髓源性抑制细胞和调节性T细胞在感染和肿瘤微环境免疫抑制机制研究进展
TLR4促进肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗的分子机制研究
TLR4促进肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗的分子机制研究一、本文概述随着对肿瘤发生发展机制的深入研究，越来越多的证据表明，肿瘤细胞能够利用多种机制逃避宿主免疫系统的攻击，从而实现免疫逃逸。
其中， toll样受体4（TLR4）作为一种重要的模式识别受体，在肿瘤免疫逃逸和凋亡抵抗中发挥了关键作用。
本文旨在深入探讨TLR4在肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗中的分子机制，以期能为肿瘤免疫治疗提供新的思路和方法。
我们将对TLR4的基本结构和功能进行简要介绍，明确其在天然免疫和适应性免疫中的重要作用。
然后，我们将详细阐述TLR4如何被肿瘤细胞利用，通过调控免疫细胞的功能，实现免疫逃逸。
这包括但不限于抑制抗原提呈细胞的成熟和活化，抑制T细胞的增殖和活化，以及促进免疫抑制性细胞的生成和功能等。
接下来，我们将关注TLR4在肿瘤细胞凋亡抵抗中的作用。
我们将从凋亡信号通路的角度，探讨TLR4如何调控凋亡相关分子的表达，从而抵抗凋亡。
这包括但不限于抑制凋亡诱导信号的传递，下调凋亡执行分子的表达，以及促进抗凋亡分子的表达等。
我们将对TLR4在肿瘤免疫治疗中的潜在应用进行探讨。
我们将结合目前的研究进展，分析以TLR4为靶点的肿瘤免疫治疗策略的优点和挑战，以及未来的发展方向。
通过本文的综述，我们期望能够更深入地理解TLR4在肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗中的分子机制，从而为肿瘤免疫治疗提供新的理论支持和实践指导。
二、TLR4与肿瘤免疫逃逸肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过一系列机制逃避宿主免疫系统的攻击，从而得以在体内生长和扩散。
近年来，越来越多的研究表明，TLR4在这一过程中发挥着重要作用。
TLR4，即 Toll样受体4，是一种模式识别受体，能够识别并响应多种病原体相关分子模式（PAMPs）以及损伤相关分子模式（DAMPs），进而激活下游信号通路，诱导免疫应答。
在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可以通过多种方式上调TLR4的表达。
这些方式包括但不限于基因突变、表观遗传学改变以及微环境信号的影响。
免疫细胞在肿瘤微环境中的作用与调控研究
免疫细胞在肿瘤微环境中的作用与调控研究近年来，肿瘤的发病率日益增高，成为全球范围内影响人们健康的重大问题。
免疫细胞作为人体中的一种重要细胞，起着关键的抗肿瘤作用。
然而，在肿瘤微环境中，免疫细胞面临着诸多挑战与调控。
本文将探讨免疫细胞在肿瘤微环境中的作用及其调控机制。
一、免疫细胞在肿瘤微环境中的作用1. 免疫细胞的抗肿瘤效应在肿瘤微环境中，免疫细胞发挥着重要的抗肿瘤作用。
首先，吞噬细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）能够摄取和消化肿瘤细胞，并通过呈递抗原来激活其他免疫细胞，触发免疫反应。
其次，T细胞作为一种免疫细胞，具有杀伤肿瘤细胞的能力，通过释放细胞毒性物质（如穿孔素和颗粒酶）来破坏肿瘤细胞。
