2022恶性黑色素瘤的免疫治疗现状与进展(全文)
恶性肿瘤免疫治疗的最新进展
恶性肿瘤免疫治疗的最新进展癌症，一直是威胁人类健康的重大疾病之一。
在与癌症的长期斗争中，医疗技术不断发展，其中免疫治疗成为了近年来肿瘤治疗领域的一颗璀璨明星。
免疫治疗，简单来说，就是通过激活人体自身的免疫系统来对抗肿瘤细胞。
传统的癌症治疗方法，如手术、放疗和化疗，虽然在一定程度上能够控制肿瘤的生长，但往往会带来较大的副作用，且对于一些晚期或转移性肿瘤的治疗效果有限。
免疫治疗的出现，为癌症患者带来了新的希望。
在免疫治疗的众多方法中，免疫检查点抑制剂是目前研究最为深入、应用最为广泛的一种。
免疫检查点就像是免疫系统的“刹车”，肿瘤细胞常常会利用这些“刹车”来逃避免疫系统的攻击。
免疫检查点抑制剂，如 PD-1/PDL1 抑制剂和 CTLA-4 抑制剂，能够松开这些“刹车”，让免疫系统重新发挥强大的抗肿瘤作用。
PD-1/PDL1 抑制剂在多种恶性肿瘤的治疗中都取得了显著的成效。
例如，在非小细胞肺癌的治疗中，PD-1 抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗显著延长了患者的生存期。
对于黑色素瘤患者，免疫治疗也大大提高了他们的生存率和生活质量。
此外，PD-1/PDL1 抑制剂在肾癌、膀胱癌、食管癌等多种肿瘤中也显示出了良好的疗效。
除了 PD-1/PDL1 抑制剂，CTLA-4 抑制剂伊匹木单抗在恶性黑色素瘤的治疗中也发挥了重要作用。
研究发现，将 CTLA-4 抑制剂和 PD-1/PDL1 抑制剂联合使用，能够进一步提高治疗效果，为患者带来更多的生存获益。
然而，免疫治疗并非对所有患者都有效，而且在治疗过程中也可能会出现一些副作用，如免疫相关性肺炎、肝炎、肠炎等。
为了提高免疫治疗的疗效和安全性，科学家们一直在不断探索和研究。
其中一个重要的方向是寻找新的免疫检查点靶点。
除了 PD-1、PDL1 和 CTLA-4 之外，还有许多其他的免疫检查点分子正在被研究，如 TIM-3、LAG-3 等。
针对这些新靶点的药物研发有望为免疫治疗带来更多的选择。
恶性黑色素瘤的免疫治疗进展
恶性黑色素瘤的免疫治疗进展齐忠慧;斯璐【摘要】恶性黑色素瘤病死率高、预后差,但随着基础免疫学和肿瘤生物学的迅速发展,针对恶性黑色素瘤发生发展、侵袭转移的过程所进行的免疫治疗正进入一个新时期,黑色素瘤患者的生存获得可观改善.目前免疫治疗主要围绕PD-1单克隆抗体、CTLA-4单克隆抗体、免疫联合治疗展开.Pembrolizumab、Nivolumab、Ipilimumab单用、Nivolumab联合Ipilimumab以及Talimogene laherparepvec均已被证明是有效和安全的,已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于恶性黑色素瘤的治疗.该文概述了目前免疫治疗药物的最新进展,并探讨其前景及挑战.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2019(038)008【总页数】7页(P997-1003)【关键词】恶性黑色素;免疫治疗;免疫检查点抑制剂;免疫联合治疗【作者】齐忠慧;斯璐【作者单位】北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142【正文语种】中文【中图分类】R979.1恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)恶性程度极高，全球每年新发病例约20万例，我国每年新发病例达2万例[1]。
