NAVIGATOR研究
2298 (49.6)
1729 (37.3) 2103 (45.4)
2361 (50.5)
1696 (36.3) 2130 (45.6) 6 (0.1) 733 (15.7)
0.27
0.64
降糖药物, n (%)
1 (<0.1) 基线 *所有糖尿病患者 : 缬沙坦组33.4%，安慰剂组37.2% 。 588 (12.7) 末次随访—所有人群* <0.001
研究设计：采用缬沙坦/那格列奈的2X2析因设计
多国家、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、2x2析因研究 9,306例患者，按照1:1:1:1比例随机分组
缬沙坦剂量 •起始剂量 80mg/d •2周后滴定 至160 mg/d
缬沙坦 ＋ 那格列奈
2X2 析因设计
安慰剂 ＋ 那格列奈
那格列奈剂量 •起始剂量 30 mg tid(餐前) •2周后滴定至 60mg tid(餐前)
研究方案的执行情况
• 在第5年时坚持服药情况
– 缬沙坦组 67% – 安慰剂组66%
• 脱落或失访率13% ，大部分发生在研究后期 • Vital status的成功随访时间达到总随访期的96% • 中位随访时间
– Vital status：6.5 年 – 糖尿病：5.0 年
缬沙坦、那格列奈尚未获得IGT适应症
糖化血红蛋白(%) 代谢综合征, n (%) 血脂 总胆固醇, mg/dL HDL, mg/dL LDL, mg/dL 甘油三酯, mg/dL 肌酐, mg/dL
9.2 ± 0.93
5.79 ± 0.47 3825 (82.6) 209 ± 42 50 ± 14 127 ± 38 177 ± 104 0.9 ± 0.2
– 缬沙坦能否减少或延缓T2DM的发生
研究概述
• 国际多中心、随机、双盲、2×2析因临床研究 • 共纳入9,306例符合以下条件的IGT【经口服糖耐量试验（OGTT）验 证】患者：
– 年龄≥50岁患者需伴有CVD，或
– 年龄≥55岁伴有≥1个CVD风险因素
入选标准
• IGT*患者：
– 年龄≥50岁患者需伴有CVD，或 – 年龄≥55岁伴有≥1个CV危险因素
缬沙坦 ＋ 安慰剂
安慰剂 ＋ 安慰剂
新发糖尿病 是NAVIGATOR研究预先设立的主要终点
新发 糖尿病 主要 终点
心血管死亡 非致死性心肌梗死 非致死性卒中 心衰住院 冠脉血运重建 不稳定心绞痛住院扩Leabharlann 的心血管终点核心的
心血管终点
心血管死亡 非致死性心肌梗死 非致死性卒中 心衰住院
仅限内部使用
缬沙坦、那格列奈尚未获得IGT适应症
NAVIGATOR研究过程中严格随访OGTT
• 筛选期：所有患者均经过75g OGTT以验证是否符合入选标准 • 研究期间： – 每年检测一次OGTT – 当发现患者FPG ≥126 mg/dL (7 mmol/L) 或餐后2小时血糖水平≥200 mg/dL (11.1 mmol/L)后，在12周(84天)之内需行OGTT检查，以明确 是否进展为糖尿病
缬沙坦、那格列奈尚未获得IGT适应症
缬沙坦在严格生活方式干预的基础上 进一步显著降低IGT患者新发糖尿病危险14%
50
缬沙坦治疗组 安慰剂组
新发糖尿病风险 显著降低
40
糖尿病发生率（%）
30
安慰剂组
20
缬沙坦治疗组
HR: 0.86 95% CI: 0.80–0.92 缬沙坦组 Vs 安慰剂组： P < 0.001
伴随的药物治疗：基础治疗完善
• 缬沙坦组和安慰剂组均接受了完善的基础治疗，包括调脂、降糖（进 展为糖尿病的患者）及抗血小板治疗
药物 缬沙坦 n=4,631 n (%)
1782 (38.5)
安慰剂组 n=4,675 n (%)
1795 (38.4)
P值
调脂药物, n (%) 基线
末次随访
阿司匹林/其他抗血小板药物, n (%) 基线 末次随访
• 所有入选者均需经75g OGTT检测是否符合入选标准：
– IGT定义为：OGTT 2小时血糖水平≥140 mg/dL (7.8 mmol/L) 但≤200 mg/dL (11.1 mmol/L) – 患者同时被要求在筛选时FPG ≥95 mg/dL (5.3 mmol/L) 但 ≤ 126 mg/dL (7.0 mmol/L)
