乳腺癌内分泌耐药
乳腺癌内分泌治疗的新理念
乳腺癌内分泌治疗的新理念乳腺癌是一种常见的女性恶性肿瘤，在治疗中，内分泌治疗已成为一个重要的治疗方法，其中包括雌激素受体抑制剂和雌激素调节剂，这两种治疗方法已经被广泛用于乳腺癌患者。
雌激素受体抑制剂绝大多数乳腺癌患者的肿瘤细胞都存在雌激素受体，这意味着雌激素可以刺激肿瘤细胞生长，导致癌症进展。
雌激素受体抑制剂可以抑制雌激素对肿瘤细胞的作用，从而减缓肿瘤的生长速度，乃至停止或逆转癌症进程。
例如，贝伐珠单抗是一种针对雌激素受体阳性的乳腺癌的治疗药物，它可以结合到受体上，阻止雌激素刺激受体引起的癌细胞生长，减缓癌症的进展速度，延长生存时间。
雌激素调节剂雌激素调节剂也是一种常见的内分泌治疗方法，它可以通过调节雌激素的分泌和代谢来减缓肿瘤的生长速度，乃至停止或逆转癌症进程。
例如，它可以通过改变内环境中雌激素和前列腺素的浓度，抑制肿瘤细胞的增殖，进而减缓癌症的进展速度。
内分泌治疗的优势内分泌治疗具有很多优势，一方面它不像其他疗法，如放疗和化疗，会对患者的器官造成损伤，另一方面，它可以长期作用于肿瘤细胞，确保乳腺癌长期处于稳定状态。
此外，对于雌激素受体阳性的乳腺癌患者，内分泌治疗效果显著，尤其是在早期诊断和治疗时，其效果优于其他治疗方法。
新理念然而，目前的内分泌治疗仍然存在一些局限性，例如，长期的使用可能会导致不良反应，乃至耐药性的产生。
因此，要进一步提高内分泌治疗的疗效和质量，需要不断地改进和深入研究。
未来的研究重点包括增加治疗药物的种类和复合疗法的应用。
在这方面，分子靶向治疗和免疫治疗已成为了一个热门的研究领域，如针对HER2表达的靶向治疗和通过免疫检查点抑制检查点控制的肿瘤免疫治疗等。
内分泌治疗已成为乳腺癌治疗的一个重要方向，其治疗效果和优势已经得到了广泛的认可，我们需要在不断研究和改进中，提高其疗效和质量，为更多的患者带来希望和救赎。
乳腺癌内分泌治疗原则
另外，还需要注意： 1、正在接受LH-RH（促黄体生成素释放激素）激动剂或拮抗剂治疗的妇女无法判断是否绝经。 2、 辅助化疗前没有绝经的妇女，停经不能作为判断绝经的依据，因为患者在化疗后虽然会停止排卵或无月经，但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。
3、因子宫疾病切除了子宫的患者，虽无月经表现，但卵巢功能可以是正常的，是否真正绝经务必进行卵巢功能检测后才能判断。 4、对于化疗引起停经的妇女，如果考虑采用芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需要考虑有效地卵巢抑制（双侧卵巢完整切除或药物抑制），或者连续多次监测 FSH/或雌二醇水平已确认患者处于绝经后状态。
适应症：可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。使用方法：推荐剂量为每月给药一次，一次250毫克，臀部缓慢肌注。
六、孕激素类 孕激素类主要拮抗雌激素对乳腺的作用，抑制垂体前叶分泌泌乳素，阻止ER在细胞核内积蓄，从而发挥抗乳腺癌作用。其作用虽与是否绝经及激素受体有关，但明显比其他内分泌药物所受影响小。
七、芳香化酶抑制剂 （1）作用机理：绝经前的雌激素主要来自卵巢，绝经后卵巢产生的雌激素逐渐减少进而停止，由肾上腺、脂肪、肌肉、肝脏、乳腺及乳腺癌中的雄烯二酮及雄激素芳香化而产生雌激素。
芳香化酶抑制剂分为三代：第一代 氨鲁米特（AG）第二代 法曲唑（非甾体类） 福美坦（甾体类） 又名兰他隆，已不用第三代 来曲唑Letrozole（非甾体类）弗隆 芙瑞 阿那曲唑Anostraxole（非甾体类） 瑞宁德 瑞婷 依西美坦Exemestane（甾体类） 尤尼坦 可怡
乳腺癌内分泌治疗十个热点问题的思考与讨论
药物调整
治疗过程中，应根据患者的疗效和副作用情况，适时调整 药物剂量或更换其他药物。
乳腺癌内分泌治疗的副作用及处理
副作用类型
乳腺癌内分泌治疗可能导致潮热、阴道干燥、关节疼痛、骨质疏松等副作用，同时还可能影响患者的血脂、血糖 等指标。
副作用预防与处理
针对不同类型的副作用，可以采用相应的药物治疗、生活方式调整等措施，预防和处理乳腺癌内分泌治疗的副作 用，提高患者的生活质量和治疗依从性。