早期黑色素瘤患者术后5年总体生存率(overall survival，OS)较高，晚期黑色素瘤患者术后5年OS为24%～29%，ⅢC、Ⅳ期患者5年OS仅10%～19%。
传统化疗单药总体反应率(overall response rate，ORR)均小于20%，BRAF抑制剂的ORR虽达50%，但存在爆发性耐药问题。
白细胞介素2、肿瘤疫苗、过继T细胞疗法因为不良反应重或疗效欠佳未得以推广[2-3]。
相比之下，以免疫检查点抑制剂为首的免疫治疗可显著延长患者OS，降低死亡及复发风险，改善无进展生存期(progression-free survival，PFS)。
肿瘤免疫治疗的现状和发展趋势
肿瘤免疫治疗的现状和发展趋势肿瘤免疫治疗，是指利用人体自身免疫系统对抗肿瘤的一种方法。
早在20世纪初，人们就发现癌症病人的免疫系统对肿瘤存在一定的作用，但因为缺乏足够的研究，直到21世纪初期，随着抗体疗法的成功和免疫反应的研究进展，肿瘤免疫治疗成为了癌症治疗领域的重要研究方向。
免疫治疗可以分为几类，如癌症疫苗、细胞因子治疗、抑制程序性死亡（PD-1/PDL1）免疫抑制、T细胞增殖激活剂（CTLA4）抑制、噬菌细胞受体（CAR-T）细胞疗法等。
其中，抑制PD-1和PDL-1的药物是治疗固体瘤的主流治疗。
药品如凯特鲁达、奥普瑞尔等PD-1抑制剂和阿特伦等PDL-1抑制剂已经被FDA批准用于多种实体瘤的治疗。
PD-1/PDL1免疫检查位于T细胞和癌细胞相互作用的紧密界面，通过抑制免疫反应，使的肿瘤细胞逃避被免疫系统清除的宿命。
抑制PD-1/PDL1信号可以阻止肿瘤细胞对T细胞的抑制作用，让免疫细胞重新攻击肿瘤。
但PD-1/PDL1的抑制并不完美，因为只有一部分人会对该治疗有积极反应，另一部分病人甚至会出现更多的免疫抑制。
因此，目前研究人员正在寻找解决方案，来提高PD-1/PDL1免疫治疗的有效性。
另外一个有潜力的免疫治疗方法是使用CAR-T细胞疗法。
这种治疗方式首先要通过患者体内提取其自身T细胞，随后T细胞中的抗原受体基因被改变，使其能够识别并进攻癌症细胞。
经过多次扩增和处理后再注射回患者体内，可以将更多的CAR-T细胞引导到肿瘤细胞附近，增加免疫治疗的有效性。
CAR-T细胞疗法已经获得FDA批准用于治疗血液系统癌症和一些固体肿瘤，但是贵、复杂、副作用大等问题仍然挑战着其进一步推广和应用。
除了PD-1/PDL1、CAR-T相关疗法外，还有许多可喜的进展显示出免疫治疗的未来可能前景。
例如单克隆抗体疗法、癌症疫苗和基因工程技术的不断进步，以及更多新的免疫治疗方法的探索，可能会带来更好的治疗效果和更少的副作用，进而挽救更多患者的生命和健康。
肿瘤免疫治疗进展与展望
肿瘤免疫治疗进展与展望随着科技的不断发展，人们对于肿瘤治疗方式的探索也越来越深入。
在传统的化疗、放疗等方式之外，肿瘤免疫治疗正逐渐成为医学领域的新亮点。
虽然肿瘤免疫治疗还处于发展的初级阶段，但是其颇具前景和潜力的特点已经引起了越来越多人的关注。
本篇文章将探讨肿瘤免疫治疗的现状以及未来的展望。
一、肿瘤免疫治疗的现状肿瘤免疫治疗是通过激活人体免疫系统，让其更好地攻击癌细胞而达到治疗癌症的目的。
这一治疗方式的核心在于利用人类自身的免疫力量来对抗癌细胞。
肿瘤免疫治疗主要有以下几种方式：1、采用抗体药物治疗抗体药物对于癌细胞表面的一些特定标志物非常敏感，可以激活免疫细胞消灭癌细胞。
在临床应用中，人们已经成功地开发出了一些抗体药物，例如：血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂和表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂等。