此外，B细胞也能够产生肿瘤特异性抗体，抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
综上所述，免疫细胞通过多种机制发挥着对抗肿瘤的重要作用。
2. 免疫逃逸与耐药机制然而，在肿瘤微环境中，免疫细胞的作用也面临着一些挑战。
首先，肿瘤细胞能够通过降低MHC分子表达或抗原加工递呈的能力来逃避免疫细胞的识别和攻击。
此外，肿瘤细胞还能够产生一系列免疫抑制分子，如PD-L1和CTLA-4，通过与免疫细胞上的抑制性受体相互作用，抑制免疫细胞的活性。
另外，肿瘤细胞还能够激活免疫抑制性细胞群体，如调节性T细胞（Treg细胞），抑制免疫细胞的效应。
这些免疫逃逸与耐药机制使得肿瘤能够在免疫细胞的攻击下存活和扩散。
二、免疫细胞在肿瘤微环境中的调控1. 免疫细胞与肿瘤细胞间的相互作用肿瘤微环境中的肿瘤细胞和免疫细胞之间存在着复杂的相互作用。
肿瘤细胞通过释放一系列化学因子，如细胞因子和趋化因子，来吸引免疫细胞进入肿瘤微环境。
一些免疫细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）能够识别和摄取肿瘤细胞，从而激活免疫反应。
然而，其他免疫细胞（如调节性T细胞和肿瘤相关巨噬细胞）能够产生抑制性因子，抑制免疫细胞的活性。
这种相互作用可以影响肿瘤细胞的免疫逃逸和免疫抵抗。
2. 肿瘤免疫治疗的新途径近年来，针对肿瘤免疫治疗的新途径不断涌现。
MDSC的免疫调节机制及其在免疫治疗中的作用
MDSC的免疫调节机制及其在免疫治疗中的作用肿瘤微环境由通过癌细胞和周围基质细胞之间复杂的相互作用产生的免疫抑制性网络组成。
这种环境的一个关键组成部分是髓源性抑制细胞（MDSC），代表未成熟骨髓细胞的异质群体，在分化的不同阶段停滞，并响应各种肿瘤因子而扩增。
此外，这些细胞获得抑制表型，表达抗炎细胞因子和活性氧和氮物质，并抑制T细胞免疫应答。
MDSC在调节免疫效应细胞和恶性细胞之间的相互作用中发挥不同的作用，其数量增加与肿瘤发生进展，不良预后和免疫治疗策略有效性降低相关。
了解MDSC的免疫调节功能及机制有助于探求有效的免疫治疗策略。
1 MDSC的生物学功能及表型特征髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）作为专业术语在2007年第一次被用于描述癌症患者体内富含的骨髓来源的非淋巴细胞免疫抑制细胞群体。
而现在了解到它们是由一群形态、表型和功能多样性，但同样具有强免疫抑制性的髓源细胞亚群。
该群细胞来源于骨髓祖细胞和未成熟髓细胞（IMC），正常情况下，该群细胞可以分化为树突细胞、巨噬细胞和/或粒细胞。
然而，在诸如炎症、感染或肿瘤生长的病理状态中，其分化受阻，导致未成熟骨髓细胞在生物体中积累，MDSC数量减少可以显著提高肿瘤患者和荷瘤小鼠的免疫应答[1]。
MDSC亚群在不同癌症类型中的临床重要性不同，并且它们的免疫抑制能力和功能机制的差异还取决于不同的具体疾病状态。
小鼠MDSC的分类最初是基于细胞CD11b和Gr-1的表面表达，其亚群目前被进一步分为两组，形态和表型上分别类似单核细胞或粒细胞。
粒细胞系MDSCs （G-MDSCs）表型为CD11b+Ly6G-Ly6Chigh，而单核细胞系MDSCs（M-MDSCs）的表型为CD11b+Ly6G+Ly6Clow。
在人类，由于缺乏特异性标记，在不同的研究中MDSC往往被定义为不同的特定标记组合。
通常，MDSC可以定义为CD33+CD11b+HLA-DR-/low细胞，其可以进一步细分为G-MDSC或M-MDSC，分别为CD15或CD14的共表达，即为粒细胞系（CD15+或CD66b+细胞显示多形核形态）和单核细胞系（CD14+细胞显示单核形态）子集[2]。
