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。
原料药所用包装应采用模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。
实验室规模的产品仅可用作辅助性稳定性预试验。
要求6: 研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视有关物质，特别是降解产物的检查和鉴定。
要求7: 由于放大试验比规模生产的数量要小，故药品注册申请人应在获得批准后，从放大试验转人规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速与长期稳定性试验。
二、原料药物与药物制剂的稳定性试验1、原料药物（1）影响因素试验影响因素试验是将药品置于比加速试验更为剧烈的条件下进行的稳定性考察。
化药仿制药制剂质量研究和稳定性研究审评常见问题及案例分析
进行包括检测能力和样品测定结果的方法比照研究， 优选专属性好、灵敏度高，能够充分检出相关杂质 的检测方法
二、分析方法
常见问题
1、局部关键信息缺失，如：含量测定和有关物 质检查的仪器型号、柱温、流速等；有关物质检 查中杂质的定位和定量方法。
三、分析方法建立与验证
技术要求：
3、除药典附录规定的通用检测工程，原则上每 个〔检测工程所采用的分析方法均需进行方法验 证以证明所采用的分析方法科学合理。 4、根据检查工程设计相应的验证内容，验证试 验设计符合常规要求，验证内容是否标准、全面， 测定条件、检测手段等是否符合相关成份或杂质 的特点，验证结果是否能够证明方法的可行性。
化药仿制药制剂质量研究和稳定 性研究审评常见问题及案例分析
CTD资料中的模块3
3.2.P.5.1质量标准 3.2.P.5.2分析方法 3.2.P.5.3分析方法的验证 3.2.P.5.4批检验报告 3.2.P.5.5杂质分析 3.2.P.5.6质量标准制定依据 3.2.P.6对照品 3.2.P.7稳定性研究
如HPLC法仪器型号及编号；供试品、对照 品流动相、系统适用性溶液等的配制方法； 色谱条件色谱柱〔型号〕、柱长度、内径、 填料粒径、柱温、流速、检测器、检测波 长、运行时间、系统适用性进样体积；具 体操作，计算公式、拟定限度等。
二、分析方法
技术要求：
1、是否具有文献依据或试验依据，关注ICH成员国 药典同品种或同类品种质量标准收载的方法
通常采用溴化钾压片法，如供试品为盐酸盐且制样时又 易发生离子交换现象，可采用氯化钾压片法。如〔研磨 和压片〕时易发生晶型变化，则应采用石蜡糊法或其他 适宣制样法。磷酸盐类阴离子具有强吸收，可采用游离 碱作为IR鉴别，但应明确规定供试品的预处理方法。
【GMP制药】原料药中稳定性试验应该怎么做
1.稳定性试验的目的是什么？药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。
稳定性试验是考察成品及其中间产品在温度、湿度、光照等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期或复测期。
2.原料药的稳定性试验该怎么做？稳定性研究的分类：影响因素试验、加速试验、长期试验。
2.1影响因素试验：包括高温试验，高湿试验，强光照射试验。
2.1.1高温试验：试验供试品开口置适宜的恒温设备中，设置温度一般高于加速试验温度10℃以上，考察时间点应基于原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势设置。
通常可设定为0天、5天、10天、30天等取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
若供试品质量有明显变化，则适当降低温度试验。
2.1.2高湿试验：试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90 %± 5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供拭品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。
若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。