2、细胞治疗细胞治疗是指通过输注大量经过加工处理的细胞，来启发人体免疫系统进行对抗癌细胞的作用。
传统的细胞治疗主要包括树突状细胞疫苗、恶性肿瘤干细胞免疫治疗等手段。
3、免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂是新型的肿瘤免疫治疗方法，主要针对免疫系统中的某些“抑制阀门”进行抑制，从而激活患者的免疫系统，加强对癌细胞的攻击力。
在临床上已经成功地研发出许多免疫检查点抑制剂，例如：PD-1、CTLA-4和LAG-3等。
二、肿瘤免疫治疗的未来展望1、个性化治疗随着精准医学时代的到来，人们也在不断提高肿瘤治疗的个性化程度。
在肿瘤免疫治疗领域，未来也将更加重视个性化治疗。
例如，通过检测患者的免疫指标，筛选出更适合患者的抗体药物，并进行必要的调整。
2、联合治疗肿瘤免疫治疗的单一手段可能很难完全消除癌细胞，因此未来还将加强联合治疗的方法。
例如，联用免疫检查点抑制剂和细胞治疗，或联用免疫检查点抑制剂和放疗等。
3、转化免疫治疗转化免疫治疗是一种新型的免疫治疗方法，它的作用在于通过改变癌细胞成分，促进患者自身的免疫细胞对它们进行攻击。
黑色素瘤免疫治疗作用机制研究进展
生物技术进展 2023 年 第 13 卷 第 6 期 900 ~ 906Current Biotechnology ISSN 2095‑2341进展评述Reviews黑色素瘤免疫治疗作用机制研究进展张鹏晓1 ， 胡念2*1.上海理工大学健康科学与工程学院，上海 200093；2.上海健康医学院附属第六人民医院南院，上海 201499摘 要：皮肤癌是临床中皮肤科常见的恶性肿瘤，以皮肤恶性黑色素瘤（cutaneous malignant melanoma, CM ）侵袭性最强。
随着人们生活习惯的改变，黑色素瘤的发病率逐渐升高，其发病主要与紫外线辐射引起黑色素细胞突变有关，具有极强的免疫原性，研究CM 的发生发展机制对于疾病的治疗至关重要。
对皮肤恶性黑色素瘤的免疫治疗及其相关作用机制的研究进行了综述，以期为黑色素瘤的治疗提供新的思路。
关键词：黑色素瘤；靶向治疗；免疫检查点抑制剂；肿瘤微环境DOI ：10.19586/j.20952341.2023.0094中图分类号：Q939.91， R739.5 文献标志码：AThe Research Progress on Action Mechanism of Melanoma ImmunotherapyZHANG Pengxiao 1 ， HU Nian 2*1.School of Health Science and Engineering ， University of Shanghai for Science and Technology ， Shanghai 200093， China ；2.Shanghai University of Medicine & Health Sciences Affiliated Sixth People ’s Hospital South Campus ， Shanghai 201499， ChinaAbstract ：Skin cancer is a common malignant tumor in dermatology in clinical practice ， and among which cutaneous malignant melanoma （CM ） is the most aggressive one. With the change of people's lifestyle ， the incidence of melanoma is gradually increasing ， and its development