肿瘤微环境与肿瘤转移相关性的研究进展

肿瘤微环境与肿瘤转移相关性的研究进展
肿瘤微环境与肿瘤转移相关性的研究进展

肿瘤微转移的机制与检测

肿瘤微转移的机制与检测 王宪灵,陈 兴 (白求恩国际和平医院,河北石家庄050082) [关键词]肿瘤;微转移;机制;检测 [中图分类号]R73237 [文献标识码]B [文章编号]167125098(2007)0320387203 The M echan is m s and D etecti on of Tum our M i crom et a st a sis WANG Xian2ling,CHE N Xing (B ethune International Peace Hospital,Shijiazhuang,Hebei050082,China) Key words:Tu mor;M icr ometastasis;M echanis m s;Detecti on 转移是恶性肿瘤的生物学特性之一,也是影响肿瘤患者预后的重要因素。近几年,肿瘤转移的研究已发展到细胞及分子水平,肿瘤微转移的概念也已逐步建立。准确判断有无肿瘤转移以及转移的范围,可大大提高肿瘤治疗的有效率,改善患者的预后。然而,临床及常规病理检查很难发现微转移的肿瘤细胞,只有通过免疫组化或PCR等特殊检查才能确定。本文就肿瘤微转移的机制及检测途径作一简要综述。 1 微转移的概念 自1869年首次报道并证实外周血中发现瘤细胞以来,微转移的研究逐渐成为肿瘤研究的一个热点。微转移(m icr o2 metastases)是指在各种机体组织、体液及细胞移植物中检测到的镜下及亚显微水平的肿瘤残留,是用常规临床病理学方法不能检出的、隐匿在原发灶以外组织的、非血液系统恶性肿瘤的转移[1]。1993年国际抗癌联盟(U I CC)出版的《肿瘤T NM分期补充材料》中指出,当远处转移灶生长至直径1mm ~2mm时,称作微转移。 2 肿瘤微转移的机制 关于肿瘤转移存在两种学说,一是“种子与土壤假说”:认为是否形成肿瘤转移要看被转移部位组织的环境是否适宜原发瘤细胞的停留和生长。这种学说认为,人体大部分转移瘤细胞由于受到免疫机制的杀伤或者转移瘤细胞局部环境不适宜而不能存活;只有少数细胞具有活力,在转移部位组织生长繁殖,形成转移瘤[2]。二是肿瘤异质性理论:该理论认为由于瘤细胞遗传性状的不稳定,由单克隆起源的瘤细胞在不断增殖的过程中会发生异质性,导致瘤细胞的转移潜能有高低之分[3]。恶性肿瘤的侵袭和转移是一个复杂的过程,其转移主要有3种途径:经血道转移、经淋巴道转移、直接侵及周围组织器官和播散至体腔。肿瘤淋巴管、细胞因子的作用以及微环境的影响对原发瘤播散至远处组织器官起了很大的作用。 2.1 肿瘤淋巴管生成 由于毛细淋巴管无完整的基底膜,管壁薄,内皮细胞间有短暂裂隙,通透性高,有利于瘤细胞的进入,故在早期肿瘤转移以淋巴道为主。淋巴管不仅参与肿瘤锚定生长所必需的基质成分的形成,而且当肿瘤实体长到1 mm~2mm时,肿瘤血管生成的过程也需要淋巴管参与。肿瘤缺氧坏死也与缺乏完善的淋巴管系统有密切关系,前哨淋巴结的活检已被应用于一些恶性肿瘤(如乳腺癌和黑色素瘤)的诊断和分期。近期有学者认为,肿瘤新生淋巴管是淋巴道转移的主要原因,且在淋巴管生成中淋巴管生成因子VEGF2C和VEGF2D起着关键作用。在人的某些自发性癌转移模型和一些动物实验中证明VEGF2C和VEGF2D有促进肿瘤新生淋巴管形成的能力[4]。随着对VEGF2C和VEGF2D研究的逐步深入,有学者[5]认为VEGF2D的表达在某些肿瘤中与新生淋巴管的形成成负相关。目前,在实体瘤中淋巴管的存在与肿瘤淋巴道转移的关系上仍然存在较大分歧,Leu 等[6]认为肿瘤中缺乏功能性淋巴管,而McCarter等[7]则认为,淋巴管的生成是一个成功的肿瘤淋巴道转移实验模型的枢纽。 2.2 细胞因子的作用 恶性细胞间的相互粘着力较正常细胞间低,肿瘤细胞从原发部位脱落,侵入细胞外基质与基底膜中大分子蛋白粘附,启动细胞合成并分泌各种降解酶类,降解基底膜(B M)及细胞外基质(EC M),穿过脉管壁进入循环系统,在循环中逃避免疫系统攻击,最后穿过脉管,外渗达继发部位形成克隆,增殖形成转移灶。癌细胞在转移过程中,需2次侵袭周围组织,2次穿越血管和淋巴管基底膜。在此过程中有多种因子参与:运动因子如分裂素能刺激细胞的迁移、趋化、吞噬等;细胞粘附因子(Cell Adhesi on Molecules,CAM S)如整合蛋白、钙粘蛋白、免疫球蛋白超家族及选择素是介导细胞和细胞,细胞和细胞外基质粘附和相互作用的转膜糖蛋白,参与肿瘤的侵袭与转移;肿瘤细胞产生的胞外基质降解酶如组织蛋白酶、金属蛋白酶等可降解基质使肿瘤细胞易于迁移;归巢因子中的寻址素和归巢受体是一组能帮助肿瘤细胞找寻转移靶器官的因子,位于癌细胞的归巢受体与位于内皮细胞的寻址素共同作用,使癌细胞离开血循环到达特定的器官;新近又发现一类诱导细胞移动的趋化因子(Che mokines),可直接调控肿瘤细胞的转化和生长,调节肿瘤血管生成,促进肿瘤细胞定向移动,导致肿瘤细胞向远处转移。 2.3 微环境的影响 微环境因素以及肿瘤和宿主细胞间生物链对决定微转移灶的生存和生长可能具有关键的作用。一定的微环境对于一些肿瘤的繁殖可能是有利的,但对于其他肿瘤则是不利的,具有明显的器官倾向性。同时有动物实验证明,将不同的瘤细胞经静脉接种于大鼠体内,其转移灶的发

