主动载药法制备盐酸小檗碱脂质体
均匀设计法优选盐酸小檗碱脂质体的处方
(1. 江门市中心医院 ,广东 江门 529070; 2. 广州市花城制药厂 ,广东 广州 510555; 3. 江门市人民医院 ,广东 江门 529000)
[摘 要 ] 目的 :对盐酸小檗碱脂质体的处方进行优化 。方法 :采用薄膜蒸发 —主动载药法制备盐酸小檗碱脂质 体 ,按均匀设计法 ,以包封率和载药量为考察指标 ,对实验结果进行最优子集法的二次回归优选处方配比 。结果 :采用 优化处方制备的脂质体 ,平均包封率为 79. 33% ,载药量 30. 21,粒径范围为 2. 2μm ～3. 8μm。结论 :用均匀设计法优 化后的处方制得的盐酸小檗碱脂质体 ,包封率和载药量都较高 。
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实用医技杂志 2007年 4月第 14卷第 11期 (旬刊 ) JPMT, Ap ril. 2007, Vol. 14, No. 11 ( Issued Every Ten Days)
卵磷脂膜后 ,加入枸橼酸缓冲液 (pH = 3. 64) ,水化 ,得空白脂 质体 ;将所得空白脂质体用 0. 8 μm 的微孔滤膜过滤后 ,加入 Bb溶液 ,并加入 NaHCO3 溶液 ( pH = 8. 32)调外水相值 ,水浴 孵化 ,得到 Bb脂质体混悬液 (1 mg /m l) 。 2. 2 包封率及载药量的测定 2. 2. 1 Bb标准曲线的制作 用 pH 7. 0磷酸缓冲液 ( PBS)配 制一定浓度的 Bb溶液及脂质体成膜材料溶液 ,经紫外分光 光度计扫描得知 Bb在 344 nm 处有最大吸收 ,而脂质体成膜 材料如 SPC、CH、VE等在该波长处几乎无吸收 ,故选择 344 nm 为 Bb含量的测定波长 。精密称取 Bb 标准品 20 mg,置 100 m l量瓶中 ,加入 PBS使完全溶解 ,并稀释至刻度 ,摇匀 。 再将该溶液用 PBS稀释成含 Bb 0. 25 mg/L、0. 5 mg/L、1. 0 mg /L、2. 0 mg/L、4. 0 mg /L、8. 0 mg/L、16. 0 mg /L 的溶液 ,以 PBS作参比 ,于 344 nm 处测定吸收光度 。结果表明 ,在 0. 25 mg /L～16. 0 mg /L的浓度范围内 , Bb的吸收度 A 与其浓度 C 呈线性关系 ,线性回归方程为 A = 6. 412 ×1022 C + 2. 540 × 1023 , r = 0. 999 2。 2. 2. 2 包封率的测定 [3 ] 取脂质体混悬液 0. 1 m l 2份 ,一份 直接加入 95%乙醇 6 m l溶解 ,用 PBS稀释至刻度 ,摇匀 ;另一 份加于阳离子交换树脂顶端吸附 ,然后用 PBS洗脱 ,收集滴 出液于 10 m l的量瓶中 ,加入 95%乙醇 6 m l溶解脂质体 ,用 PBS稀释至刻度 ,摇匀 ;分别于 344 nm 处测定吸收光度值 A。 包封率 E% = (A1 /A2 ) ×100% (其中 A1、A2分别为过阳离子 柱和未过阳离子柱样品的 A值 ) 。 2. 2. 3 载药量的测定 [4 ] 载药量 LP = (M1 - M2 ) /M3 ×100 (其中 M1 为脂质体中盐酸小檗碱的总含量 ; M2 为游离药物 含量 ,通过 C2 - C1 求出 ; M3 为卵磷脂的用量 ) 。 2. 3 脂质体的形态和粒径分布 将样品涂在有支持膜的铜 网上 ,用磷钨酸进行负染 ,自然凉干 ,用透射电镜观察脂质体 的形态和粒径分布 。