is mainly related to the mutation of melanocytes caused by ultraviolet radiation ， which is extremely immunogenicity ， and the study of the mechanism of CM development is crucial for the treatment of the disease. This article reviewed the research on immunotherapy of cutaneous malignant melanoma and its related mechanisms of action ， with the aim of providing a new way of thinking about the treatment of melanoma.Key words ：melanoma ； targeted therapy ； immune checkpoint inhibitors ； tumor microenvironment恶性黑色素瘤（cutaneous malignant melanoma ， CM ）是最具有转移性的人类癌症之一，在人类生活方式改变和全球气候变化的双重影响下，皮肤黑色素瘤的发病率逐渐升高［1］。
黑色素瘤的印戒细胞免疫治疗研究进展
黑色素瘤的印戒细胞免疫治疗研究进展随着医学技术的不断发展，治疗黑色素瘤的方法也在不断更新。
从传统的手术治疗、放疗、化疗，到免疫治疗和靶向治疗，每一种治疗方式都在不断地完善和改进。
而随着印戒细胞免疫治疗的逐渐成熟，对于黑色素瘤的治疗提供了新的思路。
印戒细胞免疫治疗是近年来发展起来的一种新型治疗方法。
它的基本思想是通过激发患者体内免疫系统的反应，从而达到对黑色素瘤细胞的杀伤作用。
而印戒细胞免疫治疗的关键在于寻找到恰当的免疫刺激剂。
目前，印戒细胞免疫治疗已经在黑色素瘤的临床治疗中发挥了重要作用，虽然印戒细胞免疫治疗还存在一些安全性的问题，但是它的疗效已经得到过多项研究的证明。
以下将对印戒细胞免疫治疗的发展历程和疗效进行分析探讨。
一、印戒细胞免疫治疗的发展历程印戒细胞免疫治疗的发展历程可以追溯到20世纪70年代初期。
1975年，Zagala等人在研究黑色素瘤细胞的过程中，发现了一种具有杀伤黑色素瘤细胞能力的T淋巴细胞，他们将这种细胞称之为“印戒细胞”。
在此基础上，人们开始针对印戒细胞的特性，寻找针对黑色素瘤细胞的新型治疗方法。
到了20世纪90年代初期，随着免疫治疗技术的不断发展，印戒细胞免疫治疗在黑色素瘤治疗中逐渐得到了应用。
当前，印戒细胞免疫治疗已经成为黑色素瘤治疗的重要手段之一。
二、印戒细胞免疫治疗的疗效印戒细胞免疫治疗作为一种新型治疗方法，在临床治疗中已经展现出了良好的疗效。
针对印戒细胞免疫治疗的研究，众多学者和科研人员都进行了大量的工作。
以下就是一些重要的疗效研究：1. Melanoma Antigen Recognized by T Cells 1(MART-1)的免疫治疗MART-1是黑色素瘤细胞中常见的抗原，它对印戒细胞免疫治疗具有重要作用。
2005年，Lakhani等人研究发现，在接受MART-1免疫治疗的黑色素瘤患者中，可以产生免疫反应，有效地杀伤黑色素瘤细胞。
而这种治疗的副作用也相对较小，没有严重不良反应的出现。
肿瘤免疫治疗的最新发展与应用前景
肿瘤免疫治疗的最新发展与应用前景近年来，肿瘤免疫治疗成为临床肿瘤治疗的一大突破。
与传统的放化疗不同，肿瘤免疫治疗通过调节患者自身免疫系统，使其对抗癌细胞具有更强的杀伤能力，从而有效击败癌症。