02
乳腺癌内分泌治疗十个热点问题
乳腺癌内分泌治疗的药物选择
药物种类
乳腺癌内分泌治疗的药物包括抗雌激素药物、芳香化酶抑制剂 、孕激素类药物等，每种药物的作用机制和适用人群不同，应
根据患者的具体情况进行选择。
药物选择依据
选择乳腺癌内分泌治疗药物时，需考虑患者的激素受体状态、 年龄、月经状态、病情分期等因素，以及患者的个人意愿和副
成本效益影响因素
影响乳腺癌内分泌治疗成本效益的因素包括治疗方案 的选择、患者个体差异、医疗资源利用情况等。
乳腺癌内分泌治疗的遗传学基础
遗传因素与乳腺癌发病关 系
遗传因素在乳腺癌的发病中起着重要作用， 多个基因的遗传变异与乳腺癌的发病风险相 关。
遗传学研究进展
随着基因组学和遗传学研究的深入，越来越多的乳 腺癌易感基因被发现和鉴定。
重要性
内分泌治疗对于激素受体阳性的乳腺癌患者是一种重要的治疗手 段，能够显著降低复发风险和提高生存率。
历史与发展
历史
乳腺癌内分泌治疗的历史可以追溯到 20世纪40年代，当时人们发现切除卵 巢可以延长患者的生存期。
发展
随着对激素受体和激素代谢机制的深 入了解，内分泌治疗药物不断涌现， 如抗雌激素药物、芳香化酶抑制剂和 促黄体激素释放激素类似物等。
晚期乳腺癌内分泌药物耐药后应对策略
OS** HR = 0.89 (95% CI, 0.73-1.10) 对数秩检验 P = .14 Kaplan-Meier 中位数 EVE+EXE: 30.98 月 PBO+EXE: 26.55 月
删失时间
风险患者的数量
EVE+EXE 48547144842941439937334733031129227926624823221619615411891 58 39 23 11 1 0 PBO+EXE23923222021120119418217016215314513012011310910298 77 56 41 28 18 8 5 1 0
• 跨膜酪氨酸激酶受体通路
- 表皮生长因子受体 (EGFR) - 胰岛素样生长因子受体 (IGFR) - 成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)
• 细胞内第二信使通路
- PI3K/AKT/mTOR信号通路
• 细胞周期蛋白激酶通路
- cyclinD1-CDK4/6信号通路
Musgrove EA,et al. Nat Rev Cancer. 2009 Sep;9(9):631-43
1:1
来曲唑 2.5 mg QD
N=99
aSchedule 3/1
浙江省肿瘤医院
PALOMA-1: 无进展生存(ITT人群): 队列1和队列2
无进展生存期概率 (%) 无进展生存期概率(%)
队列 1 事件数量 (%) PFS中位数, 月 (95% CI) 风险比 (95% CI) P值
100
PAL + LET (N=34)
浙江省肿瘤医院
ESR1突变主要与早期AI的治疗相关
原发乳腺癌标 本几乎没有 ESR1突变
mTOR抑制剂在乳腺癌内分泌治疗耐药中的研究进展
４１ １
ｍ Ｔ Ｏ Ｒ ｇ Ｐ Ｓ Ｕ Ｎ 在乳腺 癌 内分泌治疗耐药 中的研 究进展术 －
刘
摘要
艳
综述
张
瑾
审校
Ｐ Ｉ ３ Ａ ｋ ｔ ， ｍ Ｔ ０ Ｒ信 号转 导通路 可抑制肿瘤 细胞 凋亡、 促进 细胞 生存 、 调 节细胞周期 ， 促进肿瘤新 生血管的形成 以及侵
袭与转移 ， 在肿瘤的发 生、 发展 、 治疗及转 归中发挥 着重要 作用。该信 号通路与乳腺癌 关 系非常 密切 ， 是乳腺癌新 的治疗靶 点及