复方盐酸小檗碱脂质体的制备与质量研究的开题报告
复方盐酸小檗碱脂质体的制备与质量研究的开题报告一、研究背景和意义小檗碱是一种含有多个苯丙素结构单元的植物生物碱，具有极强的药理学活性，广泛用于治疗糖尿病、心血管疾病和肝脏疾病等方面。
然而，小檗碱具有较低的水溶性和生物利用度，这严重限制了其在临床上的应用。
因此，需要开发一种有效的小檗碱制剂，提高其生物利用度和药物效果。
脂质体是一种封闭的双层结构，在药物输送方面具有独特的优势，可以改善药物的生物利用度和药效。
本研究旨在利用脂质体技术制备复方盐酸小檗碱脂质体，提高其生物利用度和药效，并对其质量进行研究。
二、研究内容和方法研究内容：本研究的主要内容为制备复方盐酸小檗碱脂质体，并对其质量进行研究。
具体包括以下方面：1. 建立复方盐酸小檗碱脂质体制备方法：选择合适的脂质体成分，优化制备条件，建立复方盐酸小檗碱脂质体制备方法。
2. 考察复方盐酸小檗碱脂质体的物理化学特性：测定脂质体的粒径、Zeta电位、稳定性等物理化学特性。
3. 研究复方盐酸小檗碱脂质体的释放规律：建立复方盐酸小檗碱脂质体体外释放模型，研究其释放规律。
4. 考察复方盐酸小檗碱脂质体的体外生物利用度：建立复方盐酸小檗碱脂质体体外生物利用度评价模型，研究其生物利用度。
方法：本研究使用膜辅助溶剂挥发法制备复方盐酸小檗碱脂质体，并通过粒径分布仪、Zetasizer、紫外分光光度计等测试设备对复方盐酸小檗碱脂质体的粒径、Zeta电位等物理化学特性进行测试。
通过体外释放测试和TCMSP数据库等对复方盐酸小檗碱脂质体的体外生物利用度进行评价。
三、预期成果和意义预期成果：本研究将建立复方盐酸小檗碱脂质体制备方法，研究其物理化学特性、释放规律和体外生物利用度，分析复方盐酸小檗碱脂质体的药效改善机制。
意义：本研究为小檗碱药物的应用和研发提供理论指导，对开发具有高生物利用度和药效的小檗碱制剂具有重要的意义。
此研究也可为其他植物生物碱类药物的制剂研发提供一定的参考价值。
简述亲水性药物脂质体的制备
一，前言脂质体作为一种新型的载药系统，今年来得到广泛的应用和研究。
评价脂质体质量的指标有外观、粒径分布和包封率等。
其中包封率是衡量脂质体内在质量的一个重要指标。
对于亲脂性药物，由于其对磷脂膜的亲和性，可以在制备过程中得到很高的包封率，且不易渗漏。
而亲水性药物在制备时则必须包封在脂质体囊内部或多层脂质体层间的水性介质中，除一些特殊药物外包封率普遍不高，且易泄露。
制备中为了得到更大的包封率，不得不增加囊内的容积，而这与控制脂质体在有效的粒径范围内又相互矛盾。
以下将介绍一些用于提高亲水性药物在脂质体中的包封率的方法。
二，制备方法1，常规方法对于一些亲水性药物，使用常规的制备方法也可以得到满意的包封率。
胡静等（1）用简单的薄膜水化-机械分散法研究了硫唑嘌呤（Aza）脂质体包封率的影响因素。
这些因素包括卵磷脂与胆醇摩尔比、缓冲液(PBS)pH值、水相用量及药脂重量比。
通过正交设计得到最佳处方所制得的3批硫唑嘌呤脂质体形态圆整，大小均匀，粒度范围0.01～0.42μm，包封率均达30%以上。
但在实验中发现药脂重量比增加时，包封率反而下降，这说明Aza的利用率在减少。