抗肿瘤转移机制的实验方法学研究进展

抗肿瘤转移机制的实验方法学研究进展肿瘤转移是是恶性肿瘤的一个重要表现,是指肿瘤细胞从原发部位侵入血管、淋巴管或体腔,在新的部位由于血管生成而继续生长,从而形成与原发瘤相同类型肿瘤的过程。主要经淋巴管、血道转移,它的出现往往标志着预后不良,大多数的癌症患者死亡与肿瘤转移密切相关[1]。肿瘤转移是一个多阶段的复杂过程,大体归纳如下:即机体内原发部位的肿瘤细胞在生长过程中细胞内部的骨架发生重排、变形,从而脱落侵入细胞外基质(ECM ),酶解ECM 进入循环系统,在循环系统释放的血管生成因子与内皮细胞特异性受体结合后,生成新的血管,瘤细胞在血管构建的“骨架”上增殖,形成一个新的癌巢,再脱离出循环系统,在机体某个点定居下来,并逐渐增殖成长为一个新的肿瘤瘤块的一系列过程。如果肿瘤细胞反复转移,后果则相当的严重。这是目前肿瘤难治的一个主要原因,所以研究抗肿瘤药物抗肿瘤转移的机制,从而筛选、开发出新的能促进机体抗肿瘤转移的药物是非常重要的。 抗肿瘤转移机制的药理实验方法主要涉及到以下几个方面: 1. 建立肿瘤转移的动物模型一般以大鼠、裸鼠为常用动物模型。将目标瘤细胞如SGC-7901 胃癌细胞株、S180肝癌细胞株等置于含10%小牛血清的RPMI-1640培养基中,培养箱条件为37 C, 5%CO2进行细胞培养,0.1%胰酶消化传代后制备细胞悬液,之后将细胞悬液以皮下注射或腹腔注射的方式,将肿瘤移植入动物体内。黄挺[2]等人采用皮 下接种W256 癌肉瘤的方法建立了Wistar 大鼠的肝癌转移模型;魏锦来[3]通过腋下接种SGC-7901 细胞悬液的方式建立了裸鼠的胃癌原位移植瘤动物模型。此外还有尾静脉注射、裸鼠脑部右尾状核注射人肿瘤组织制备的细胞悬液等方式接种。现阶段裸鼠的应用对于肿瘤方面的研究更有意义,因为裸鼠体表无毛,其先天性缺乏T 淋巴细胞,免疫功能低于别的实验动物,更容易进行异种肿瘤的移植。而大鼠由于价格相对便宜而应用较为广泛。此外也可用C57BL/6 小鼠等动物建立动物模型。均应在无菌条件下进行造模,以免细菌等微生物产生污染。 2. 观察转移情况 肿瘤转移的动物模型建立以后,需对动物进行分组实验研究。一般分为空白对照组、药物组、阳性药对照组等。薛晓红等人在进行乳宁冲剂及其拆方对裸鼠移植瘤肺转移的抑制作用及机制时[4],将裸鼠分为6组,每组8 只,7 周后处死裸鼠,取出原发部位肿瘤和肺,分别称重、检测原发部位肿瘤体积和肺部肿瘤转移情况。观察转移情况的方法是:将

肿瘤侵袭和转移的恶性生物行为及分子干预

项目名称:肿瘤侵袭和转移的恶性生物行为及分子 干预 首席科学家:詹启敏中国医学科学院肿瘤医院肿瘤 研究所 起止年限:2009.1至2013.8 依托部门:教育部

一、研究内容1.细胞周期调控异常与肿瘤恶性增殖、侵袭相关分子机理 肿瘤是一种“细胞转导通路异常”性疾病,我们将通过分子生物学、细胞生物学、和动物模型相结合的研究技术,重点研究抑癌基因p53、BRCA1、Gadd45介导的信号通路与细胞周期蛋白Aurora-A、Cyclin B1、Plk1的相互作用,以及在细胞周期调控和肿瘤恶性表型形成中的生物学功能和分子机制。从而揭示细胞增殖失调与肿瘤侵袭转移的内在联系。 2.细胞凋亡和分化异常与肿瘤侵袭性生长的关系 细胞凋亡调控机制的异常与侵袭特性生长密切相关。促进细胞死亡的机制失活和抑制凋亡的分子的大量表达使癌症细胞存活延长,使基因突变的积累和癌变机会的增加,同时凋亡机制的异常导致肿瘤细胞具有抗药性。通过对细胞死亡新机制、肿瘤干细胞凋亡相关研究、细胞信号转导与凋亡调控等研究,深入探讨侵袭性生长的机制。 3.肿瘤干细胞和肿瘤微环境与肿瘤转移的内在关系 以恶性肿瘤干细胞特异性表型为突破口,从白血病干细胞延伸至实体瘤干细胞,研究其自我更新和分化的特性,探讨肿瘤转移的起始因素和关键分子生物学性质,认别恶性肿瘤干细胞与微环境或肿瘤“基质”间的相互作用机制,从而为特异性打击肿瘤干细胞作为彻底消除肿瘤转移潜能的一种新策略提供重要的理论基础。 4. 肿瘤血管和淋巴管新生介导的肿瘤转移机制 已鉴定肿瘤组织中血管表达Tim-3和淋巴管表达Sema4c等是沉默抗肿瘤免疫的重要活性分子,能通过与淋巴细胞的对话,诱导机体对肿瘤的免疫耐受,是

肿瘤转移的分子机制研究进展

肿瘤转移是恶性肿瘤生物学特征之一!也是肿瘤临床治疗的难题"肿瘤转移是癌细胞与宿主细胞相互作用的连续复杂过程"首先’原发肿瘤细胞从原部位脱落’侵入细胞外基质()*+,与基底膜(-+,中大分子蛋白黏附"其次’激活细胞合成并分泌各种降解酶类’降解-+及)*+’穿过脉管壁进入循环系统’在循环中逃避免疫系统攻击’最后穿过脉管’外渗达继发部位形成克隆’增殖形成转移灶./0"现就其主要方面综述如下# /细胞运动机制与转移 肿瘤细胞的迁移由运动因子启动"运动因子与受体结合后通过信息传导而引发癌细胞的运动.!0"影响细胞运动及生长的因子有#!肝细胞生长因子1分散因子$234154%#目前的实验研究发现’234154在许多肿瘤尤其在侵袭和转移表型中均有较高水平的表达&例如’在多形性神经胶质母细胞瘤细胞中234154及编码其受体的基因+67表达水平高’尤以其侵袭边缘为明显’而在恶性程度较低的星形胶质瘤中234154表达则较低.&0&"自分泌运动因子$8+4%#8+4与细胞膜上的8+49结合可促使8+49磷酸化’从而激活一种百日咳毒素敏感的!蛋白’刺激肌醇代谢’促进癌细胞的运动&肿瘤细胞转移除了需要具备细胞运动能力外’还需要对基底膜进行降解&组织蛋白酶"是一种半胱氨酸蛋白酶’与基底膜的降解密切相关.#0& !细胞黏附机制与转移 !"#同质型黏附 同质型黏附:)#;<=>6?@A$;<76A@A复合体结构的完整性对黏附功能的发挥有重要的意义&)34和B34##通过)34受体可使)#;<=>6?@A和$#;<76A@A磷酸化导致复合体解体!影响 肿瘤转移的分子机制研究进展 佟玲’王文萍’邢玉庆(辽宁中医学院’辽宁沈阳$$%%&!, 摘要!肿瘤转移是临床肿瘤病人死亡的最主要原因之一&目前对其研究较多的是有关其分子机制方面’肿瘤转移是一个多阶段复杂的过程’其中包括肿瘤细胞的脱落’迁移’黏附’生长等’每一阶段都受着不同因素的影响和调控"全文介绍近年来此领域的研究进展" 关键词!肿瘤转移(运动(黏附(降解 中图分类号!9C&D&C文献标识码!8文章编号!/EC/D/C%F(!%%#,%&D%$GHD%& 96I6J?KL?6II KM+KN6;ON6P@A;<[6\66A@A[6I7@L<76=Z+676I@KA’L?K]7>67;Z^6U?K;6IIZ B>6?6I6 U?KL?6II@A7>@I M@6N=@I@A7?K=O;6=@A7>@I U6I@KA_=6L?<=<7@KA 收稿日期!!""#$!!$"%"修回日期!!"""$"#$!!