ａ ｎ ｄ Ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ， Ｔ ｉ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｍｉ ｎ ｉ ｓ ｔ ｒ ｙ ｏ ｆ Ｅ ｄ ｕ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ， Ｔ ｉ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ ３ ０ ０ ０ ６ ０ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ Ｔ ｈ ｉ ｓ ｗ ｏ ｒ ｋ ｗ ａ ｓ ｓ ｕ ｐ ｐ ｏ ｓ ｅ ｄ ｂ ｙ ｔ ｈ ｅ Ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ａ ｌ Ｆ ｕ ｎ ｄ ｏ ｆ ｍａ ｊ ｏ ｒ ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｔ ｉ ｉ ｆ ｃ ｐ ｒ ｏ ｊ ｅ ｃ ｔ ｓ ｆ ｏ ｒ Ａｎ ｔ ｉ — ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ （ Ｎ ｏ ． １ ２ Ｚ Ｃ Ｄ Ｚ Ｓ Ｙ １ ５ ４ ０ ０ ）
ｂｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｃ ａ ｎｃ ｅ ｒ
Ｙ ａ ｎＬＩ Ｕ． Ｊ ｉ ｎＺＨＡＮＧ
Ｃ ｏ ｒ ｒ ｅ ｓ ｐ ０ ｎ ｄ ｅ ｎ ｃ ｅ ｔ ｏ ： Ｚ ｈ ａ ｎ ｇ Ｊ Ｉ Ｎ； Ｅ — ｍａ ｉ ｌ ： ｚ ｈ ａ ｎ ｇ ｊ ｉ ｎ ＠Ｏ ｍｕ ｃ ｈ ． ｃ ｏ ｍ Ｔ ｈ ｅ ３ ｒ ｄ Ｄｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ， Ｔ ｉ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ Ｃ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ｆ ｏ ｒ Ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｐ ｒ ｅ ｖ ｅ ｎ ｔ ｉ ｏ ｎ ， Ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ａ ｎ ｄ Ｒｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ， Ｔ ｉ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕｎ ｉ －
乳腺癌治疗内分泌耐药机制
乳腺癌治疗内分泌耐药机制
一、背景介绍
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率在世界上也是不断上升的。
内分泌治疗是乳腺癌治疗的最常用方法之一，它抑制肿瘤增生，降低肿瘤的恶变潜力，减少病人的痛苦，改善病人的生活质量。
然而，在治疗过程中可能出现耐药现象，因此，研究乳腺癌内分泌耐药机制，有助于改善乳腺癌内分泌治疗的有效性。
1.受体结构和功能异常
乳腺癌细胞表面有一种名为雌激素受体（ER）的蛋白，它可以识别雌激素，并且可以与它发生反应从而调节细胞的生长和凋亡。
ER的结构和功能异常会导致对内分泌治疗的耐药。
2.转录调节因子
乳腺癌细胞中还存在一些其他的受体，如抗原受体，皮质醇受体，这些受体可以通过调节基因转录来调节细胞生长。
如果这些转录因子失去了对内分泌药物的敏感性，也会导致对内分泌治疗的耐药。
3.外源性因子
乳腺癌细胞中还存在一些外源性因子，包括抗生素，炎症及其它免疫细胞，它们可以与内分泌治疗药物发生反应干扰治疗效果，从而导致内分泌治疗的耐药。
4.细胞代谢异常
乳腺癌细胞中的细胞代谢异常也会导致对内分泌治疗的耐药。
乳腺癌术后辅助内分泌药物治疗
乳腺癌术后辅助内分泌治疗进展内分泌治疗有其毒副反应较小，且能长期应用的优点，主要适用于雌或/和孕激素受体阳性的乳腺癌患者。
内分泌治疗中最常用的药物是三苯氧胺（TAM），是非甾体类的雌激素受体拮抗药物。
1986年通过美国FDA论证成为激素受体阳性、淋巴结阴性、不论绝经状态的乳腺癌患者均可用作术后辅助治疗。
亦可用于淋巴结阳性患者在化疗结束后的内分泌治疗。
长期以来TAM已作为激素受体阳性病例内分泌治疗的金标准。
1998年EBCTCG总结临床研究的结果，雌激素受体阳性乳腺癌患者术后口服TAM5年可使5年复发率和死亡率分别降低47%和26%，在辅助化疗结束后再用TAM 可进一步降低死亡率。