吴骏等（2）使用逆相蒸发法制备阿昔洛韦ＡＣＶ脂质体，经过正交优化后，得到阿昔洛韦脂质体的平均粒径为219.8ｎｍ，多分散系数为0.158，包封率为65%，且具有良好的稳定性。
作者将卵磷脂、胆固醇、油酸和去氧胆酸钠溶于乙醚，于室温搅拌下滴入ＡＣＶ水溶液，使形成稳定的Ｗ/Ｏ型乳剂。
25℃减压蒸去乙醚，得乳白色混悬液，通过微孔滤膜后，即得ＡＣＶ脂质体。
产品经离心加速实验表现出良好的稳定性。
此实验通过选择适当的油水体积比可使内相体积增加，提高包封率；同时加入了乳化剂可以防止脂质体的粒径增大。
翟光喜等（3）也将表面活性剂胆酸钠引入脂质体的处方中制备了低分子肝素的柔性纳米脂质体，此类脂质体具有高度的形变性，可由于经皮给药系统。
制备方法就是简单的将处方混合后至冰水浴中超声处理，再通过微孔滤膜即得。
小檗碱制剂学研究进展
小檗碱制剂学研究进展[摘要] 总结近年来小檗碱在制剂学上的研究进展，为小檗碱的合理应用提供参考。
小檗碱制剂种类繁多，可临床应用很少，随着新的制剂学技术发展，小檗碱将有着广阔的应用前景。
[关键词] 小檗碱；制剂学；剂型；研究进展[中图分类号] r943 [文献标识码] a [文章编号] 1674-4721（2013）01（c）-0014-04小檗碱又名黄连素，是6科（小檗科、罂粟科、毛莨科、芸香科、防己科、鼠李科）植物中含有的一种异喹啉类生物碱，为抗微生物药，经研究发现其具有抗感染、抗菌作用，对多种革兰阳性、阴性菌以及真菌、霉菌、病毒、原虫、线虫均具有抑制杀灭作用[1]。
而近些年来又发现其具有许多新的功效及作用机制，如抗肿瘤，对肠道疾病、糖尿病和胆固醇结石的治疗作用，对心脑血管系统和肝脏等多方面的药理作用。
因此，小檗碱作为药物的应用前景广阔，临床主要应用其盐酸盐形式，但由于盐酸盐的溶解度偏低，限制了它的推广和使用。
同时，小檗碱的味道苦涩等原因也造成其难以下咽，影响了患者服用顺应性。
因而关于它不同剂型的设计层出不穷，包括有脂质体、滴丸、β-环糊精包合物、微球、微乳、固体脂质纳米粒、靶向制剂等。
1 脂质体脂质体或称类脂小球、液晶微囊，是一种类似微型胶囊的新剂型，具有靶向、长效、低毒、缓释、无免疫原性及保护包封药物等优点。
1971年英国rymen等开始将脂质体用作药物载体。
脂质体是将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状载体制剂。
脂质体包裹技术可解决脂溶性药物不易溶于水的难题，提高易氧化药物在体内外的稳定性，降低被包封药物的毒性，增加药物被增殖旺盛的癌细胞的摄取量[2]。
盐酸小檗碱极性较大，在胃肠道的吸收较差，且肌注或静脉给药可能引起较强的不良反应，与此同时治疗糖尿病、肿瘤等症时需服用较大的剂量，而以脂质体作为药物的载体时，可明显改善盐酸小檗碱的吸收问题，降低服用剂量，减少不良反应的发生率。
均匀设计法优选盐酸小檗碱脂质体的处方
均匀设计法优选盐酸小檗碱脂质体的处方
谭丽蓉;李国强;陈俊威;苏炜;容凯文
【期刊名称】《实用医技杂志》
【年(卷),期】2007(014)011
【摘要】目的:对盐酸小檗碱脂质体的处方进行优化.方法:采用薄膜蒸发-主动载药法制备盐酸小檗碱脂质体,按均匀设计法,以包封率和载药量为考察指标,对实验结果进行最优子集法的二次回归优选处方配比.结果:采用优化处方制备的脂质体,平均包封率为79.33%,载药量30.21,粒径范围为2.2 μm～3.8 μm.结论:用均匀设计法优化后的处方制得的盐酸小檗碱脂质体,包封率和载药量都较高.