肿瘤微环境对免疫治疗的影响研究
肿瘤微环境对免疫治疗的影响研究肿瘤微环境是指肿瘤细胞与其周围的细胞、基质、血管等因素组成的局部环境。
它对于肿瘤的发展和治疗反应起着至关重要的作用。
免疫治疗作为一种新兴的抗癌疗法，通过激活机体免疫系统来攻击肿瘤细胞，具有较好的治疗效果。
然而，肿瘤微环境可以通过多种途径影响免疫治疗的效果，限制其疗效。
本文将探讨肿瘤微环境对免疫治疗的影响及其机制。
肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Treg）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、髓系抑制细胞等，是免疫治疗的主要抵抗因素之一。
这些细胞可以抑制免疫细胞的活性，从而限制对肿瘤细胞的攻击。
研究发现，肿瘤微环境促进了这些免疫抑制细胞的产生和功能增强。
例如，肿瘤细胞可以分泌化学因子，刺激Treg的生成和活化，抑制免疫细胞的活性。
此外，肿瘤微环境中的TAM也可以通过分泌相关信号分子，抑制免疫细胞的功能，并促进肿瘤的生长和扩散。
因此，抑制肿瘤微环境中免疫抑制细胞的产生和功能，可以提高免疫治疗的疗效。
肿瘤微环境中的炎症反应是另一个影响免疫治疗效果的因素。
炎症反应是机体对于外界刺激的一种生理反应，可以激活免疫细胞，并释放多种免疫活性物质，如细胞因子和趋化因子。
然而，在肿瘤微环境中，炎症反应常常被抑制或逆转，从而限制了免疫细胞的活性和效应。
这主要是由于肿瘤细胞和肿瘤相关细胞释放的免疫抑制因子的存在。
这些因子可以抑制炎症反应的发生，降低免疫细胞的活性，减弱免疫治疗的效果。
因此，抑制肿瘤微环境中的免疫抑制因子的产生和功能，可以提高免疫治疗的疗效。
此外，肿瘤微环境中的缺氧和营养不足也会影响免疫治疗的效果。
肿瘤细胞的快速增殖和肿瘤血管的异常结构导致肿瘤组织中存在着缺氧和营养不足的情况。
缺氧可以降低免疫细胞的活性和效应，从而限制免疫治疗的效果。
此外，营养不足也会降低免疫细胞的功能，并减弱免疫治疗的效果。
因此，改善肿瘤微环境中的缺氧和营养不足，可以提高免疫治疗的疗效。
总结来说，肿瘤微环境对于免疫治疗的效果具有重要的影响。
肿瘤免疫治疗中肿瘤抑制性微环境的调控机制
肿瘤免疫治疗中肿瘤抑制性微环境的调控机制在当今的医学领域，肿瘤免疫治疗无疑是一颗璀璨的明星，为癌症患者带来了新的希望。
然而，肿瘤抑制性微环境却像是一道难以跨越的障碍，制约着免疫治疗的效果。
深入理解和调控肿瘤抑制性微环境的机制，对于提高肿瘤免疫治疗的疗效至关重要。
肿瘤抑制性微环境是一个复杂的生态系统，由多种细胞和细胞外成分共同构成。
其中，肿瘤细胞自身通过分泌一系列的因子，如转化生长因子β（TGFβ）、血管内皮生长因子（VEGF）等，营造出一个有利于自身生存和增殖的环境。
这些因子不仅能够抑制免疫细胞的活性，还能促进肿瘤血管的生成，为肿瘤细胞提供充足的营养和氧气。
免疫抑制性细胞在肿瘤抑制性微环境中也扮演着重要的角色。
例如，调节性 T 细胞（Treg 细胞）能够抑制效应 T 细胞的功能，使其无法有效地杀伤肿瘤细胞。
此外，髓源性抑制细胞（MDSC）通过分泌多种抑制性分子，如精氨酸酶、一氧化氮合酶等，抑制T 细胞的增殖和活化。
细胞外基质（ECM）在肿瘤抑制性微环境中也发挥着不可忽视的作用。
过度沉积的 ECM 会形成物理屏障，阻碍免疫细胞向肿瘤组织的浸润。
同时，ECM 中的一些成分还能与肿瘤细胞表面的受体相互作用，促进肿瘤细胞的存活和转移。