本文将就肿瘤免疫治疗领域的最新进展与未来应用前景进行讨论。
一、个体化免疫治疗助力肿瘤精准医学在过去几年里，科学家们致力于利用个体化信息来定制针对性药物，以提高治愈率和降低不良反应。
这一趋势也渐渐地延伸到了肿瘤免疫治疗领域。
目前，在临床试验中已经取得了令人振奋的结果。
个体化免疫治疗通过分析患者肿块组织样本和基因组数据，确定具体的抗原靶点，并设计出针对该靶点的免疫疗法。
这种个体化策略充分发挥了每个患者的独特生物学特征，提高了治疗效果。
此外，在免疫治疗中，还有一项重要的突破是利用基因编辑技术对T细胞进行改造。
通过改变T细胞表面的抗原受体类型，使其能够更好地与癌细胞结合并杀伤。
目前，CAR-T细胞免疫治疗已经被证明在淋巴癌和白血病等血液肿瘤中取得了巨大成功。
二、新型免疫调节剂开拓治疗选择除了个体化免疫治疗以外，科学家们还不断探索新型的免疫调节剂，以拓宽肿瘤免疫治疗的选择范围。
一种被广泛关注的新型药物是PD-1/PD-L1抑制剂。
PD-1/PD-L1通路是一种肿瘤细胞用来逃避免疫攻击的机制，通过阻断该通路可以恢复患者自身对癌细胞的识别能力。
多项临床试验已经证明，PD-1/PD-L1抑制剂在多个肿瘤类型中取得了显著的治疗效果。
此外，还有一些免疫校正剂也进入了试验阶段。
例如CTLA-4抑制剂和LAG-3抑制剂等，它们能够激活T细胞和其他免疫细胞，并增强它们对癌细胞的杀伤作用。
虽然这些药物的临床应用仍处于初级阶段，但展示出巨大的潜力。
三、肿瘤免疫治疗在多种肿瘤类型中的应用肿瘤免疫治疗已经被证实在多种癌症类型中具有显著效果。
现将其中几种常见肿瘤进行简要介绍：1. 非小细胞肺癌（NSCLC）： PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC治疗中取得了突破性成果。
肿瘤免疫治疗的发展现状
肿瘤免疫治疗的发展现状肿瘤免疫治疗是一种较为新颖的治疗癌症的方法, 其与化疗、手术、放疗等治疗方法不同, 该治疗方法针对的是癌细胞与免疫系统的相互作用, 调节机体免疫系统, 增强机体攻击癌细胞的能力。
肿瘤免疫治疗的发展经历了多年的努力, 现在的肿瘤免疫治疗已经在多个癌症类型的治疗中取得成功, 为治疗癌症开辟出了新的途径。
1.什么是肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗是一种治疗癌症的新方法。
肿瘤细胞可通过各种方式干扰机体免疫系统, 使免疫系统对癌症的攻击效果不佳, 进而导致肿瘤快速扩散。
因此, 肿瘤免疫治疗的目的就是通过调节机体免疫系统, 提高机体对肿瘤细胞的攻击效果, 从而抑制肿瘤的生长和扩散。
2.肿瘤免疫治疗的类型肿瘤免疫治疗具有多种类型, 包括细胞免疫治疗、抗体免疫治疗以及癌症疫苗等。
细胞免疫治疗指的是使用自体或异体的细胞, 例如受试者的T 细胞或白细胞经过文化后再注入到受试者体内, 来增强机体对肿瘤的攻击能力。
抗体免疫治疗指的是使用自体或异体的单抗, 例如带有特定抗原识别能力的单克隆抗体, 来增强机体对肿瘤的攻击能力。
癌症疫苗是指使用治疗性疫苗来调节机体免疫系统, 增强机体攻击癌细胞的能力。
当前癌症疫苗的研究还处于初级阶段, 并没有广泛应用。
3.肿瘤免疫治疗的主要原理肿瘤免疫治疗的主要原理是通过激活机体免疫系统, 抑制癌细胞的生长和扩散。
一般来说, 癌细胞会通过多种方式干扰机体免疫系统, 例如抑制机体免疫系统, 减少机体对癌细胞的攻击效果。
针对这种情况, 肿瘤免疫治疗就通过促进机体免疫系统的响应来抗击癌细胞。
现有的肿瘤免疫治疗有多种机理, 例如通过激活机体的T细胞杀伤癌细胞, 或是使用抗体抑制癌细胞。
4.肿瘤免疫治疗的优势肿瘤免疫治疗具有多种优势。