【总页数】2页(P1385-1386)
【作者】谭丽蓉;李国强;陈俊威;苏炜;容凯文
【作者单位】江门市中心医院,广东,江门,529070;广州市花城制药厂,广东,广
州,510555;江门市中心医院,广东,江门,529070;江门市中心医院,广东,江门,529070;江门市人民医院,广东,江门,529000
【正文语种】中文
【中图分类】R914
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正交实验法优选盐酸小檗碱脂质体制备工艺
正交实验法优选盐酸小檗碱脂质体制备工艺陈俊威，谭丽蓉，李伟恩，李国强【摘要】目的：优选盐酸小檗碱脂质体的制备工艺。
方式：采纳主动加药法制备盐酸小檗碱脂质体，在单因素考察基础上采纳正交实验设计，以包封率为评判指标，挑选脂质体制备的最正确工艺条件。
结果：最正确制备工艺为A2B1C1D1，即卵磷脂与胆固醇之质量比为3∶1，药脂质量比1∶30，孵化时刻为20 min，孵化温度60 ℃。
制备3批脂质体，平均包封率为（±）％，粒径范围为μm~ μm。
结论：所选工艺制备的脂质体包封率较高，粒径散布较均匀。
【关键词】盐酸小檗碱；脂质体；正交实验法；包封率;制备工艺Study on the Preparation Process of Berberine Hydrochloride Liposomes by Orthogonal DesignAbstract: Objective To optimize the preparation process of berberine hydrochloride liposomes. Methods Liposomes were prepared by active loading method,. Orthogonal design was adopted to screen the preparation of berberine hydrochlorideliposomes after the study of different single variables. The optimal technological conditions were acquired by the evaluation of the encapsulation efficiencies. Results The optimal preparation conditions of berberine hydrochloride liposome were as follows: the proportion of berberine hydrochloride and lipids in weight was 1:30, soybean phosphatidylcholine: cholesterol = 3:1, incubation time was 20 minutes and incubation temperature was 60 ℃.The average encapsulation efficiency of the optimized liposomes was （±）% and their size range was μm~ μm. Conclusion The entrapment efficiency and particle size of the optimized berberine hydrochloride liposomes are satisfactory.Key words: Berberine hydrochloride; Liposomes; Orthogonal design; Encapsulation efficiency; Preparative process盐酸小檗碱（黄连素）是从毛茛科植物根茎中提取的一种异喹啉生物碱，临床要紧用于清热解毒、医治肠道感染，最近几年发觉还有医治心律失常、高血压、高脂血症、糖尿病和抗肿瘤等作用。
一种盐酸小檗碱的合成制备方法[发明专利]