那么，如何调控肿瘤抑制性微环境呢？目前，研究人员正在探索多种策略。
一种策略是针对免疫抑制性细胞进行靶向治疗。
例如，通过使用抗体药物来阻断 Treg 细胞表面的特定分子，如 CTLA-4，从而解除其对效应 T 细胞的抑制作用。
对于 MDSC，也可以通过药物抑制其分泌的抑制性分子，恢复 T 细胞的功能。
另一种策略是调节细胞因子的平衡。
针对肿瘤细胞分泌的TGFβ和VEGF 等因子，可以开发相应的抑制剂来阻断它们的作用。
这样不仅能够减少肿瘤细胞的生存优势，还能增强免疫细胞的活性。
此外，重塑细胞外基质也是一个重要的方向。
通过使用特定的酶来降解过度沉积的 ECM，增加免疫细胞在肿瘤组织中的浸润，提高免疫治疗的效果。
髓源性抑制细胞——肿瘤免疫治疗的新靶点
髓源性抑制细胞——肿瘤免疫治疗的新靶点唐莉【期刊名称】《临床检验杂志》【年(卷),期】2011(029)002【总页数】2页(P127-128)【关键词】髓源性抑制细胞;免疫抑制;肿瘤免疫【作者】唐莉【作者单位】江苏省肿瘤医院检验科,南京,210009【正文语种】中文【中图分类】R730.51肿瘤可以通过多种机制有效地逃避免疫系统监视，包括抗原处理缺陷、异常表达共刺激分子以及肿瘤细胞表面配体等。
近年来人们发现肿瘤患者体内聚积一群与肿瘤免疫逃逸密切相关的细胞，称为骨髓来源的抑制性细胞(myeloid derived suppressor cells，MDSCs)。
1 MDSCs的一般生物学性质1.1 MDSCs的起源和亚群MDSCs并不是单一的细胞群，而是未成熟骨髓细胞(immature myeloid cells，IMCs)分化成熟受阻而形成的一群异质细胞。
小鼠的MDSCs特征性地表达髓细胞系分化抗原GR1和CD11b，GR1+CD11b+MDSCs 在骨髓中占有核细胞20%～30%，在脾脏和外周淋巴结中占2%～4%。
人类MDSCs大部分为CD14-CD11b+CD33+的细胞，外周血中的MDSCs多表达CD15。
通过GR1的两个特异性抗体LY6G和LY6C，将小鼠的MDSCs分为两大类：粒细胞型MDSCs(CD11b+LY6G+LY6Clow)，单核细胞型MDSCs(CD11b+LY6G-LY6Chi)[1]。
这两类MDSCs在肿瘤、感染和自身免疫性疾病中发挥不同的功能，通过不同的机制来抑制T细胞反应[2]。
另外的一些表面分子也被用于MDSCs的分型，包括CD80、CD115和CD124。
很多荷瘤小鼠的MDSCs共表达CD115和CD124[1]。
1.2 病理条件下的MDSCs 近年来的研究结果显示，在细菌和寄生虫感染、外伤、败血症、移植免疫反应中，MDSCs表现出相似程度的增殖。
MDSCs的增殖与感染程度有关，在实验性自身免疫性脑脊髓膜炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)、多发性硬化等疾病的小鼠模型中，脾脏和外周血中可出现MDSCs(特别是单核细胞型MDSCs)的增殖[3]。
肿瘤微环境与肿瘤免疫治疗的研究进展
肿瘤微环境与肿瘤免疫治疗的研究进展肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）是1979年由Lord提出的一个复杂的综合系统，它包括许多的基质细胞以及在其中传递微环境与肿瘤细胞相互信息的细胞因子。
越来越多研究证实，肿瘤的发生发展不仅是肿瘤细胞基因突变，更是突变细胞对TME的适应过程。
近年来，肿瘤免疫治疗尤其是靶向TME的免疫治疗发展迅速，2013年《Science》杂志将肿瘤免疫治疗列为年度世界十大科技进展之首[1]。