缬沙坦、那格列奈尚未获得IGT适应症
平均坐位BP, mm Hg
收缩压 舒张压 任何CVD, n (%)
缬沙坦组与安慰剂组患者基线特征无显著差异（2）
患者特征
血糖指标 空腹血糖(mmol/L) 6.1 ± 0.45 6.1 ± 0.45
缬沙坦组 n=4,631
安慰剂组 n=4,675
餐后2 hr 血糖(mmol/L)
前言：什么是NAVIGATOR研究？
Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research 那格列奈和缬沙坦治疗糖耐量异常人群的预后研究 2010年
缬沙坦、那格列奈尚未获得IGT适应症
研究目的
• 在IGT合并心血管危险因素或CVD人群中验证下列观点 – 那格列奈能否减少或延缓T2DM的发生 – 那格列奈能否减少或延缓CVD病残和死亡的发生 – 缬沙坦能否减少或延缓CVD病残和死亡的发生
10
0
0 1 2 3 4 5 6
随机化后随访时间（年）
缬沙坦、那格列奈尚未获得IGT适应症
缬沙坦组的CV终点发生率与对照组 无显著差异
扩展CV终点组间比较
20
核心CV终点组间比较
20
扩展CV终点累积发生率（%）
风险比：0.96（95%CI，0.86-1.07） 缬沙坦组 Vs 安慰剂组： P ＝0.43
核心CV终点累积发生率（%）
风险比：0.99（95%CI，0.86-1.14） 缬沙坦组 Vs 安慰剂组： P = 0.85
15
安慰剂组
15
缬沙坦治疗组 安慰剂组
10
缬沙坦治疗组
10
安慰剂组
5
5
缬沙坦治疗组
0 0 1 2 3 4 5 6
0 0 1 2 3 4 5 6
随机化后随访时间（年）
随机化后随访时间（年）
9.2 ± 0.94
5.82 ± 0.46 3970 (85.0) 209 ± 42 50 ± 13 127 ± 37 117 ± 104 0.9 ± 0.2
eGFR mL/min/1.73m2
尿白蛋白/肌酐比值 (mg/g)
80.9 ± 18.5
0.8
80.4 ± 19.0
0.8
缬沙坦、那格列奈尚未获得IGT适应症
3849 (83.1)
113 (2.4) 298 (6.4) 371 (8.0) 83.5 ± 17.4 30.4 ± 5.5 101 ± 14 104 ± 13 98 ± 14 139.4 ± 17.8 82.5 ± 10.4 1148 (24.8)
3885 (83.1)
123 (2.6) 315 (6.7) 352 (7.5) 83.8 ± 17.1 30.6 ± 5.3 101 ± 14 104 ± 12 98 ± 14 139.9 ± 17.1 82.6 ± 10.1 1118 (23.9)
缬沙坦、那格列奈尚未获得IGT适应症
NAVIGATOR研究：缬沙坦组结论
在伴有心血管疾病或心血管危险因素的IGT人群中，缬沙坦 在生活方式干预的基础上：
– 进一步降低新发糖尿病危险14% (中位随访时间5年)
–
对CV终点无显著影响
缬沙坦、那格列奈尚未获得IGT适应症
仅限内部使用
缬沙坦、那格列奈尚未获得IGT适应症
NAVIGATOR试验中所有患者均接受严格的生活 方式干预
生活方式干预方案基于芬兰DPS研究和美国DPP研究
适当减轻5%体重，并 保持
降低饮食中饱和 及总脂肪
每周进行150分钟轻到 中等强度的体育锻炼
仅限内部使用
缬沙坦、那格列奈尚未获得IGT适应症
缬沙坦组主要结果
缬沙坦、那格列奈尚未获得IGT适应症
缬沙坦组与安慰剂组患者基线特征无显著差异（1）
患者特征
年龄（岁） 女性, n (%) 种族, n (%)
缬沙坦组n=4,631
63.7 ± 6.8 2314 (50.0)
安慰剂组 n=4,675
63.8 ± 6.8 2397 (51.3)
白色人种
黑色人种 亚洲人群 其他 体重, kg BMI, kg/m2 腰围, cm 男性 女性
他汀类药物不良反应及相关因素的研究进展