恒湿条件可在密闭容器，如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%±1%，15.5~60℃），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃）。
2.1.3强光照射试验：试验供试品开口放在光照箱或其他适宜的光照装置内，可选择输出相似于D65/ID65发射标准的光源，或同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下，在照度为45001x±5001x的条件下，且光源总照度应不低于1.2X106luX*hr、近紫外灯能量不低于200W *hr/m2, 于适宜时间取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。
化学药物稳定性研究的一般要求及常见
3）吸入气雾剂，一天内进行三到四次六小时的循环， 温度在冰点以下和40℃（75~85%RH）之间，该实 验需持续考察六周。
4）冷冻保存的药品，应考察该药在微波炉或热水浴中 加速融化时的稳定性，除非说明书中明确禁止如此 操作。
24
（二）ICH/WHO关于长期试验和加速试 验条件的新规定
气候带 I 温带
41
– 如某冻干粉针，预计上市采用两种包装（琥珀 色玻璃小瓶和无色玻璃小瓶），稳定性试验中 采用的包装仅为琥珀色小瓶，无法支持无色玻 璃小瓶包装，需提供相关研究资料。
– 某口腔吸入剂，稳定性研究：申报资料7、14显 示本品采用塑料瓶包装，资料8为铝塑包装，资 料15为双铝箔包装，前后矛盾。
42
（四）试验放置条件不合理
计算数据
温度① MKT② 湿度
20.0
20.0
42
II 地中海气候， 亚热带
21.6
22.0
52
III 干热带 IV 湿热带
26.4
27.9
35
26.7
27.4
76
推算数据温度Fra bibliotek湿度21
45
25
60
30
25
30
70
25
– 温带主要有英国、北欧、加拿大、俄罗斯；亚 热带有美国、日本、西欧（葡萄牙-希腊）；干 热带有伊朗、伊拉克、苏丹；湿热带有巴西、 加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾。
18
5、对分析方法的要求
• 应具有一定的专属性、准确性、精密度、灵 敏度等。
• 方法的确定和方法验证内容应结合质量研究 工作进行，具体要求可参见有关指导原则。
19
三、稳定性研究试验内容和要求
体外诊断试剂稳定性问题理解
关于体外诊断试剂稳定性研究问题理解稳定性研究是贯穿整个IVD产品研发阶段和支持IVD产品上市后研究的重要内容，是产品有效期的设定依据，可以用于对产品生产工艺、配方选择、包装材料选择合理性的判断，同时也是制定产品质量标准的基础，因此稳定性研究作为一项独立的注册资料是非常值得我们重视的，在稳定性研究过程中应该考虑到哪些方面，应该遵循什么样的基本原则需要我们深入的探讨，因为绝大部分IVD产品均含有生物活性成分，因此本文参考了生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）的相关要求，分八个方面阐述了对产品稳定性研究一些浅显的理解。
方案在开展稳定性研究之前，首先需要制定稳定性研究的方案，包括确定研究用的样品、研究设定的条件、具体的研究项目、持续的研究时间、如何进行运输研究以及最后对研究结果的分析等。
对于我们常见的IVD产品一般包括三个方面的稳定性研究：长期（实时）稳定性研究、加速稳定性研究、强制条件稳定性研究，长期稳定性研究是制定产品保存条件及有效期主要依据，加速和强制稳定性研究是用于了解产品在短期偏离正常保存条件或极端条件下的稳定性情况，当然也可以作为确定保存条件和有效期的参考数据。
无论做哪一种稳定性研究，都需要对所选用的试验方法进行验证，确保其不会因为人员、时间、环境等外部因素带来不可接受的试验误差、对于长期稳定性研究尤其应注意其选用的试验方法应与产品出厂放行时所用的检验方法一致。
样本在稳定性研究过程中一般应至少选用三个批次的样品进行试验，各个阶段稳定性研究样品的生产工艺与质量要求均应保持一致，每批产品的数量应至少满足稳定性研究的需要，但如果产品的生产批量大小可能会对产品的实际性能造成影响的话，在成本可控的前提下建议可以采用强制条件稳定性研究，例如：满负荷批量生产三批产品进行产品稳定性研究。