本文主要对靶向TME的肿瘤免疫治疗研究进展进行综述。
一、免疫抑制分子TME中存在多种类型的免疫抑制细胞和抑制分子，抑制机体抗肿瘤免疫效应，其中近年来免疫抑制分子的研究热点主要集中在细胞毒T淋巴细胞相关抗原（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA4）和程序性死亡受体1（programmed death1，PD-1），多种抗体药物在临床试验中取得可喜的效果。
CTLA4又称为CD152，是成熟免疫T细胞表面的跨膜受体，与CD28竞争结合APCs表面的B7分子，影响免疫过程中TCR通路信号传导，抑制T细胞活化，参与肿瘤免疫的负性调节。
Ipilimumab和Tremelimumad均为针对CTLA4的单克隆抗体，可以有效的逆转CTLA-4对效应T 细胞的抑制，同时也可阻断CTLA-4对免疫抑制细胞的激活[2]。
研究证实和单用达卡巴嗪相比较，Ipilimumab联合达卡巴嗪用于恶性黑色素瘤可以显著延长患者的2个月的中位总生存期（overall survival，OS）[3]。
2011年FDA批准Ipilimumab 用于晚期恶性黑色瘤的治疗。
后续临床研究中证实Ipilimumab联合沙莫司亭生存收益更加明显，且毒性反应可以耐受[4]。
但近期其用于转移性去势抵抗前列腺癌的Ⅲ期临床研究尽管表明有一定的有效性，但患者的OS无显著的获益[5]，因此需要进一步的研究证实。
髓源性抑制细胞导致脓毒症免疫抑制的研究进展
髓源性抑制细胞导致脓毒症免疫抑制的研究进展【摘要】脓毒症是机体对感染反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍。
多数脓毒症患者在早期急性炎症反应后呈现免疫功能抑制状态，极易继发感染，致使脓毒症患者住院时间延长及病死率增加。
研究表明，髓源性抑制细胞（MDSCs）作为一类拥有免疫抑制功能的异质性细胞群体，能通过多种途径抑制宿主及其局部微环境的免疫应答，但MDSCs在脓毒症患者发生免疫抑制的过程中所扮演的角色并未得到详细的阐述。
因此，本文将围绕MDSCs的特征，对其在脓毒症免疫抑制中所发挥的作用及其相关机制进行综述，以期为靶向MDSCs 调节脓毒症免疫抑制状态，改善脓毒症患者的生存和预后提供思路和方向。
【关键词】髓源性抑制细胞；脓毒症；免疫抑制1 脓毒症免疫抑制的病理机制脓毒症是指机体对感染异常的免疫反应所引起的危及生命的器官功能障碍，其临床表现由发热（或体温降低）、气促、心跳加速、血压降低等感染引起的非特异性症状及器官损害所致的少尿、气体交换障碍、意识改变等器官特异性症状两部分组成［1］。
在脓毒症发病初期，为了快速清除体内的病原微生物并对感染进行控制，固有免疫细胞经其表面的模式识别受体（pattern recognized receptors，PRRs）识别病原相关分子模式（pathogen associate d molecular patterns，PAMPs）和损伤相关分子模式（damage associated molecular pa tterns，DAMPs）后被激活并分泌大量的炎症因子，产生针对入侵病原微生物的炎症反应。
适度的炎症反应可以促进免疫系统对病原微生物的清除，修复受损细胞和组织，恢复内环境稳态，但是过度激活的炎症反应则会造成自身组织的非特异性损伤［2-3］。