抗肿瘤转移药物研究进展

抗肿瘤转移药物研究进展 李劲(中国药房杂志社,重庆市 400042) 癌症是严重威胁人类生命健康的疾病之一,肿瘤转移则是癌症患者死亡的最主要原因〔1〕。某种程度上说,防止肿瘤转移即能控制肿瘤所致的死亡。虽然国内外抗肿瘤转移药物研究的时间、人力、物力投入较多,但还没有一个真正的抗肿瘤转移药物上市。相关研究领域尚缺乏系统、科学的评价手段和方法。鉴于近期在国内有抗肿瘤转移的中药申报临床研究,本文拟结合近年来肿瘤转移研究的进展,对国内抗肿瘤转移的研究情况作一简介,供同行参考。 1 抗肿瘤转移药物研究现状 肿瘤侵袭与转移是肿瘤细胞的恶性生物学行为,见于肿瘤发展的中后阶段。肿瘤侵袭也称为肿瘤直接扩散(direct spread)[1,2]。瘤细胞不连续性播散,并在远隔部位生长的过程为转移(metastasis)[3,4]。上述过程是一个复杂的、多步骤的过程,大致包括肿瘤细胞从原发肿瘤灶脱离;降解基底膜,向外浸润、迁移并粘附于血管内皮细胞;进入循环系统随着血流到达并停留于远处的血管壁;穿过血管侵入细胞外基质,最后在特定的组织或器官形成转移灶[7]这样一个过程〔2〕。 关于肿瘤转移机制,分别有“种子和土壤”学说、“机械和解剖”学说、“过滤”学说等〔3〕,但均没有很强的说服力。近年来随着分子生物学的发展,发现此过程分别受“转移相关基因”和“转移抑制相关基因”的调控,并且转移过程与各种细胞因子的功能失调密切相关〔4〕。由于转移过程的复杂性,肿瘤转移的分子和细胞机制尚未真正阐述清楚。 肿瘤转移过程牵涉到细胞脱落、浸润、迁移运行、着床、新生血管生成等〔5〕,理论上讲,只要能够阻止上述一个或多个过程,就能抑制肿瘤转移。目前抗肿瘤转移药物的研究也是针对肿瘤转移的各个环节,寻找具有不同药理作用的受试物。研究较多的有抑制癌细胞粘附、抑制蛋白水解酶对基底膜降解、抑制癌细胞运动、抑制肿瘤新生血管形成、抗血管内凝聚以及抗信息传递的制剂等〔6〕。其中细胞粘附分子、基质金属蛋白酶、新生血管生成因子等是抗肿瘤转移药物研究的热点。90年代国际上有多个基质金属蛋白酶抑制剂、整合蛋白抑制剂、及抗肿瘤新生血管生成抑制剂(TNP 470、酞咪哌啶酮等)进入临床试验〔7〕。但除抗肿瘤新生血管生成抑制剂研究进展较快外,其他方面研究由于没有取得预期的效果,多个临床试验并没有达到预期目的。 天然来源的抗肿瘤侵袭和转移[5]物的研究也方兴未艾,多酚类化合物如茶多酚[6]、姜黄素可抑制血管生成和肿瘤转移。单味中药材提取物,如刺五加皂苷、猪苓多糖、云芝多糖、金荞麦提取物、紫杉醇等表现出一定的诱导癌细胞凋亡、减少转移癌结节数目、抑制肿瘤细胞的侵袭和运动等作用〔8〕。补益、活血化瘀、清热解毒、化湿利水、软坚散结类的中药复方制剂也表现出减少肿瘤细胞转移的作用,初步研究结果提示,其作用机制与抗迁移机制、抑制细胞外基质的降解、抗粘附、阻断信息传递、抑制血管生成等有关〔9〕。中药为抗肿瘤侵袭和转移药物的研究提供了广阔的药物资源。目前中药抗肿瘤转移的研究仅仅是局限于实验性阶段,整体的研究水平也有待进一步提高和深入。鉴于中药物质基础的复杂性,在真正发现疗效确切的抗肿瘤转移中药制剂之前,还需要进行许多探索性的研究。 2 抗肿瘤转移药物的药效学评价[7~10] 2.1 非临床药效学评价 建立体内肿瘤转移模型是药效学研究的基础和前提。肿瘤转移模型大致多分为两大类,即自发性转移模型和实验性转移模型。自发性转移模型是一种移植瘤转移模型,其标准部位是腋部背侧皮下移植。凡是从血管或淋巴管直接接种瘤细胞后引起的转移,为实验性转移模型。 在模型建立方面开展的研究工作较多〔10〕,如1840年,Langenbeck将新鲜肿瘤材料接种到狗静脉内,引起了肺内肿瘤生长,是建立实验性转移模型的开端,此后又用啮齿类动物建立了该类模型,以及皮下移植的自发性转移模型。20世纪80年代初,Bogden将瘤组织移植于小鼠肾包膜下,建立了肾包膜下侵袭模型。人类恶性肿瘤裸鼠移植瘤是近十几年来发展比较迅速的研究领域,特别是原位移植技术的引进,开拓了在人体外整体实验研究人类恶性肿瘤的重要途径,使之更接近机体环境的特点。 淋巴道转移的实验研究起步较晚。20世纪50年代,有人用肿瘤细胞进行淋巴管内移植,以后又发展到用鼠类爪垫内侧皮下移植、骨髓腔内移植及阴茎部位皮下移植等建立淋巴道转移模型。为肿瘤转移的实验研究创立了有利条件〔11〕。 国内在20世纪80年代前后对建立肿瘤侵袭与转移模型进行了广泛的研究,建立的动物肿瘤转移模型有小鼠宫颈癌、小鼠胃癌、小鼠肺癌、小鼠肝癌等高转移模型。自1978年由国外引进裸小鼠后,建立了大量人类肿瘤在免疫缺陷动物体内的转移模型,如人肠黏液腺癌、