其中50岁以下组序贯应用化疗及TAM较单用化疗组的复发或死亡危险分别下降40%和39%，与单用TAM相比分别下降25%和21%。
50岁以上组则分别下降54%和49%，及19%和11%。
对淋巴结阴性的乳腺癌应用TAM五年的辅助治疗可使10年绝对生存率提高5.6%，局部复发率降低14.9%，对淋巴结阳性病例分别为10.9%及15.2%。
对TAM应用的时间EBCTCG的临床研究的结果是术后应用二年或一年可使肿瘤危险性下降28%或21%。
如果应用5年的辅助治疗可降低50%的复发危险性，超过5年以上未能证实其能进一步提高疗效。
NSABP B-14的研究证实TAM用药超过5年反而降低无病生存率及总生存率，可能是由于TAM长期应用所获得的耐药性所致。
TAM的常见副反应有潮红（39.7%）、肌肉、关节酸痛（21.3%）、乏力（15%）。
此外可增加血栓性疾病、子宫内膜增厚，及子宫内膜癌等危险。
但发生率均低于2%-3%。
其他的雌激素受体竞争抑制剂有托瑞米芬（Toremifene法乐通）和雷洛昔芬（Raloxifene）等。
这些药物疗效与TAM相似。
但其副反应略低。
近年来第三代芳香化酶抑制剂的发现是乳腺癌内分泌治疗上又一重大的进展。
芳香化酶抑制剂的作用不同于TAM，而是抑制外周组织及肿瘤细胞中的雄激素转化成雌激素时所需的芳香化酶。
乳腺癌患者的内分泌治疗与预后
乳腺癌患者的内分泌治疗与预后乳腺癌是女性中常见的恶性肿瘤之一，也会在男性身上发生。
内分泌治疗是乳腺癌治疗中的重要手段之一，并且在一些病例中，内分泌治疗也可以用于预防癌症复发。
本文将探讨乳腺癌患者的内分泌治疗以及它在患者预后中的作用。
一、内分泌治疗的原理乳腺癌患者内分泌治疗主要通过抑制或阻断雌激素的作用，从而抑制肿瘤细胞的生长和分裂。
乳腺癌绝大部分是雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）阳性的，此类癌症对激素高度依赖，通过阻断雌激素与乳腺癌细胞结合，能够有效地控制癌症的发展。
二、内分泌治疗的药物目前常用于乳腺癌内分泌治疗的药物主要有抗雌激素药物和雌激素受体调节剂两类。
抗雌激素药物主要包括阿曲库铵、托马司琼、依西美坦等，这些药物能够直接作用于雌激素受体，从而阻止雌激素的结合。
雌激素受体调节剂主要是柔顺通、舒健宁等，通过影响雌激素受体的表达和分布来达到抑制乳腺癌细胞生长的效果。
三、内分泌治疗的适应症内分泌治疗适用于ER或PR阳性的乳腺癌患者。
根据乳腺癌的分子亚型，患者可分为Luminal A型、Luminal B型和Luminal B/HER2型三种。
Luminal A型乳腺癌对内分泌治疗反应最好，该亚型患者的预后通常较好。
Luminal B型和Luminal B/HER2型乳腺癌对内分泌治疗的敏感性较Luminal A型差，通常需要联合其他治疗手段。
四、内分泌治疗的效果评估监测乳腺癌患者内分泌治疗的效果通常通过临床症状、肿瘤大小、辅助检查以及术后复发等指标进行评估。
有效的内分泌治疗可以使肿瘤缩小或停止生长，同时患者的症状也会得到明显的缓解。
术后复发的情况也是评估内分泌治疗效果的重要指标之一。
五、内分泌治疗的不良反应内分泌治疗在乳腺癌患者中通常具有较好的耐受性，不良反应相对较少。
但仍然可能出现疲劳、关节痛、骨质疏松、潮热、阴道干燥等症状。
这些不良反应在多数患者中通常是暂时性的，但部分患者可能需要在治疗过程中进行对症处理。
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时间 (周)
Baselga J et al, New Engl J Med 366: 520-9, 2012
BOLERO-2：联合组不良事件发生率高
依维莫司+依西美坦 (n=482) 安慰剂+依西美坦 (n=238) 所有级别 11 6 26 16 10 27 2 3级 1 0 1 1 0 1 <1 4级 0 0 0 0 0 0 0
Villarreal-Garza C, et al. Ann Oncol 2012; 23:2526-2535.