因此，为了防止炎症反应被过度激活，维持免疫系统的稳态，即使在脓毒症发生的最初几个小时，机体也会启动相应的代偿性抗炎反应（compensatory anti-inflammation responses，CARS），如多种免疫细胞可以通过分泌白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、肿瘤坏死因子受体（tumo r necrosis factor receptor，TNFR）及IL-1受体拮抗剂中由肿瘤坏死因子-α（tumor necro sis factor-α，TNF-α）、IL-1、IL-6和γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）等炎症因子所介导的炎症反应［4］。
髓源性抑制细胞与肿瘤
髓细胞 的报道 日益增 多 ， 在后 续 的研 究 中， 肾癌 患者外 周血
中发 现 表 达 Ａ Ｒ Ｇ 一 １的 具 有 Ｃ Ｄ １ １ ｂ Ｃ Ｄ １ ４ Ｃ Ｄ １ ５ Ｈ Ｌ～ 一 Ｄ Ｒ一
感 染性疾病 、 创伤 和某些 自身免疫性疾病 ， 使Ｉ ＭＣ ｓ 分化为成
熟的髓系细胞 的过程部 分受 阻 ， 导 致 ＭＤ Ｓ Ｃ ｓ 扩 增 。在急 性应激 、 感染 等情 况下 ， 这种 Ｉ ＭＣ ｓ细胞群发 生短 暂的扩 增 ， 虽然此 扩增过 程也能介 导 ＭＤ Ｓ Ｃ ｓ 特征 的抑制功 能 ， 因其为 急性状态 ， 较短 暂 ， 随后迅速地分化为成熟 的髓样细胞 ， 因此
・
２ ０ ０・
临床与 实验病理 学杂志
Ｊ Ｃ ｌ ｉ ｎ Ｅ ｘ ｐ Ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｌ ２ ０ １ ３ Ｆ ｅ ｂ ； ２ ９ （ ２ ）
髓 源 性抑 制 细胞 与肿 瘤
常 雪姣 ， 朱 明华
摘要 ： 髓 源性抑 制细胞（ ｍ ｙ ｅ ｌ ｏ ｉ ｄ — ｄ ｅ ｉ ｒ ｖ ｅ ｄ ｓ ｕ ｐ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｏ ｒ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ， ＭＤ — Ｓ Ｃ ｓ ） 是一类具有 显著免疫 抑制 活性 的异质细胞群 ， 其通过抑 制效应 Ｔ细胞 功能从而介导 肿瘤免疫 逃逸 ， 促 进肿瘤生 长。 该文就 ＭＤ Ｓ Ｃ ｓ在肿瘤免 疫逃逸 中的作用 机制 、 肿瘤 微环境 中的各种细胞 因子对 ＭＤ Ｓ Ｃ ｓ 的影响及 各种免疫 活性细胞与 进肿瘤 的形成 。促肿瘤免疫反应 的主要特征就是在血 液 、 脾 脏、 骨髓及 肿瘤 部位 Ｍ Ｄ Ｓ Ｃ ｓ 数量 的增 加 。Ｍ Ｄ Ｓ Ｃ ｓ 作 为重 要 的免疫调节细胞 ， 被认 为是 肿瘤免疫逃逸机 制的关键 。
MDSCs参与肿瘤微环境免疫抑制的研究进展
MDSCs参与肿瘤微环境免疫抑制的研究进展陆源;赵森;杨勇【摘要】肿瘤的发生、发展以及转移与其所处的肿瘤微环境密切相关,肿瘤细胞可以通过自分泌和旁分泌等方式对所处环境进行改造以维持自身的生存和发展。
肿瘤免疫抑制是肿瘤微环境的重要特征,越来越多的研究表明骨髓来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)在肿瘤微环境免疫抑制中扮演了重要的角色,本文就骨髓来源的抑制性细胞参与肿瘤微环境免疫抑制的研究进展进行综述,以期为进一步理解与干预肿瘤免疫抑制奠定基础。