【9A文】肿瘤的转移机制综述

肿瘤转移的分子机制 陈露12级七临9班12170918 指导老师:马长艳 【摘要】恶性肿瘤是危害人类健康的全球公共卫生问题之一,为新世纪人类的第一杀手。转移是恶性肿瘤发生和演变过程中最危险的阶段,了解恶性肿瘤侵袭、转移发生机制,寻找相应阻断途径对遏制恶性肿瘤发展有重要作用。本文就恶性肿瘤细胞侵袭与转移机制的研究进展作一综述。 【关键词】恶性肿瘤、侵袭、转移机制 众所周知,转移是恶性肿瘤患者死亡的主要原因,大约90%的恶性肿瘤患者死于肿瘤转移[1]。肿瘤的转移过程包括从肿瘤的原发部位脱离,进入周围的基质,进入循环或淋巴系统,粘附在内皮细胞壁并向血管外迁移及在远处侵润,血管增生,形成新的转移灶等。从上个世纪StephenPaget提出肿瘤转移的种子-土壤学说到现在,人类对于肿瘤转移机制的研究已有一百多年历史。随着各种理论的不断完善,人们对于肿瘤转移这一极为复杂的病理过程有了更进一步的认识。肿瘤的转移主要与以下几个因素有关。 1.遗传异质性 实验证实,肿瘤细胞的同一转移性克隆中可以分离出不同恶性潜能的亚克隆,而高转移性克隆出现遗传学突变的频率要远远高于非转移性克隆,提示肿瘤转移是一个主动的过程,与基因组的不稳定性具有早期联系[2]。临床上与肿瘤转移相关的基因分为肿瘤转移促进基因及肿瘤转移抑制基因,如matal、H-ras、nm23、mts-1、WDNM、PGM21等,它们通过参与信号传导,诱导转移表型,调节细胞因子表达来诱导、促进、抑制肿瘤转移,如VaramballR等[3]研究发现EZH2在前列腺癌转移演进的过程中通过异位过表达和重建染色体等组成性抑制多种抑癌基因,并与肿瘤的转移和不良预后密切相关。肿瘤的遗传异质性是肿瘤细胞逃避免疫监视、产生化疗抗性、形成转移复发的根源,是抗转移治疗中不可忽视的重要环节。 2.上皮间充质转化EMT 2.1EMT概念 上皮间质转化(EMT)是指具有极性的上皮细胞转换成具有活动能力、能够在细胞基质间自由移动的间质细胞的过程,它以上皮细胞极性的丧失及间质特性的

恶性肿瘤微血管形成与肿瘤转移

恶性肿瘤微血管形成与肿瘤转移 瘤组织的增殖失控、瘤细胞的分化异常、瘤细胞具有侵袭和转移能力是恶性肿瘤最基本的生物学特性,而侵袭和转移又是恶性肿瘤细胞威胁患者健康乃至生命的主要原因。肿瘤转移是一个复杂的过程,涉及原发部位的肿瘤穿过组织基底膜,避开机体免疫反应,穿过血管和淋巴管进入新组织实质,肿瘤血管形成,而后形成转移灶等一系列表型的改变。当大部分肿瘤患者确诊时,可能早已发生了少数肿瘤细胞或微型灶的远处转移,只是由于病灶太小而不能检测到。在这种情况下,只有针对远处病灶中肿瘤细胞的生长、肿瘤血管的形成和肿瘤细胞的克隆化形成较大转移灶的治疗方法才是有效的。Steeg等[1]认为研究肿瘤转移应把主要精力放在肿瘤转移过程的最后阶段。而肿瘤微血管形成在肿瘤转移过程中所起的作用越来越受到人们的重视。 1 肿瘤血管新生的提出 早在1863年Virchow就注意到恶性肿瘤组织中血管数目增多、发生卷曲和扩张并集中于肿瘤边缘的现象。1945年Algire提出了“肿瘤血管生成”或“血管新生化”概念。但一般认为,对血管生成重要性的认识,特别是提出“肿瘤生长依赖于血管生成”观点,始于1971年Folkman对肿瘤血管生成的研究报道。 2 肿瘤微血管的结构及功能特点 新生血管分布于肿瘤生长活跃的间质中,恶性肿瘤中血管床的重大结构特点就是从口径较细小,较均一的毛细血管床变为扩张、窦状不成熟的血管,而且数目众多,分支紊乱,管腔不规则,具有丰富的动静脉结合枝。内皮细胞为多层,血管有大量的桥和间隙,还存在细胞内和跨细胞的孔,缺乏完整的基底膜,使得血管的通透性相对失控。肿瘤组织内新生血管网总长度随肿瘤体积的增大呈现幂级扩大,供应肿瘤的初始血压也呈幂级升高,肿瘤的血供由弥散状态变为灌注状态,导致肿瘤血供丰富。 由于肿瘤血管的结构特点,使肿瘤的新生血管较成熟血管更具有渗透性,肿瘤细胞更易进入血流。故此肿瘤新生血管的增多增加了肿瘤细胞进入血液循环的机会。此外,新血管内皮细胞分泌的降解酶,可使肿瘤细胞逃逸入血,增大肿瘤转移的机会。 研究发现,在某些肿瘤(黑色素细胞瘤、肺泡癌等)中新生血管壁往往由肿瘤细胞和内皮细胞共同组成,甚至由肿瘤细胞围成一个中空的腔而模拟成血管,这也可能是某些抗肿瘤血管新生治疗失败的原因之一[2]。 3 肿瘤新生血管形成与肿瘤转移的临床研究 肿瘤转移过程开始时,若没有肿瘤血管的形成,肿瘤细胞极少能够进入血液。新生毛细血管由于基底膜不完整且存在渗漏现象,使其比成熟血管更易让肿瘤细