他汀类药物不良反应及相关因素的研究进展杜贺;陈少萍【期刊名称】《中国心血管杂志》【年(卷),期】2014(000)006【总页数】4页(P463-466)【关键词】他汀类药物;不良反应;相关因素;进展【作者】杜贺;陈少萍【作者单位】200433 上海，第二军医大学长海医院心血管内科;200433 上海，第二军医大学长海医院心血管内科【正文语种】中文大量研究奠定了他汀类药物在心血管疾病一级和二级预防中不可动摇的地位，强化调脂的理念已经深入临床。
他汀类药物具有良好的耐受性，不良反应少，对肝脏和肌肉潜在的不良反应已得到医患重视。
但是目前他汀还存在临床应用、临床安全性等众多问题，2012年2月29日，美国食品药物管理局(FDA)的官方网站上又发布了有关他汀类药物说明书需修改的告示，因此重新认识他汀的安全性对于贯彻指南、推动临床降脂实践非常必要。
本文重点围绕他汀类药物的肌肉毒性、认知损害、白内障、糖尿病、肿瘤和肝损害等几方面不良反应的最新临床研究进展进行阐述。
已有大量文献报道了他汀类药物的肌肉毒性，他汀相关横纹肌溶解呈剂量依赖性，发生的危险性在0.04%～0.20%，病死率达7.8%，每一百万个处方有0.15个死亡［1］。
较轻肌肉毒性的发生也呈剂量依赖性，发生率接近0.1%～1.0%［2］。
尽管肌酸激酶(creatine kinase，CK)一过性和无症状地升高普遍存在，但持续性CK升高也时有发生。
虽然大多数患者不需要肌肉活检［3］，但CK升高患者必须定期复查CK，这样可发现持续性升高CK、早期诊断肌病(有症状或无症状)。
1.1 毒性效应他汀类药物肌肉毒性的分子机制目前仍不清楚，如果患者在能量产生方面存在缺陷，就易出现肌肉毒性，最近体内外研究发现他汀可能会引起细胞内氧化应激反应，损害线粒体功能、破坏肌细胞内钙离子稳态从而产生肌肉毒性［4-5］。
与不服用他汀的对照组比较，服用辛伐他汀患者骨骼肌辅酶Q10的减少与线粒体氧化磷酸化最大化的减少是协同的，这可以部分解释他汀诱导肌痛及运动不耐受性的潜在机制［6］。
糖尿病前期的诊断与干预
糖尿病前期的诊断与干预世界范围内肥胖和糖尿病已经非常流行，糖尿病发病率在迅速增加。
流行病学资料显示，同一人群糖尿病前期的患病率常高于糖尿病，糖尿病前期人群进展为糖尿病的比例明显高于普通人群。
此外，糖尿病前期人群中微量白蛋白尿及慢性肾脏疾病的发生率也呈增加趋势。
因此，对糖尿病前期人群进行干预不仅能减少糖尿病的发生，也有助于减少糖尿病微血管及大血管并发症的发生。
1997年美国糖尿病协会（ADA）首次提出了“葡萄糖调节受损（impaired glucose regulation，IGR）”一词。
它包括两方面的内容：糖耐量受损（impairedglucosetolerance，IGT）和空腹血糖受损（impaired fasting glucose，IFG），两者可单独或合并出现。
1999年世界卫生组织（WHO）采纳IGT及IFG这两个糖调节受损概念。
2003年ADA统称葡萄糖调节受损为糖尿病前期。
1999年世界卫生组织与国际糖尿病联盟公布的IFG诊断标准为，空腹血浆血糖（fasting plasma glucose，FPG）＞6.1mmol/L且＜7.0mmol/L，口服75g葡萄糖后2小时血浆血糖（2-h plasma glucose，2hPG）＜7.8mmol/L。
2003年ADA 根据来自对多个不同种族的血糖及胰岛功能和并发症的研究，预测糖尿病的最佳空腹血糖切割点在5.2～5.7mmol/L，将IFG的空腹血糖切点下调为5.6mmol/L。
另外研究還发现，当FPG低于6.1mmol/L时，随着FPG升高，发生T2DM 及心血管病的危险也随之增加，FPG水平与心血管事件的发生率连续正相关。
在“IGT人群动脉粥样硬化和糖尿病危险因素”研究（Risk Factors in IGT for Atherosclerosis and Diabetes，RIAD）中，如果降低IFG下限诊断切割点至5.6mmol/L，与正常人群相比，该IFG人群各项心血管危险因素指标仍相应增加。
阿泊替尼高客观缓解率与持久疗效,胃肠间质瘤治疗焕发生机