BOLERO-2：研究设计
N=724
• 绝经后 ER+ HER2• 不可切除LA/MBC • 既往来曲唑或阿那曲唑治疗后复发
R 2:1
依维莫司10 mg/d + 依西美坦 25 mg/d (n=485) 安慰剂 + 依西美坦 25 mg/d (n=239)
Time To Progression Probability
1.0 0.9
1.0
0.9
0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
HR = 0.46 (0.26 – 0.83) p = 0.0087
0.8
0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
截止2011/2
所有级别 粘膜炎 (%) 皮疹 (%) 乏力 (%) 腹泻 (%) 食欲减退 (%) 恶心 (%) 高血糖 (%) 56 36 33 30 29 27 13 3级 8 1 3 2 1 <1 4 4级 0 0 <1 <1 0 <1 <1
体重下降(%)
肺炎(%)
Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.
Ejlertsen B, et al. 2013 ASCO Abstract TPS660.
TAMRAD 研究：三苯氧胺依维莫司
随机II期设计* 激素受体阳性 HER-2阴性 转移性乳腺癌 既往AI治疗后进展
三苯氧胺20mg/d （N=57） 治疗直至 疾病进展 或出现不可 耐受的毒性
R
三苯氧胺20mg/d+依维莫司10mg/d （N=54） • 主要终点：CBR(42%vs 61%)
19
12
1
3
0
0
5
0
0
0
0
0
BOLERO-2的分层分析
亚组
既往治疗次数 1 2 3 最近的治疗 AI 抗雌激素 其他 最近治疗的目的 晚期或转移性疾病的姑息性治疗 辅助治疗 既往氟维司群治疗 是 否 既往化疗 是 仅新辅助或辅助治疗 转移性疾病的治疗* 否 孕激素受体阳性 是 否
No.
HR (95% CI)
local评估 100 80 事件发生率(%) 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 依维莫司+依西美坦 (中位PFS 6.9个月) HR 0.43(95%CI 0.35-0.54) Log rank 检验P<0.001
安慰剂+依西美坦 (中位 PFS 2.8个月)
内分泌治疗耐药后的新选择 — 2013 SABCS新进 展解读
mTOR抑制剂与内分泌药物的联合 CDK4/6抑制剂与内分泌药物的联合 PARP抑制剂的临床研究进展 FGFR抑制剂与内分泌药物的联合
内分泌耐药乳腺癌 信号转导通路与ER信号传导的交叉对话
雌激素 生长因子
ER
生长因子受体 血浆细胞膜
(N=111)
*Simon two-stage minimax design
Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.
TAMRAD 研究探索性分析：TTP
原发耐药
Time To Progression Probability
继发耐药
HR = 0.70 (0.40 – 1.21) p = NS
*基于RECIST 1.1
R
EVE
PD
卡培他滨
关键的次要终点：PFS (EVE+EXE vs. 卡培他滨) 其他次要终点： • OS • ORR • 临床获益率 • 安全性 • 生活质量 • 患者对治疗的满意度
• 募集工作起始：2013年第一季度 • 预期研究完成时间：2015年第一季度
EVE：依维莫司 10mg/d；EXE：依西美坦 25 mg/d；卡培他滨：1,250 mg/m2, bid×14d, q3w
BOLERO-6 :依维莫司+依西美坦 vs. 依维莫司或卡培他 滨单药治疗HR+/HER2-ABC的II期研究
研究设计：多中心、开放性、随机、3组、II期研究 EVE+EXE •HR+/HER2•绝经后ABC •ECOG PS ≤2 •阿那曲唑或来曲唑进展 •N=300
分层因素：存在内脏；疾病
主要终点：PFS* (EVE+EXE vs. EVE)
IRS1/2 Pi3K AkT mTOR1 S6K1 4E-BP1
Eif4E-F-G
P
细胞浆
PTEN
Ras ER Raf Mek
mTOR2
Erk
P
ER
P
ER
P
P
ER靶向基因转录
核
乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用 ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因 因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案 Pi3k- Akt – mTOR是其中的一条重要通路
• • • • •
分层因素：既往内分泌治疗敏感型；内脏疾病 主要终点：PFS (当地评估) 次要终点：OS、ORR、CBR、QOL、安全性、骨标志物、PK 不允许交叉入组 *每组均有>50%的患者接受≥3次治疗
Campone M, et al. 2013 ASCO Abstract 557.
BOLERO-2: 联合组显著延长PFS
118 217 389
532 122 70
586 138 119 605 306 186 232 523 184
0.1
0.3
0.5
1.0
PLB+EXE更好
Байду номын сангаас
10.0
EVE+EXE更好
分层结果提示 ：1. 既往接受过治疗的次数越多，相对获益越大；2. 既往接受氟维司 群治疗与否并不影响后续治疗获益。
Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.