【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2018(037)012【总页数】5页(P711-714)【关键词】骨髓来源的抑制性细胞;肿瘤微环境;免疫抑制【作者】陆源;赵森;杨勇【作者单位】[1]中国药科大学药物科学研究院,江苏南京211198;[1]中国药科大学药物科学研究院,江苏南京211198;[1]中国药科大学药物科学研究院,江苏南京211198;【正文语种】中文【中图分类】R730.3肿瘤的发生发展是一系列复杂的生物学过程。
1889 年Stephen Paget 提出了“种子与土壤”假说，认为肿瘤微环境作为恶性肿瘤生长繁育的土壤，与恶性肿瘤彼此相互影响，共同进化，从而促进了肿瘤的产生、侵袭和转移[1]。
肿瘤微环境是肿瘤在其发生发展过程中所处的内环境，主要由成纤维细胞、肌成纤维细胞、神经内分泌细胞、脂肪细胞、免疫和炎症细胞、血液和淋巴血管网络以及细胞外基质等构成[2]。
越来越多的研究表明，肿瘤微环境是疾病进展多个阶段的关键因素，尤其是在局部抵抗、免疫逃逸和远处转移3个方面。
肿瘤微环境中的免疫反应由效应性T细胞与调节性T细胞间的平衡调控。
肿瘤微环境中免疫反应的平衡失调会导致被募集到肿瘤部位的免疫细胞的抗肿瘤作用被抑制，无法发挥正常的抗肿瘤效果，还可能通过其分泌的细胞因子反过来促进肿瘤的生长[3]。
因此解除肿瘤微环境内的免疫抑制对于肿瘤的治疗具有重要的临床意义。
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髓源性抑制细胞和调节性T细胞在感染和肿瘤微环境免疫抑制机制研究进展
发表时间：2017-08-25T14:45:06.017Z 来源：《航空军医》2017年第12期作者：巩博深
[导读] 调节性T细胞（Treg）主要来源是胸腺CD4+细胞亚群，可于移植排斥反应控制以及自身免疫稳态维持等方面发挥重要作用。
（上海市第二军医大学学员旅八队 200433）
摘要：髓源性抑制细胞（MDSC）为一群异质性细胞的统称，其中包括有处于各种分化状态的未成熟粒细胞、骨髓祖细胞、树突细胞及巨噬细胞等，该细胞具备参与免疫逃逸、免疫耐受以及抑制T细胞应答等功能。
调节性T细胞（Treg）主要来源是胸腺CD4+细胞亚群，可于移植排斥反应控制以及自身免疫稳态维持等方面发挥重要作用。
关键词：MDSC；Treg；肿瘤微环境；免疫抑制
肿瘤转移为患者死亡一主要原因，而转移的过程则包含肿瘤细胞于原位获得侵袭性，至循环系统，可使其在远隔位定植以及生长，从而形成转移灶，期间肿瘤微环境具重要作用[1]。
本文将对MDSC、Treg的基本特征、肿瘤微环境下免疫与炎症之间的影响、MDSC和Treg 在感染及肿瘤微环境中的连接纽带等方面进行综述，旨在为肿瘤临床治疗提供参考依据。
1.MDSC与Treg基本特征
MDSC构成主要为髓系细胞，且尚处在早期分化阶段，属于一群可塑、异源的未成熟髓系细胞[5-6]。
当机体处于感染、肿瘤、急慢性炎症等病理情况时，未成熟的髓系细胞向成熟髓样细胞分化的过程受到阻滞，因而造成MDSC扩增[2]。
MDSC出现异质性主要是因其表面标志具复杂的表达模式，其既可表达CD115和F4/80等传统巨噬细胞标志，又可表达CD124（IL-4Rα）及CD80（B7-1）等其他的分子标志，且该分子表达同MDSC功能具密切相关性[3]。
Treg中的iTreg细胞是由特异性抗原对外周成熟的T细胞产生刺激，然后于转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-2（IL-2）等诱导下转变而成的具备Treg功能特征的一组细胞亚群[4]。
2.免疫、炎症于肿瘤微环境下的相互影响
2.1 Treg作用机制