阿泊替尼高客观缓解率与持久疗效，胃肠间质瘤治疗焕发生机胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼分别是GIST的一、二、三线治疗药物，但PDGFRA外显子18突变，尤其是D842V突变的患者对现有靶向药物不敏感，该类患者群体治疗药物匮乏。
2020年初，基于NAVIGATOR研究数据，阿泊替尼获FDA批准用于PDGFRA外显子18突变不可切除或转移性GIST成人患者的治疗，为这部分患者带来了生机。
目前，阿泊替尼用于GIST晚期成人患者的两个适应证（（1）用于治疗携带血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）外显子18突变（包括PDGFRA D842V 突变）的不可手术切除或转移性GIST成人患者；（2）四线不可手术切除或转移性GIST成人患者）上市申请也已获NMPA（国家药品监督管理局）受理。
那么，NAVIGATOR研究中的亮眼数据将为临床实践带来哪些实质性的改变？复发/转移性胃肠间质瘤及其治疗策略临床上可大体将GIST患者分为两大类。
一类为原发性GIST，患者就诊时只有一个病灶且无复发无转移；另一类为复发/转移性GIST，通常包括两种情况：①一种是原发性GIST经手术切除后在原位出现复发或在其他部位出现转移，②另一种情况则是在首次诊断时即出现了其他部位的转移，如腹腔或肝脏的转移。
复发/转移性GIST与原发性GIST的治疗原则并不相同，临床上对于复发/转移性GIST主要的治疗策略为靶向药物治疗，包括原有的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼，但这些靶向药物治疗存在一个问题，即可能会产生继发性耐药，对于该类患者，其治疗策略包括手术减瘤以及新药物治疗等。
今年，阿泊替尼和瑞派替尼两个突破性的新药物为GIST的治疗带来了新选择。
高客观缓解率与持久疗效，阿泊替尼为GIST患者创造手术机会阿泊替尼的Ⅰ期研究NAVIGATOR研究，通过进行爬坡试验确定了阿泊替尼的第二阶段推荐剂量，该研究的疗效评估结果也是值得一提：①对于PDGFRA外显子18突变的患者，阿泊替尼治疗的客观缓解率（ORR）达到86%，即有86%的患者在使用阿泊替尼后肿瘤缩小30%以上；②对于既往未接受过任何靶向药物治疗，一线应用阿泊替尼的PDGFRA外显子18突变患者，ORR可达到100%；③针对18外显子D842V突变患者，阿泊替尼治疗的ORR达到88%，而原有的三种靶向药物对该类患者几乎无效，因此，阿泊替尼的问世填补了这部分空白。
复旦大学附属中山医院内分泌科招收进修医师
复旦大学附属中山医院内分泌科招收进修医师中山医院内分泌科是复旦大学博士点之一，由门诊、病房、中山医院糖尿病并发症防治中心、内分泌糖尿病研究所中山医院研究室组成，是国家药品监督管理局中山医院临床药理基地单位。
科室的内分泌代谢疾病诊断和治疗水平处于国内领先地位；年门诊量近10万人次，出院病人达到1500人次的规模。
收治病种丰富，形成临床教学特色。
科室重点开展糖尿病标准化诊断与防治工作，及开展以血管病变为重点的代谢综合征各个组份的发病机制与临床特征研究。
中山医院副院长，内分泌科主任高鑫教授率先在国内开展脂肪肝病人的高葡萄糖钳夹试验及肝脏脂肪含量磁共振波谱检测，评价脂肪肝患者的B细胞功能和胰岛素抵抗状态与糖代谢异常的关系；率先在国内开展综合医院院内代谢综合征病人的信息管理（心血管疾病、脑血管疾病，肝病相关糖尿病的代谢控制与管理）。
目前门诊和病房已经建立糖尿病患者管理信息系统。
另外，科室建立了内分泌科糖尿病高危病人筛查及危险因素干预系统，在病房开展动态实时血糖监测、糖尿病短期胰岛素泵强化治疗，制定糖尿病慢性并发症筛查和综合防治规范，为卫生部临床路径试点单位；开展各种甲状腺疾病的防治，推进甲状腺疾病包括甲亢、甲减、甲状腺结节的规范化治疗；开展内分泌高血压的标准化筛查和规范治疗，主要病种包括原发性醛固酮增多症、皮质醇增多症、嗜铬细胞瘤等。
科室参加多项国际多中心研究项目，是国际Navigator研究和ORIGIN研究的中心之一。