产品的包装材料应保持与实际储存采用的包装材料相同，以验证包装材料是否对产品的稳定性会造成影响。
条件稳定性研究应根据研究目的和产品的本身特点对研究条件进行摸索和优化，不应千篇一律的套用其他产品的验证方式。
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稳定性研究问题与不足
试验设计不周
样品代表性不足 检测项目不全，结果不具体
药品包材无选择
长期留样条件无监控
临床与生产的稳定性研究不衔接
稳定性研究问题与不足
试验设计不周：
稳定性试验与质量研究脱节 缺少具体分析和总体设计。 不能结合所报产品的特点确定检测项目。
稳定性研究问题与不足
度或释放度等能够量化表达结果的项目， 不列具体结果，只报结论； 在降解产物明确且有明显变化的情况下， 不对降解产物作具体考察，只笼统地列 为有关物质。
稳定性研究问题与不足
概念不清
有关物质：包括工艺杂质（合成副产物、 未反应完全的成分等）和药物贮存中分 解产生的降解产物或聚合形成的产物。 对有关物质与降解产物在质量研究资料 中并无明确界定，在稳定性资料中随意 将有关物质改称“降解产物”是不妥的。
结束语
新的药品注册管理办法（试行）将于12
月1日起实施，从新药的定义到注册管理 程序等都有很多修定，国内新药的研究 开发及其审批管理逐步与国际接轨已成 大势所趋。以科学求实的态度认真做好 每一项研究工作，是新药顺利申报的基 础，研究者应把握住这点主动权，认真 做好自己的工作以保证新药申报的顺利。
谢谢
2002年11月
新的药品注册管理办法
稳定性试验资料列为项目14
要求提供采用直接接触药物的包装材料
和容器共同进行的稳定性试验资料。
遗憾
由于上述种种原因，所得稳定性研究结
果不能为药品的储存、加工、质量标准 （项目与限度）提供可靠依据； 也不能为药品有效期的制定提供可靠依 据。
稳定性研究问题与不足
关键：
1 各项研究工作之间缺乏系统协调性 ： 工艺、结构、质量研究、稳定性之间 临床前研究与申报生产之间 2 严谨求实不够，使研究工作流于形式。
稳定性研有直接 的影响。国外新药研究中，一般会根据 主药及剂型特点结合稳定性试验对包材 有所选择。例如，一种制剂会设计几种 包装，分别进行稳定性考察，根据试验 结果确定使用哪（几）种包材。
稳定性研究问题与不足
试验结果不可靠
新药申报资料显示其稳定性良好，而质 量复核检验中却出现与贮存有关的不合 格现象； 同一新药，不同研究单位的稳定性试验 结果明显不同。
稳定性研究问题与不足
长期留样条件无监控
一些申报资料中长期留样还是沿袭原来 的“室温”留样考察的概念，对环境的 温、湿度均无控制，也无记录。
稳定性研究问题与不足
临床与生产申报脱节
申报生产时不能按规定提供申报生产单 位以放大工艺或中试规模制备的样品的 稳定性考察资料；或临床稳定性考察不 能延续。报生产时没有充足的数据支持 有效期的申报。
稳定性试验问题与不足
对结果缺少及时合理的分析
如：含量已明显下降，有关物质不见增加 时不对有关检测方法的可靠性进行确认； 文字结论与实际结果不相符。
稳定性研究问题与不足
药品包材无选择
1 稳定性试验药品实际包装与申报资料不 符。 2 对主药与包材的相容性缺少研究考察。 3 没有对包装的选择和比较。 此外，粉针剂影响因素试验取粉末裸置 进行的也时有发生。
样品代表性不足
用于稳定性研究的样品制备量过小， 实际处方或工艺与申报资料不尽一致； 使用包材与申报资料设计的不符。
稳定性研究问题与不足
检测项目不全
忽略溶液的颜色与澄清度、干燥失重或 水份、酸碱度或pH值、片芯及胶囊内容 物的性状等； 对剂型相关的检测项目考察不够。
稳定性研究问题与不足
检测结果不具体 溶液的澄清度与颜色、有关物质、溶出
引言
稳定性试验是新药研究中的一项重要内
容，试验目的是考察原料药或药物制剂 在温度、湿度、光线等影响下质量随时 间变化的规律，为药品的生产、包装、 贮存、运输条件等提供科学依据，同时 通过实验建立药品的有效期。
引言
稳定性研究基本内容：
1、影响因素试验 2、加速试验 3、长期留样考察
概况
1 国内稳定性试验指导原则颁布已经两年， 技术要求已经明确；ICH的有关技术要求 也多有介绍交流可供参考。 2 稳定性研究总体水平及资料的规范性有 所提高。 3 与国外新药研究资料相比，国内多数新 药稳定性研究较为肤浅，试验资料流于 形式。