首先, 肿瘤免疫治疗是一种较新的治疗方法, 与传统的多种治疗不同。
其次, 肿瘤免疫治疗具有针对性, 能针对癌细胞与免疫系统的相互作用, 从而能减少机体免疫系统被干扰的情况, 提高机体对癌细胞的攻击能力。
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2022恶性黑色素瘤的免疫治疗现状与进展（全文）摘要恶性黑色素瘤恶性程度高，预后差，是目前最棘手的肿瘤之一。
但随着免疫治疗的兴起，特别是免疫检查点抑制剂的应用，使得晚期黑色素瘤患者的生存期显著延长。
与此同时，免疫治疗的介入也让局部晚期术后辅助治疗成为热点。
本文重点对免疫治疗应用于恶性黑色素瘤治疗现状以及进展进行分析，旨在为恶性黑色素瘤免疫治疗提供科学依据。
恶性黑色素瘤是由人体皮肤、黏膜及视网膜等组织内的黑色素细胞产生的肿瘤。
皮肤黑色素瘤表现为色素性皮损在数个月或数年中发生明显改变。
尽管发病率较低，但是其恶性程度较高，而且易发生转移，疾病具有较高的致死率。
区域和远处转移性黑色素瘤（分别为Ⅲ期和Ⅳ期）的预后各不相同，但通常很差，Ⅲ期的5年生存率为13%~69%，Ⅳ期低至6% [1,2,3]。
随着免疫治疗被逐渐应用到临床试验中，并且取得了较好的治疗成果，未来以免疫检查点抑制剂为基础的治疗模式将逐渐改善恶性黑色素瘤患者的生存。
01、恶性黑色素瘤治疗概况恶性黑色素瘤是一种起源于皮肤黑色素细胞的肿瘤。
其恶性程度高，是第三大常见的皮肤癌，并且它被认为是皮肤癌相关死亡的主要原因。
据《美国国立综合癌症网络（NCCN）肿瘤学临床实践指南》，对早期未转移的损害应手术切除，应根据Breslow深度确定切除皮损周边正常皮肤的范围，如果是指（趾）恶性黑色素瘤，可采用截指（趾）术，中晚期患者则可在手术切除后辅以化疗和放疗。
但随着老龄化趋势加快，发生率及病死率逐渐增高，部分恶性黑色素瘤患者知晓疾病发生已经进展到晚期，不能通过手术的方式进行治疗。
高剂量白细胞介素（IL）-2是第一种用于治疗转移性黑色素瘤的药物。
它在极少数患者中实现了治愈。
然而，它显著的毒性只能适合特殊条件的患者。
此外，黑色素瘤对化疗具有高度抗性。
达卡巴嗪于1976年被批准用于治疗黑色素瘤，但鉴于其他化疗未能在恶性黑色素瘤产生足够的反应，故而达卡巴嗪长期以来一直是化疗首选药物。
但即便如此，其反应率（RR）仍然很差，并且该药物在用于转移性黑色素瘤时从未显示出任何生存优势。
此外其他研究还显示对于中晚期恶性黑色素肿瘤治疗电化学疗法可能有一定的治疗价值，通过电化学疗法可以进一步实现患者病情改善[4]。
尽管可以起到近期或者远期疗效，提高患者的生存率及生存时间，但是由于需要通过电极针尖进行治疗，极易对正常组织以及器官造成损伤，因此并未成为治疗的推荐。
近年来免疫治疗越来越受人们青睐，并且具有很大的应用前景。
02、恶性黑色素瘤免疫治疗1．免疫治疗概况：免疫治疗是指针对机体低下或亢进的免疫状态人为地给予增强或抑制免疫功能的实现达到疾病治疗的目的，通常情况下免疫治疗的手段应用较多，而且被广泛应用到所有疾病治疗过程中。
恶性黑色素瘤等免疫治疗主要是通过将人体内的免疫系统进行激活，激活免疫系统可以依据自身的免疫功能，对肿瘤细胞以及癌症细胞进行清除，这种治疗方法与常规的手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗方法具有一定的差异性。
其特点主要针对的是机体内免疫系统组织，而并不是肿瘤细胞组织。
有研究将健康的小鼠进行随机分组分别接种B16细胞及B16/IL-12细胞进一步观察淋巴结中的程序性死亡受体-1 （PD-1）T细胞，研究结果显示接种B16/IL-12细胞小鼠体内的CD4+PD-1+T细胞以及CD8+PD-1+T细胞，与正常注射B16细胞小鼠存在差异，这一情况说明了实施IL-2过表达可以降低肿瘤区域T 细胞重建，进而可以起到有效抑制肿瘤转移效果[5]。