感染患者机体的Treg增加可能与MDSC经IL-10、TGF-β、精氨酸酶等诱导生成Foxp3+ Treg相关；而且MDSC还可对体内已存的Treg 数量进行扩增，因此表明MDSC同患者机体Treg产生关系密切[5]。
慢性感染患者多表现出免疫细胞功能低下，而CD25+ CD4+ Treg可经细胞直接接触达到CD4+T细胞与CD8+细胞活性抑制的作用，于免疫调节中占重要地位[6]。
CD25+ CD4+ Treg于外周循环的功能改变及表达水平对细胞免疫反应强弱具直接影响，可对组织细胞转归起决定作用。
2.2 MDSC作用机制
患者机体感染时，其血管内皮细胞生长因子（VEGF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和MDSC聚集有关[7]。
对于MDSC的激活与聚集，可通过S100钙结合信号蛋白、生物活性物质前列腺素E2（PGE2）、IL-6、炎症相关促炎细胞因子IL-1β、多重集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子、补体成分C5a等诱导。
在感染时MDSC将对抗原特异性T细胞反应产生抑制，通过对CD8+ T细胞生成干扰素-γ进行抑制，达到直接抑制抗原非特异性或特异性的CD4+ T细胞增殖目的[8]。
此外，MDSC可下调巨噬细胞Th1型细胞因子IL-12、分泌Th2型细胞因子IL-10促进分泌量增长，且经巨噬细胞的放大，可进一步发挥免疫抑制作用。
3.感染、肿瘤微环境MDSC与Treg的连接纽带
炎症细胞表面的模式识别受体最重要的为TLR，其于自然杀伤细胞、树突状细胞、巨噬细胞等免疫细胞以及乳腺癌、结肠癌等肿瘤细胞表面均具表达。
TLR不同则识别与结合的病原体特征性成分亦不同，可对不同病原体进行有效区分。
TLR与不同病原体相关成分结合之后可达到活化相应TLR信号通路的效果，除TLR3之外，大部分TLR活化之后可达到髓样分化因子88（MyD88）依赖信号通路启动目的，最终对转录核因子（NF-κB）产生活化作用，从而促进肿瘤细胞的增殖[9]。
TLR可刺激树突状细胞，使得IL-6分泌，通过间接作用于Treg细胞，从而促进效应性T细胞对Treg细胞免疫抑制的抵抗增强。
肿瘤微环境中具有大量PGE2，而Treg表面含有PGE2受体，PGE2的生成能诱导Foxp3基因表达，使得Treg增殖，致使细胞免疫抑制活性增强，进而可促肿瘤发生[10]。
在以往的观念中，肥大细胞参与抗寄生虫的感染活动及变态反应，而近些年以来的相关研究还表明了肥大细胞同时还拥有免疫耐受以及促进炎症的重要作用。
肥大细胞为炎性细胞，在经过活化之后能够促使IL-10的产生，并介导移植负向免疫调控，促使Treg细胞趋化到肿瘤的局部环境，进而出现肿瘤生长的情况，因Treg细胞能够致使IL-9反向，从而保证了在肿瘤这个微环境中肥大细胞能够得以生存。
肿瘤微环境下肥大细胞可以对CCL2表达进行上调，然而其受体CCR2通过MDSC进行表达，MDSC充分利用CCL2和CCR2这一通路趋化于肿瘤，进而促使了肿瘤的生长。
所以，常常认为炎症与肿瘤免疫的连接纽带也可以是肥大细胞。
4.结束语
Treg、MDSC在肿瘤微环境及感染中能够起到免疫应答抑制作用，可促进感染、肿瘤免疫逃逸，并且能够在疾病的发生、发展与转归中产生重要作用。
MDSC及Treg免疫抑制主要受PGE2、NF-κB及肥大细胞等的影响，可对此行进一步分析，从而提高研究深度。
参考文献
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