肿瘤微环境变化在肿瘤免疫耐受中的作用_宋启斌

肿瘤微环境变化在肿瘤免疫耐受中的作用 收稿日期:2015-10-11;修回日期:2016-02-05基金项目:国家自然科学基金资助(81372407)通讯作者:褚玉新,E -mail :347952582@https://www.360docs.net/doc/3e14667912.html, 宋启斌,褚玉新,胡钦勇 (武汉大学人民医院肿瘤中心,湖北武汉430060) 摘要:肿瘤微环境是肿瘤细胞生活的特殊环境,由肿瘤间质、邻近细胞、血管、周边多种免疫细胞和免疫分子组成。肿瘤微环境中这些重要组分的变化在肿瘤生长、侵袭、转移和免疫耐受中扮演着关键的角色。深入研究肿瘤微环境变化有可能阐明肿瘤免疫耐受的产生机制,并探索更加有效的免疫治疗方法。关键词:肿瘤微环境;免疫耐受;肿瘤细胞 中图分类号:R730.3 文献标识码:A 文章编号:1004-0242(2016)10-0794-05doi :10.11735/j.issn.1004-0242.2016.10.A010 Tumor Microenvironmental Change in Cancer Im -mune Tolerance SONG Qi -bin ,CHU Yu -xin ,HU Qin -yong (Cancer Center ,Renmin Hospital of Wuhan University ,Wuhan 430060,China ) Abstract :Tumor microenvironment is the special environment of cancer cells ,which com -prises tumor stromal ,adjacent cells ,vessel ,surrounding immune cells and molecules.Tu -mor microenvironmental change plays a vital role in cancer progress ,invasion ,metastasis ,and immune tolerance.Further investigation of tumor microenvironment change may clarify the mechanism of tumor immune tolerance ,and investigate more effective immunotherapy.Key words :tumor microenvironment ;immune tolerance ;cancer cell 肿瘤微环境(tumor microenvironment ,TME)是肿瘤细胞生活的特殊环境,由肿瘤间质、邻近的各种组织细胞、微血管、多种免疫细胞和免疫分子组成[1]。肿瘤间质主要包括细胞外基质和间质细胞[2]。微血管主要是肿瘤微血管和淋巴管。邻近的细胞主要是肿瘤相关成纤维细胞(cancer -associated fibroblast , CAF)、肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage ,TAM)、骨髓来源细胞(bone marrow de -rived cell ,BMDC)、淋巴细胞、血管内皮细胞、周细胞等[1]。免疫分子主要有细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecule 1,ICAM1)、血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule 1,VCAM1)、整合素(integrin)、乏氧诱导因子1α(hypoxia induced factor 1α,HIF1α)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor ,VEGF)、趋化因子配体12(chemokine (CXC motif)ligand 12,CXCL12)、TGF β、IL -1β、IL -6、IL -8、IL -10和GM -CSF 等[3,4]。肿瘤微环境与肿瘤的 发生发展、侵袭转移有密切关系,而且在以干扰肿瘤微环境为基础的过继细胞免疫治疗中发挥了重要作用。如果改变肿瘤的微环境,肿瘤生长则可受到抑制[4]。因此,对肿瘤微环境充分认识,控制肿瘤生长的微环境,将会对肿瘤的治疗开辟更加宽广的道路。 1 肿瘤间质 1.1 细胞外基质 细胞外基质(extracellular matrix ,ECM)由肿瘤微 环境中的多种细胞产生,主要成分包括蛋白质、糖蛋白、蛋白多糖、黏多糖等,编织了一个错综复杂的纤

抗肿瘤转移机制的实验方法学研究进展

抗肿瘤转移机制的实验方法学研究进展 肿瘤转移是是恶性肿瘤的一个重要表现,是指肿瘤细胞从原发部位侵入血管、淋巴管或体腔,在新的部位由于血管生成而继续生长,从而形成与原发瘤相同类型肿瘤的过程。主要经淋巴管、血道转移,它的出现往往标志着预后不良,大多数的癌症患者死亡与肿瘤转移密切相关[1]。肿瘤转移是一个多阶段的复杂过程,大体归纳如下:即机体内原发部位的肿瘤细胞在生长过程中细胞内部的骨架发生重排、变形,从而脱落侵入细胞外基质(ECM),酶解ECM进入循环系统,在循环系统释放的血管生成因子与内皮细胞特异性受体结合后,生成新的血管,瘤细胞在血管构建的“骨架”上增殖,形成一个新的癌巢,再脱离出循环系统,在机体某个点定居下来,并逐渐增殖成长为一个新的肿瘤瘤块的一系列过程。如果肿瘤细胞反复转移,后果则相当的严重。这是目前肿瘤难治的一个主要原因,所以研究抗肿瘤药物抗肿瘤转移的机制,从而筛选、开发出新的能促进机体抗肿瘤转移的药物是非常重要的。 抗肿瘤转移机制的药理实验方法主要涉及到以下几个方面: 1. 建立肿瘤转移的动物模型 一般以大鼠、裸鼠为常用动物模型。将目标瘤细胞如SGC-7901胃癌细胞株、S180肝癌细胞株等置于含10%小牛血清的RPMI-1640培养基中,培养箱条件为37℃,5%CO2进行细胞培养,0.1%胰酶消化传代后制备细胞悬液,之后将细胞悬液以皮下注射或腹腔注射的方式,将肿瘤移植入动物体内。黄挺[2]等人采用皮下接种W256癌肉瘤的方法建立了Wistar大鼠的肝癌转移模型;魏锦来[3]通过腋下接种SGC-7901细胞悬液的方式建立了裸鼠的胃癌原位移植瘤动物模型。此外还有尾静脉注射、裸鼠脑部右尾状核注射人肿瘤组织制备的细胞悬液等方式接种。现阶段裸鼠的应用对于肿瘤方面的研究更有意义,因为裸鼠体表无毛,其先天性缺乏T淋巴细胞,免疫功能低于别的实验动物,更容易进行异种肿瘤的移植。而大鼠由于价格相对便宜而应用较为广泛。此外也可用C57BL/6小鼠等动物建立动物模型。均应在无菌条件下进行造模,以免细菌等微生物产生污染。 2. 观察转移情况 肿瘤转移的动物模型建立以后,需对动物进行分组实验研究。一般分为空白对照组、药物组、阳性药对照组等。薛晓红等人在进行乳宁冲剂及其拆方对裸鼠