2．免疫检查点抑制剂介绍：免疫治疗作为近年来新兴的肿瘤抑制生长治疗方法，对于临床医学发展起到重要影响。
免疫系统中存在多个检查点/抑制途径，可防止免疫细胞破坏正常宿主细胞（自身免疫）。
其中一种途径涉及PD-1和程序性死亡配体-1 （PD-L1）之间的相互作用。
PD-1表达于T细胞、B细胞和自然杀伤（NK）细胞的表面。
它们也在调节性T细胞（Treg）的表面表达，并能增强它们的增殖和功能。
另一方面，PD-L1在各种细胞类型的表面表达，包括内皮细胞、上皮细胞、癌细胞和造血细胞。
抗原识别后，T细胞表面的PD-1上调，而细胞因子和癌基因上调PD-L1的表达。
T细胞受体对抗原的识别也导致PD-1与PD-L1结合，从而激活信号通路，最终抑制肿瘤细胞凋亡、T细胞增殖，并将效应细胞转化为Treg [6]。
PD-L1存在于多种癌细胞类型中，包括黑色素瘤、肺癌、肝细胞癌、肾细胞癌和默克尔细胞癌。
PD-1/PD-L1抑制剂是目前肿瘤免疫治疗研究中最热门和最受欢迎的方向，在治疗恶性肿瘤、改善患者预后方面具有较大应用前景[7,8]，其中纳武利尤单抗以及帕博利珠单抗是PD-1抑制剂，能够抑制PD-1和PD-L1之间的相互作用，从而抑制该通路并增强免疫介导的肿瘤破坏。
恶性黑色素瘤中国临床肿瘤学会2021诊疗指南中对恶性黑色素肿瘤治疗进行研究，在治疗中对免疫治疗进行分析，免疫治疗中主要可以实施大剂量干扰素治疗，纳武利尤单抗（3 mg/kg，2周1次）、帕博利珠单抗（2 mg/kg，3周1次）/特瑞普利单抗（240 mg，2周1次）这种情况下只适合用于患者皮肤、肢体端黏膜黑色素肿瘤的治疗。
帕博利珠单抗（2 mg/kg，3周1次）+阿昔替尼（5 mg每天2次）或者特瑞普利单抗（240 mg，2周1次）+阿昔替尼（5 mg每天2次）适用于黏膜黑色素瘤的治疗。
Yang等[9]对1例患者的恶性黑色素瘤实施PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗，取得了良好的治疗效果。
帕博利珠单抗可以与PD-1高度亲和，人源化的单克隆IgG4-K同型抗体，对PD-1进行调控同时阻断PD-1与PD-L1结合，进而减少其活化特性，对T细胞活性进行提高，减少免疫抑制，实现抗肿瘤免疫反应增强，而且美国食品药品监督管理局（FDA）已经在2014年批准了帕博利珠单抗在恶性黑色素肿瘤中的使用。
有报道对恶性黑色素瘤应用免疫治疗进行研究，其治疗机制同样是增强免疫能力，减少免疫抑制[10]。
3．免疫治疗在晚期黑色素瘤中的应用：帕博利珠单抗于2014年在FDA获批治疗恶性黑色素瘤，迄今为止进行的研究在疗效和毒性方面均显示出相当出色的结果。
KEYNOTE-001招募了655例黑色素瘤患者。
先前接受过治疗或未接受过治疗的转移性黑色素瘤患者每3周接受2 mg/kg、每3周10 mg/kg或每2周10 mg/kg的帕博利珠单抗。
总缓解率（ORR）为52%，完全缓解率（CR）为25%，疾病控制率（DCR）为72%。
所有患者的中位无进展生存期（PFS）为8.3个月，初治患者为16.9个月，估计的5年总生存率（OS）分别为34%和41%。
86%的患者发生了药物治疗相关不良事件（TRAE），包括17%的不良事件通用术语标准（CTCAE）3级或4级TRAE。
TRAE导致7.8%的患者停止了研究[11,12,13]。
而另外一个PD-1抑制剂，纳武利尤单抗的CheckMate-066研究也显示，总共有418例先前未经治疗的转移性黑色素瘤和野生型BRAF患者接受了纳武利尤单抗或达卡巴嗪。