科室参加和承担多项国家级和上海市课题，其中包括国家“九. 五”和“十.五”攻关课题，国家自然科学基金课题以及上海市科委重大课题和重点课题。
自2005年开始科室与荷兰伊拉斯姆斯大学合作，进行“长风前瞻性队列研究”，对多种危害国民健康，严重影响公共卫生的慢性疾病进行长期随访研究，相关文章已在国际权威期刊发表。
科室开展非酒精性脂肪肝的临床和基础研究，处于国际先进水平。
科室每年召开“复旦大学代谢紊乱与非酒精性脂肪肝论坛”。
navigator学习资料doc
Navigator 定向井水平井轨迹设计及计算分析系统，是用于石油钻井行业定向井与水平井轨道设计与计算分析的计算机辅助工程系统。
它可以帮助定向井工程师合理地设计一个井的轨道，并利用先进的定向钻井技术在钻井施工过程中进行实钻计算和轨迹分析，无论何种情况，Navigator软件都会为操作者提供准确、高效、灵活的定向井设计和施工解决方案。
Navigator能做什么轨道设计当计划新钻一口定向井或水平井时，首先要进行这口井的轨道设计；在钻井的过程中，由于实钻轨迹会偏离设计轨道，用户会进行待钻（扭方位）设计；在已钻的直井眼或套管井（枯竭井）或落空井上进行侧钻，要考虑进行侧钻井轨道设计，这些问题都可以通过Navigator系统来解决。
该系统按用户选择的设计剖面、输入的靶区的约束条件，计算出轨道的设计剖面数据，描述轨迹的曲线形式，并将数据显示存储，同时可将数据传递给图形子系统和报表子系统进行编辑、输出。
实钻计算在钻井的过程中，测量仪器的测斜数据需要使用精确的计算方法计算出井眼轨迹数据，本软件将计算这些数据，使用户了解实钻井眼轨迹的变化情况，同时为其它功能提供基础数据。
在实钻轨迹偏离设计轨道后，用户希望知道这种偏离带来的现实和潜在的影响，或希望知道该如何控制才能回到设计轨道附近，准确中靶。
Navigator将提供这些分析计算功能。
Navigator软件的特点准确可靠的计算结果●轨道设计数据经过大量的验证，保证了计算的准确●实钻轨迹计算支持SY/T 5435-2003《定向井轨道设计与轨迹计算》所提出的最小曲率法与曲率半径法，并经过上百口井的实钻数据验证，保证了计算的正确高度的稳定性与灵活的扩展性●后台采用Sybase SQL Anywhere数据库，为用户数据提供安全、可靠、稳定的运行保证●经过Windows 98/2000/XP系统的兼容性测试●基于C/S的架构设计，方便升级为网络版，便于用户数据共享●模块化的功能设置，便于后续功能的扩充功能丰富而生动的实时图形显示●提供设计轨道、实钻轨迹的垂直投影图、水平投影图、三维立体图●提供缩放、平移、区域选择等图形查看功能，便于用户操作●提供图形中所有可见图元的属性更改功能。
缬沙坦可有效预防糖尿病发生
NAVIGATOR研究首次证实：缬沙坦可有效预防糖尿病发生【受访专家】复旦大学附属中山医院诸骏仁教授评价重点NAVIGATOR研究首次证实，对于合并心血管风险的IGT患者，在严格生活方式干预基础上，采用降压药物缬沙坦能有效预防糖尿病的发生，显著降低空腹血糖、餐后2小时血糖。
近日，卫生部国际交流与合作中心学术交流合作伙伴项目"第二届中美心血管高层交流峰会"在上海举行。
在这次学术交流峰会上，最新发布的NAVIGATOR研究结果备受中美心血管领域专家的关注。
该研究首次证实，糖尿病前期患者采用RAS抑制剂缬沙坦能有效预防糖尿病的发生。
NAVIGATOR研究糖耐量异常（IGT，即糖尿病前期主要形式）作为全球范围内的疾病负担，预防其进展为糖尿病具有重要的社会意义和临床意义。
NAVIGATOR研究是迄今规模最大、历时最长、有中国人参与的全球性、前瞻性糖尿病预防研究，实际随访时间7.8年，旨在评价那格列奈、缬沙坦或二者联合干预IGT人群的作用。
该研究纳入来自40个国家、806个研究中心的9306例IGT患者，均合并至少一个心血管病危险因素或心血管疾病。
研究为2×2析因设计，患者按1∶1∶1∶1比例随机接受那格列奈或安慰剂，以及缬沙坦或安慰剂治疗，同时接受饮食调整和锻炼为基础的严格生活方式干预。
主要终点包括：新发糖尿病及心血管死亡等心血管终点。
NAVIGATOR研究的结果在今年3月美国心脏病学会（ACC）年会上首次公布。