EMA和CK在上皮肿瘤微转移的应用

EMA和CK在上皮肿瘤微转移的应用 吉亚南1,宋静慧2 (1.内蒙古医学院2003级研究生,内蒙古呼和浩特 010059; 2.内蒙古医学院附属医院妇产科,内蒙古呼和浩特 010050) [摘要]目的:探讨上皮膜抗原(EMA)和细胞角蛋白(CK)在上皮肿瘤微转移的应用及研究进展。方法:阅读国内外有关文献并进行综述。结果:EM A和CK在上皮肿瘤微转移的研究中起到重要的作用。结论: EMA和CK是上皮肿瘤较好的标志物,应用于上皮肿瘤微转移的研究中,提高微转移的诊断水平。 [关键词]上皮膜抗原;细胞角蛋白;上皮肿瘤;微转移 [中图分类号]R730 261 [文献标识码]A [论文编号]1004-0951(2006)03-0257-03 Application of Epithelial M embrance Antigen and Cytokeratin in M icrometastasis of Epithelial T umors JI Ya-nan1,SONG Jing-hui2 (1.Postgraduate in G rade2003,Inner M ongolia Medical College,H uhhot010059China; 2.Department of Gynaecology and Obstetrics,The Aff iliated Hosp ital o f I nner Mongolia Medical College,H uhhot010050China) [Abstract]Objective:To investigate the application of epithelial membrance antigen(EMA)and cytokeratin (CK)in microme tastasis of epithelial tumors and its prog ress of related study.Methods:Reading the literatures home and abroad,then summ arizing them.Results:EMA and CK played important roles in probing m icrometas-tasis of epithelial tumors.Conclusion:EMA and CK are better marker for epithelial tumors.Their applications in probing m icrometastasis of epithelial tumors improve the diagnostic techique. [Key words]Epithelial membrane antigen(EMA);Cytokeratin(CK);Epithelial tumor;M icrometastasis 肿瘤的浸润与转移是恶性肿瘤的主要特征,也是肿瘤患者死亡的主要原因,目前判断预后指标如肿块大小、淋巴结状况、血管受侵情况及受体情况等,都不能准确判断是否会出现复发或转移。转移的肿瘤组织在非原发部位表达肿瘤相关基因和蛋白,并分泌到体液和周围组织中,所以转移肿瘤的标志物往往比原发肿瘤要高。近年来,随着影像学、病理学、免疫组化技术及分子生物学技术的发展,微转移的诊断水平有了长足的进步,已能在肿瘤患者的外周血、骨髓、淋巴结中检测出常规临床检查无法发现的转移灶-微转移灶。现就恶性肿瘤的微小转移检测及目前研究进展作一综述。 1 概 述 1.1 微小转移的概念 是指在各种机体组织、体液及细胞移植物中检测到镜下及亚显微水平的肿瘤残留,是常规临床病理学方法不能检出、隐匿在原发灶以外的组织的、非血液系统恶性肿瘤的转移。1971年由Huvos提出,其标准是直径<2mm的转移灶;随后Fisher提出其标准<1.3mm的转移灶;1980年Black则认为直径小于20%作为标准比较合适[1];1993年国际抗癌联盟(U ICC)出版的 肿瘤TNM分期补充材料 中指出:当远处转移灶组织增殖生长到1~2m m时,称作微转移。目前,大多数认同直径<2mm的微小癌灶为微转移[2]。 1.2 上皮膜抗原(Epithelial Membrane Antig en, EMA) EMA在1977由Eeriani等从乳球蛋白中提取,其分子量51~1000KD,存在于上皮细胞中。EMA 组织分布特点是一般限于上皮细胞的腔缘表面膜,细胞基底面及侧面胞膜无EM A分布。已证明一些

结直肠癌转移机制研究进展

33 Journal of China Prescription Drug Vol.17 No.1·综述· 结直肠癌是临床上较为常见的一类实体恶性肿瘤,近年来的流行病学研究显示,结直肠癌的发病有年轻化趋势[1],且由于缺乏早期诊断与高效的筛查方法,大多数患者确诊时已发展至晚期或局部晚期,预后较差。随着各种医疗技术的不断发展以及化疗药物、靶向药物的研制,对结直肠癌患者的临床治疗效果有了较大的改善,但从远期生存率来看,大多数患者的生存率并没有得到提高[2]。导致这种情况的原因主要是结直肠癌患者在实施根治性手术前病灶就已经发生了微转移[3]。因此结直肠癌防治的关键在于控制肿瘤的转移。现阶段临床上对于结直肠癌转移的机制了解比较少,使得防治肿瘤侵袭以及转移的相关措施受到限制。因此本次研究主要对结直肠癌转移的机制进行一简要综述,以期为临床结直肠癌的诊疗工作提供一定的参考。 1 分析结直肠癌转移的相关分子研究 现阶段临床上对于结直肠癌转移的相关分子研究结果比较多,有报道称,目前已经有数百种基因和结直肠癌转移的调控过程有关,而且参与的基因数目还在不断的升高[4-5]。科学技术的不断发展,基因芯片、蛋白质组学技术等技术的更新,全基因(蛋白质)组水平表达谱的变化可以根据基因(蛋白)进行研究。通过强有力的筛选,发现疾病的发生原因和许多新的基因也息息相关,同时对已知基因的未知功能有了新的注释[6-7]。而且还对基因(蛋白)表达和肿瘤转移的关系有了新的认识。相关学者的研究资料显示[8],多次对肝转移灶内肠癌肿瘤细胞进行原代培养,建立了高转移潜能的细胞亚系M5,将其和亲本细胞比较,这种细胞的成瘤能力以及自发转移、腹膜种植转移能力都显著的增强,成为了结直肠癌转移研究的理想状态。临床上筛选肿瘤转移相关蛋白的比较强有力的工具就是蛋白质组学策略,结直肠癌发生的不同阶段,蛋白质表达谱可以全面的对疾病的进展情况提供有利的线索。而且近年来临床上的大量研究证实发现,乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌等都会受到蛋白质表达谱的调控。 2 结直肠癌转移和微RNAs的关系 微RNAs属于一组长度19-22核苷酸的非编码序列RNAs,和细胞分化、细胞的周期调节、应激过程、凋亡等许多重要的程序表达调控都有关系。微RNAs调控和整个生物生命活动的各种生物学过程都有联系,同时还影响了恶性肿瘤的发生、转移、进展[9]。单个的微RNAs可以对数百个基因的表达进行调节,同时还可以利用碱基的不完全配对与特定目标mRNA进行结合,转录后水平对靶mRNA的降解以及抑制翻译过程的发挥负调控基因表达过程具有促进作用,使得生物学的功能充分的发挥。所以由于调节靶点的差异,微RNAs存在于不同肿瘤的整个过程的特异性都比较强大。而且有大量的研究证实结直肠癌转移的关键在于微RNAs。 miR-133a对结直肠癌细胞的侵袭性表型具有抑制作用,导致了丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的信号通路发生失活的现象,降低了体内成瘤的能力以及转移能力,在靶点处直接发生作用,使得结直肠癌转移的相关蛋白LASP1、靶向LASP1mRNA的3,UTR区域的LASP1表达发生抑制的现象[10-11]。一般情况下,癌变过程中表观遗传学改变就会发生,DNA甲基化机制会使miR-133a的表达出现下调的现象,同时甲基化和结直肠癌的演变过程息息相关,从而使得LASP1的表达发生失调的现象,使得结直肠癌发生了转移。有研究资料显示,结直肠癌中出现了miR-212杂合性丢失的现象,而且高甲基化状态对其表达水平产生了抑制,对于侵袭性以及预后效果不佳的患者中进行下调的效果比较显著。MiR-212对细胞的侵袭、迁移能力以及体内肝、肺的转移能力具有抑制作用。同时还会对癌基因进行调控,肿瘤转移过程中的关键环节是抑癌基因的直接调控。 3 结直肠癌转移和EMT的关系 EMT(上皮细胞-间充质转化)临床上的主要特征就是上皮表型缺失以及间质表型获得,生物学家将其用于胚胎发育过程中某些特定部位的上皮细胞所发生的形态学改变的描述中[12-13]。同时胚胎的形成、发育、肿瘤的侵袭转移都和基本的生理病理现象有关,而且细胞的表皮不仅发生变化,也影响了细胞标志物。芯片筛选出的结直肠癌转移的相关基因就是FMNL2,在结直肠癌中的表达能力比较强,同时也和淋巴结转移息息相关。FMNL2对直肠癌细胞体外增殖具有促进作用,并且促进了运动、侵袭能力,这种情况的主要相关机制比较复杂,其中包括[14]:①FMNL2和LPA诱导活化RhoA/ROCK信号通络都有参与,同时还对下游效应分子例如P-MLC、p-LIM1以及p-cofilin也发生活化作用,对肌动蛋白丝的装配以及稳定肌动蛋白丝的结构具有调控作用,反过来FMNL2本身就可以活化RhoA的下游效应分子,和RhoA之间形成正反馈通络,增强和扩大了信号调控细胞效应例如肿瘤细胞的运动和侵袭;②FMNL2的表达和EMT的标志物息息相关,将FMNL2敲除会使得细胞向上的皮样发生形态转化,同时E-cadherin、α-catenin等的表达会不断的上调,并且vimentin、snail、slug的表达会出现下调的现象,使得转化生长因子-β的诱导对EMT以及细胞癌的侵袭能力发生抑制,这种过程的实施主要是借助MAPK/MEK信号通路进行介导的。因此结直肠癌细胞才发生了侵袭和转移的现象。 4 肿瘤微环境以及结直肠癌转移的关系 肿瘤的微环境主要是指肿瘤细胞产生以及生活的内部环境,不仅有肿瘤本身,还和周围的成纤维细胞、免疫、炎症细胞等有关,并且其中还包括附近区域内的细胞间质、微血管、浸润在其中的生物分子等。一般情况下肿瘤代谢的旺盛、生长速度的加快、繁殖能力增强等都是能量需求的表现,肿瘤本身体积的不断增大,肿瘤的组织供血就会欠缺,使得微环境发生缺氧的现象。临床上大多数恶性肿瘤都存在这种现象,由于缺氧的区域经常会出现坏死的现象,使得肿瘤扩散和转移的现象更加容易发生。现阶段临床上公认的一种缺氧诱导因子(HIF-1α)在肿 结直肠癌转移机制研究进展 赵国刚 (天津市第五中心医院普外科,天津 300450) 【摘要】结直肠癌在我国的发病率比较高,在全球各种恶性肿瘤的发病率中位居第三位,而导致患者发生死亡的主要原因就是癌变发生侵袭和转移。肿瘤转移的步骤比较多,而且也是多阶段性的,牵扯的基因也比较多,其过程比较复杂,例如肿瘤在原发部位发生了脱离,和周围的基质相互融合,肿瘤细胞进入循环系统以及淋巴系统,在内皮细胞壁处粘附,逐渐的外延至血管或者更大的面积,发生了血管增生的现象,最终导致了新的转移灶的形成。因此本次研究针对结直肠癌转移的相关基因、微RNAs、上皮-间质转化、肿瘤干细胞、肿瘤的微循环等问题进行一简要综述。 【关键词】结直肠癌;转移;相关机制;研究进展