与达卡巴嗪相比，纳武利尤单抗的客观缓解率分别为40.0%和13.9%，中位PFS分别为5.1个月和2.2个月，1年生存率分别为72.9%和42.1%。
美国国家癌症研究所CTCAE 3或4级TRAE发生在11.7%的接受纳武利尤单抗治疗的患者中[14,15,16]。
之后PD-1和CTLA-4的联合成为热点。
在Ⅲ期CheckMate 067试验中，联合用药的客观缓解率为58%，纳武利尤单抗为45%，伊匹木单抗为19%。
纳武利尤单抗与伊匹木单抗的组合实现了52%的5年生存率。
同样在KEYNOTE-029研究中，帕博利珠单抗联合伊匹木单抗也得到了类似的结果。
总共有61%的患者达到了客观反应。
估计1年PFS为69%，估计1年OS为89% [17]。
4．免疫治疗在黑色素瘤中的辅助治疗应用：NCCN指南中恶性黑色素瘤的治疗主要需要对患者进行临床分析，同时利用影像学技术进一步了解患者症状，或加强对淋巴结进行监测或者完全清除以此实现患者疾病的治疗。
但是外科治疗方法结束后，仍需要进一步加强对患者进行辅助治疗。
目前免疫辅助治疗主要有纳武利尤单抗以及帕博利珠单抗，达拉菲尼/曲美替尼等。
侯莉娜等[18]对两种免疫药物治疗恶性肿瘤的安全性进行了分析，治疗结果显示纳武利尤抗转氨酶增高（63%∶23%），甲状腺功能减退（12%∶0），但帕博利珠单抗口腔黏膜炎较高（0∶15%），中位总生存期帕博利珠单抗组579 d，纳武利尤单抗组238 d，说明了两种免疫治疗效果差异大，不良反应存在差异。
KEYNOTE-054研究的开展对于PD-1的辅助治疗有重要的意义。
研究显示1 019例临床分期包括ⅢA期中淋巴结转移>1 mm的患者、ⅢB期和ⅢC期的患者，完全行淋巴清扫术后随机进入帕博利珠单抗组和安慰剂组[19]。
更新的3年数据显示：（1）治疗组的3年RFS率：帕博利珠单抗组的RFS率为63.7%，HR = 0.56，与先前数据相比无明显变化，D+T 的3年RFS率为59%，似乎免疫治疗略优于靶向治疗，但实际上两组人群不一致。
（2）安慰剂组的RFS率：3年的RFS率在免疫治疗研究中为44.1%，在靶向治疗研究中为39%，说明存在BRAFV600突变的患者，在无任何药物干预的情况下预后差于野生型患者。
（3）无论免疫治疗还是靶向治疗，试验组与对照组的生存率差距均为20%左右，表明两种治疗方法在各组人群中的获益程度相似，而3年后的数据显示出免疫治疗已经进入平台期。
进一步说明了帕博利珠单抗可以有效抑制恶性黑色素瘤复发，充分说明免疫治疗在恶性黑色素肿瘤中的实施价值，应继续加大免疫治疗研究，为临床恶性肿瘤治疗提供技术支持[20]。
5．前沿热点及未来免疫抑制剂治疗研究方向：2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上对免疫治疗在局部晚期以及晚期新研究进展进行说明，该临床试验中发现，一种新型的免疫检查点抑制剂或能有效帮助挽救恶性黑色素瘤患者的生命，Relatlimab是首个能靶向作用LAG-3的免疫疗法，可以进一步增强抗肿瘤能力[21]。
而在1/2期ECHO-202/KEYNOTE-037研究中，IDO1抑制剂Epacadostat与抗PD-1抗体帕博利珠单抗联合使用具有良好的耐受性，并在多种晚期肿瘤中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性[22]。
因此相信未来晚期恶性黑色素瘤免疫治疗将呈现百花齐放的状态。
此外今年欧洲肿瘤内科学会报道了针对高危Ⅱ期皮肤恶性黑色素瘤的KEYNOTE-716研究结果，提示帕博利珠单抗辅助治疗术后高危ⅡB期和ⅡC期黑色素瘤患者，与安慰剂组相比，降低了35%的复发或死亡风险，且具有良好的安全性。