结果表明，IGT患者在生活方式改善的基础上（包括饮食调整，锻炼以及减轻体重），采用RAS抑制剂缬沙坦能进一步预防新发糖尿病14%（P<0.001）；同时研究发现，与安慰剂组相比，缬沙坦显著降低IGT人群的空腹血糖0.03mmol/L（P<0.01）和负荷后2小时血糖0.17mmol/L（P<0.001）。
由于入组人群较低危及观察时间短等原因，本研究中缬沙坦组心血管终点事件方面，及那格列奈组终点事件方面均未观察到显著差异。
NAVIGATOR试验结果及启示
适当减轻5%体重，并 保持
降低饮食中饱和 及总脂肪
每周进行150分钟轻到 中等强度的体育锻炼
Robert M. Califf, Mitradev Boolell, Steven M. Haffner, et al. Am Heart J 2008;156:623-32.
NAVIGATOR主要研究结果 ----降糖分支
NAVIGATOR结果：诊断为糖尿病时，60mg那格列奈组较安 慰剂组HbA1c显著下降
基线HbA1c(%)
5.8
终点HbA1c(%)
6.3
5.8
NS
6.1
P<0.001
P<0.001
诊断糖尿病时HbA1c增长值 (%)
Holman RR et al, N Engl J Med, 2010
罗格列酮 vs. 安慰剂
ACT-NOW
吡格列酮 vs. 安慰剂
……
药物治疗组仅有基本生活方式建议
既往IGT生活方式干预研究
研究
干预措施
CDQDPS
生活方式 vs. 对照
US DPP
二甲双胍 vs. 生活方式 vs. 安慰剂
Finnish DPS 生活方式 vs. 对照
……
没有其他改善糖代谢的背景治疗
• I DPP-1研究: 对531例印度IGT患者，进行生活方式或二甲双胍干预 预防糖尿病。双盲随机对照研究，平均随访3年
60
糖尿病风险下降
50
28.2%
26.4%
28.2%
T2DM累计发生率 (%)
40
30
20
10
0
安慰剂
重视冠心病患者合并DM的诊断
－ 31%是已诊断的DM患者，其余的1920例患者
进行 OGTT 。
－ 在急诊患者中，36%患者为糖调节异常，22%
为新诊断DM患者。
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－.在稳定的冠心病患者中，37%为糖调节异常，14%为 新诊断的DM患者。
－.上述结果证实，冠心病与糖代谢异常有着非常密切 的共生关系。
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炎症与动脉粥样硬化斑块破裂
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DM同样存在炎症反应过度激活
－ 已经发现脂肪组织是一个巨大的内分泌器官，
DM患者的脂肪细胞分泌了大量的白介素、肿 瘤坏死因子等炎性产物，不仅造成了肌肉、脂
肪组织摄取葡萄糖率降低，即造成胰岛素抵 抗，同时作用于胰岛β细胞→引起β细胞凋 亡，胰岛素分泌进行性减少。 － DM患者的CRP、白介素-6等同样处于高水平。 心血管疾病与DM共同存在着炎症反应的过度激 活的病理生理基础。
• 2001年美国国家胆固醇教育计划成人治疗 指南Ⅲ中将DM列为冠心病的等危症。
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DM与心血管疾病是 同一病理过程中在不同组织的表现
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糖尿病与动脉粥样硬化关系密切
• 表现为糖尿病患者出现动脉粥样硬化的时间早、程度 重和预后差，而出现动脉粥样硬化性心脏病的患者有 相当部分出现不同程度的糖调节受损。
载，在线粒体电子传递中产生过多的超氧化
物，即反应性氧化产物（ROS）增加，ROS 则激活蛋白激酶C和核因子-KB→激活炎症过
程。 － 这一过程同时发生在血管内皮、肌肉/脂肪和
胰岛β细胞，分别引起心血管病变、胰岛素抵
Avapritinib-胃肠道间质瘤治疗新突破!