免疫治疗与肿瘤微环境

免疫治疗与肿瘤微环境 原创编译:爱康得生物医学技术(苏州)有限公司医学转化部高级经理Paul Hsu 摘要 癌症免疫疗法近来获得令人振奋的进展,迎来了肿瘤治疗的新时代。免疫治疗可以在晚期癌症患者身上引起比常规化疗更大的空前的持续应答。然而,这一应答仅发生在相对少部分患者身上。免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞与肿瘤微环境(TME)内免疫调节的相互作用。在这些相互作用下,肿瘤微环境在抑制或增强免疫应答中发挥着重要的作用。认识免疫治疗与TME间的相互作用不仅是剖析作用机制的关键,也为改善目前免疫治疗的疗效提供新的方法也具有十分重要的意义。在本综述中,我们将着重研究TME如何影响免疫治疗的疗效,以及在某些情况下如何调节TME来改善当前的免疫治疗方案。 前言 通过免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法,癌症免疫治疗在多种癌症患者身上显示出了显著的长期疗效。癌症的常规治疗,如放疗和化疗,通常作用于肿瘤细胞本身,并且可以引发大部分患者的反应。尽管这些常规治疗在初期会产生应答,但是在长期治疗后的癌症晚期常出现复发和耐药。与常规疗法显著不同,免疫疗法通过作用于免疫系统而引发免疫系统抗肿瘤响应。免疫检查点抑制剂临床试验显示出了前所未有的持续响应,尽管这仅限于一小部分患者。因此,免疫治疗首要任务是弄清其详细的作用机制,以及如何将这种积极的响应扩展到更多患者身上。 在体外免疫系统能够识别肿瘤抗原并杀伤肿瘤细胞。然而,要消除机体内形成的肿瘤仅靠识别肿瘤抗原是不够的。一个成型的肿瘤是一个复杂的组织,它不仅由肿瘤细胞组成,还包括也基质细胞,炎症细胞,脉管系统和细胞外基质(ECM),所有这些总和定义为肿瘤微环境(TME)。通过免疫治疗成功控制肿瘤需要免疫系统的激活,效应细胞的扩增,活化的效应细胞浸润到肿瘤组织并破坏肿瘤细胞(图1)。然而TME常阻碍效应淋巴细胞致敏,降低其浸润能力,并抑制浸润的效应细胞,从而导致机体的抗肿瘤作用出现损害。免疫治疗的抗性机制包括如下:(1)抑制性微环境或缺乏抗原刺激/协同刺激的免疫细胞,尤其是T细胞,可能会促使TME内肿瘤的生长和免疫逃逸;(2)生物屏障对肿瘤组织的包裹可导致免疫细胞迁移进肿瘤部位的数量不足;(3)有限的抗原特异性T细胞群短暂激活或耗竭未能抑制肿瘤生长;(4)由于TME的作用肿瘤抗原向引流淋巴结释放不足,淋巴组织内直接或间接抗原递呈量少,导致缺乏T细胞致敏。因此,对免疫治疗与TME间相互作用更好的了

肿瘤微环境的文献综述

肿瘤微环境的文献综述 发表时间:2019-09-23T13:12:43.510Z 来源:《医师在线》2019年6月11期作者:杜家乐张翠英通讯作者 [导读] 癌症不仅仅是大量的恶性细胞,而是复杂的“流氓”器官,其中许多其他细胞被招募并且可被转化的细胞破坏。 杜家乐张翠英通讯作者 (内蒙古医科大学研究生学院;内蒙古呼和浩特 010050 ) (内蒙古自治区人民医院肿瘤内科;内蒙古呼和浩特010070 ) 【摘要】癌症不仅仅是大量的恶性细胞,而是复杂的“流氓”器官,其中许多其他细胞被招募并且可被转化的细胞破坏。恶性和非转化细胞之间的相互作用产生肿瘤微环境(TME)。肿瘤微环境对肿瘤的转移及生长至关重要,本文将对生肿瘤微环境做一综述。 【关键词】肿瘤微环境 T细胞 B细胞 引言 细胞间通讯由细胞因子,趋化因子,生长因子以及炎症和基质重塑酶的复杂和动态网络驱动,TME中细胞的进化,结构和活性与伤口愈合和炎症的过程有许多相似之处,但巨噬细胞等细胞也存在于与慢性炎症状态无关的癌症中。TME中细胞的进化,结构和活性与伤口愈合和炎症的过程有许多相似之处,但巨噬细胞等细胞也存在于与慢性炎症状态无关的癌症中。其中一个原因是炎症和伤口愈合过程在恶性细胞的致癌突变下游被激活。许多TME的共同特征表明,靶向非恶性细胞或其通讯介质可以应用于不同的肿瘤类型,并且还可以补充其他治疗选择。[1] 1.T淋巴细胞 TME内有许多不同的T细胞群渗入肿瘤区域,浸润性肿瘤边缘和引流淋巴器官。其中,细胞毒性CD8 +记忆T细胞(CD8 + CD45RO +),通常是抗原'经历'并且能够杀死肿瘤细胞,与良好的预后密切相关。CD4 + T细胞由CD4 + T辅助细胞1(TH1)细胞支持,其特征在于产生细胞因子白细胞介素-2(IL-2)和干扰素γ(IFN-c); TME中大量的这些也与良好的预后相关。最常被描述为肿瘤促进的CD4 + T细胞是免疫抑制性T调节细胞(Tregs),其特征在于FOXP3和CD25的表达(Hsieh等,2012)。组成型和诱导型Tregs通过产生IL-10,转化生长因子β(TGF-b)和细胞介导的细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)接触,抑制肿瘤细胞的识别和清除,发挥免疫抑制功能。[2] 2.B淋巴细胞 B细胞可以在肿瘤的侵袭边缘发现,但在引流淋巴结和TME附近的淋巴结构中更常见。 B细胞浸润??到TME与一些乳腺癌和卵巢癌的良好预后相关。产生IL-10的B细胞的免疫抑制群体,称为调节性B细胞(Bregs)或B10细胞,增加肿瘤负荷并抑制炎症诱导的皮肤癌中的肿瘤特异性免疫应答。[3] 3.自然杀伤细胞(NK细胞) 先天细胞毒性淋巴细胞,自然杀伤(NK)细胞和自然杀伤T(NKT)细胞也渗入肿瘤基质,但未发现与肿瘤细胞接触。对于许多癌症,例如结肠直肠癌,胃癌,肺癌,肾癌和肝癌,它们似乎预示着良好的预后[4]。 4. 肿瘤相关巨噬细胞(TAMs) 肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的活性通常是促肿瘤发生的,TAMs是恶性细胞迁移,侵袭和转移的专性伴侣,有临床前和临床证据表明TME中丰富的TAMs与预后不良有关。巨噬细胞和肿瘤微环境之间的双向相互作用塑造了它们的表型和对环境条件的响应。肿瘤缺氧很重要,因为许多TAM在肿瘤的缺氧和/或坏死区域积聚。认为这些区域通过释放缺氧诱导的化学引诱物如血管内皮生长因子(VEGF),内皮素和内皮单核细胞活化多肽II(EMAP2,也称为AIMP1)来吸引TAM。[5] 5.髓源性抑制细胞(MDSCs) 髓源性抑制细胞(MDSCs)目前被定义为抑制性免疫细胞群,其在多种小鼠和人类癌症中的数量增加。人MDSCs的表征很困难,因为它们的表型变化很大。小鼠和人MDSC通过一氧化氮合酶2(NOS2)和精氨酸酶(ARG1)的表达抑制CD8 + T细胞活化它们还诱导Tregs的发展和巨噬细胞极化为TAM样表型。[6] 6. 树突细胞(DC) 树突细胞(DC)在抗原加工和呈递中具有重要功能。在TME中发现的DC被认为是有缺陷的,即它们不能充分刺激对肿瘤相关抗原的免疫应答。TME的缺氧和炎性微环境进一步损害DC功能以激活免疫功能,并且已发现一些DC抑制肿瘤部位的T细胞应答。[7] 7. 淋巴管内皮细胞 肿瘤通过VEGFC或VEGFD的产生驱动淋巴管生成或淋巴管增生.虽然肿瘤细胞可以侵入现有的淋巴管,但如果恶性细胞或巨噬细胞分泌高水平的VEGF或VEGFD,则TME将具有广泛的淋巴管发芽,收集淋巴管的扩大和淋巴结淋巴管生成。TME中的淋巴管内皮细胞和由它们形成的淋巴管在恶性细胞的传播中具有重要作用,有新的证据表明它们还通过机械调节TME和改变宿主对肿瘤的免疫应答来影响癌症的进展。[8] 8.总结 TME在制定新的癌症治疗方案中的重要性现在显而易见。在癌症治疗期间针对TME的几个不同方面可能使治疗达到“临界点”,其中肿瘤促进和抑制性免疫系统被禁用或重新编程,其混乱的血液供应被正常化或被破坏,并且随着恶性细胞被破坏,未被发现的新抗原被重新唤醒的免疫系统所识别。 参考文献 [1]Grivennikov, S. I., Greten, F. R. and Karin, M. (2010).Immunity, inflammation, and cancer. Cell 140, 883-899. [2]Fridman, W. H., Page`s, F., Saute`s-Fridman, C. andGalon, J. (2012). The immune contexture in human tumours: impact on clinical outcome. Nat. Rev. Cancer 12,298-306. [3]Schioppa, T.and Balkwill, F. R. (2011). B regulatory cells and the tumor-promoting actions of TNF-a during squamous carcinogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 10662- 10667. [4]Tachibana, T. (2005). Increased intratumor Valpha24-positive natural killer T cells: a prognostic factor for primary colorectal

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