自1983年Mazur和Clark首次提出胃肠道间质瘤（GIST）的名称之后，GIST的研究开启了新篇章。
GIST为少见的间叶组织肿瘤，发病率为0.42/10万[1]，属于罕见肿瘤。
它可以发生于消化道任何部位，常见于胃（67.5%）和小肠（20.9%）。
患者除腹痛不适外，常伴有急、慢性消化道出血表现，如黑便、呕血或慢性贫血、乏力等。
GIST主要由原癌基因受体酪氨酸激酶受体（KIT）和血小板衍生生长因子受体（PDGFRA）基因活化突变，下游信号传导通路异常激活所致。
KIT及PDGFRA突变并不同时出现，且有12%~15%的GIST两者均无突变，称为野生型GIST。
据统计，约85％以上的GIST属于KIT基因突变激活，5％为PDGFRA基因突变，高发年龄为75~79岁（女性），70~74岁（男性）[1,2,3]。
GIST患者中发生PDGFRA 外显子18突变的患者约占1.2%~12.8%。
研究显示，伊马替尼主要作用于KIT（外显子11 JMD 突变）和PDGFRA突变的Ⅱ型激酶构象抑制剂[4]，其针对PDGFRA D842V突变患者, 客观缓解率（ORR）为0%，无进展生存（PFS）仅为3个月，总生存（OS）为15个月[5]。
大部分接受伊马替尼一线治疗的转移或不可切除GIST患者，病情在10年内恶化[6]。
对于伊马替尼治疗后进展的GIST患者，接受以舒尼替尼为主的二线治疗，然而疗效欠佳，ORR仅为7%；指南推荐的三线瑞戈非尼治疗，ORR亦仅为5% [7]。
目前中国暂无获批的GIST四线标准治疗方法。
Avapritinib是一款在研、强效、高选择性的KIT和PDGFRA突变激酶抑制剂。
它是用于治疗GIST的Ⅰ型激酶构象抑制剂，可直接与KIT和PDGFRA突变导致下游信号传导激活的活跃性激酶构象结合。
Avapritinib已被证实了其对GIST 中KIT和PDGFRA突变的广泛抑制作用。
目前，在国内已经获批的治疗方法的主要耐药机制是活化环突变导致，而Avapritinib 正是抑制该部位突变，从而产生强效临床活性。
NAVIGATOR研究设计、结果及意义
8
7 6 5 4.56 3.78
7.41
6.10
4
3 2 1 1.0 (参照)
2.37 1.52
0
无HP及DM
无DM
伴NOD 1期HP
伴DM
无DM
伴NOD 2期HP
伴DM
HP：基线存在高血压；DM：基线存在糖尿病；NOD：随访过程中新发糖尿病；1期HP：140159/90-94mmHg；2期HP：≥160/95mmHg。Cox比例风险模型校正的变量包括：年龄，研究时间， BMI，总胆固醇，教育，吸烟，饮酒，体力活动，心梗家族史
探索可在生活方式干预基础上进一步预防糖尿病的治疗方式
机制≠临床预后终点
机制层面：
替米沙坦激活PPARγ，改善胰岛素抵抗和糖代谢
• 调节脂肪细胞的内分泌功能 • 增强胰岛素信号的传导
• 抑制胰高血糖素的生成
循证层面：替米沙坦 未能降低NOD
J Atheroscler Thromb. 2007 Jun;14(3):133-41.
Asia-Pacific 692
Latin America 1,308
Califf et al; NAVIGATOR Study Group. Am Heart J 2008;156:623–32
研究设计：采用缬沙坦/那格列奈， 同时干预IGT和其他心血管危险因素
• 研究设计：多国、多中心、随机双盲、安慰剂对照、2x2析因设计，患者按1:1:1:1随机分组 • 主要终点：新发糖尿病，核心的CV终点和扩展的CV终点
扩展CV终点累积发生率（%）
15
安慰剂组
15
缬沙坦治疗组 安慰剂组
10
缬沙坦治疗组