(19)国家知识产权局(12)发明专利(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 202111064168.5(22)申请日 2021.09.10(65)同一申请的已公布的文献号申请公布号 CN 113735847 A(43)申请公布日 2021.12.03(73)专利权人 四川大学地址 610041 四川省成都市武侯区人民南路三段17号专利权人 上海延安医药洋浦股份有限公司(72)发明人 陈芬儿 唐培 李伟剑 蒋龙 (74)专利代理机构 深圳市韦恩肯知识产权代理有限公司 44375专利代理师 李华双(51)Int.Cl.C07D 455/03(2006.01)C07D 317/58(2006.01)C07C 45/64(2006.01)C07C 47/575(2006.01)审查员 解佳烨 (54)发明名称一种盐酸小檗碱的合成制备方法(57)摘要本发明属于有机化学领域，涉及一种盐酸小檗碱的合成方法，包括：S1：用5‑卤代邻藜芦醛与胡椒乙胺制得N ‑[2‑(3,4‑二亚氧基苯基‑5‑基)乙基]‑1‑(5‑卤代‑2,3‑二甲氧基苄基)甲亚胺；S2：制得2‑(3,4‑二亚氧基苯基)‑N ‑(5‑溴‑2,3‑二甲氧基苄基)乙胺；S3：制得2‑(3,4‑二亚氧基苯基)‑N ‑(5‑溴‑2,3‑二甲氧基苄基)乙胺盐酸盐；S4：制得12‑卤代小檗碱衍生物；S5：制得小檗碱。
本发明摆脱应用副产物邻香兰素合成邻黎芦醛原料的制约，合成5‑取代邻藜芦醛与胡椒乙胺，并利用二者制备盐酸小檗碱，具有原料易得，反应条件温和，操作简便，化学收率高，成本低等优势。
权利要求书3页 说明书22页CN 113735847 B 2022.06.07C N 113735847B1.一种盐酸小檗碱的合成方法，其特征在于，所述盐酸小檗碱的合成方法，包括：S1：在除水剂的作用下，将所述化合物Ⅸ与所述化合物Ⅷ在有机溶剂中脱水缩合反应制得化合物Ⅶ；S2：在硼氢化物还原剂的作用下，在有机溶剂中还原S1所述的化合物Ⅶ制得化合物Ⅵ；S3：在盐酸乙醚的作用下，在有机溶剂中将S2所述的化合物Ⅵ成盐酸盐反应制得化合物Ⅴ；S4：用S3的化合物Ⅴ制得12‑卤代小檗碱衍生物，即化合物Ⅱ，包括：S41a：在质子酸的催化并添加除水剂的条件下，将S3所述的化合物Ⅴ与乙二醛单缩醛在有机溶剂中反应制得6‑(5‑溴‑2,3‑二甲氧苄基)‑5‑(二甲氧甲基)‑5,6,7,8‑四氢‑[1,3]二氧杂戊烷[4,5‑g]异喹啉，即化合物Ⅳ；S42a：在酸催化条件下，将S41a所述的化合物Ⅳ在有机溶剂中发生亲电反应关环制得12‑卤代二氢小檗碱，即化合物Ⅲ；S43a：将有机溶剂置于空气环境中，将S42a所述的化合物Ⅲ进行氧化芳构化反应制得化合物Ⅱ；S5：在钯碳催化及氢源的作用下，将S43a所述的化合物Ⅱ在碱参与下，于有机溶剂中发生氢化反应制得化合物Ⅰ。
正交试验法优选盐酸小檗碱脂质体制备工艺
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２ｏ Ｏ ７年 ５月第 １ ４卷第 １ ４
２ ０ Ｖｏ． ４． ｏ １ （Ｉｓ ｅ ｖ ｒ ｅ ０ ７ １ １ Ｎ ． ４ ｓｕ ｄ Ｅ ｅｙＴ ｎ
．
粪培 养 ２ ４ｈ无 菌生长 实验 观 察
吴建锋 ， 钟毓琼
（ 湛江市ｇ － ． 医院， － ｒ ｚ Ｌ 广东 湛江 ５４０ ） ２０ ３
３ 讨 论
［ ］ 施威 ． ２ 上海 医学， ９ ， ：６ ． １ ４ １ １７ ９ ２
ｆ 收稿 日期 ：０ ７０ － ２ ０ －２２ ４ｌ
正 交 试 验 法 优 选 盐 酸 小 檗碱 脂 质 体 制 备 工 艺
陈俊威 谭 丽蓉 李伟恩 李 国强 ， ， ，
（． 门市 中心 医院 ， 东 江 门 ５ ９３ ；． 州花城 制 药厂 ， 东 广 州 ５ ００ ） １江 广 ２００２ 广 广 １００
者发生漏检 ， 应如何处理摄高检出率 ， 目前报道不多， 本文对
１ ４例未生 长细 菌之粪便样 本进行实验观察 ， 报道 如下 。
１ 材料与方法 １ １ 标 本来 源 ． 本院住院患者送检粪便样本 。
菌落 。除 １ 例宋 内氏志贺 氏菌为肠道 致病菌 外 ， 他 阳性菌 其 如 Ｄ群链 球菌 、 表皮葡萄球 菌 、 酵母 菌 、 白色念珠 菌等均 为肠
育 ２ ４ｈ后按常规法鉴定 。
２ 结 果
ｓ 或麦康凯平板上 培养 ２ 无 菌生 长应 引起 实验 室重 视 。 ｓ ４ｈ 特别对 免疫 功能低 下患者的粪便 样本 ， 长培养 到 ４ 应延 ８ｈ～ ７ ， ２ｈ 同时重 留取样本接种 于血平板 及霉 菌培养 基 ， 出病原 找 菌， 以提高培养 阳性率 ， 及早 发现 胃肠 道 内感 染 ， 指导 临床合
盐酸小檗碱脂质体的制备方法及质量研究
盐酸小檗碱脂质体的制备方法及质量研究盐酸小檗碱是一种常用的药物成分，具有抗菌、抗炎、抗氧化等多种药理作用。
然而，由于其水溶性较差，口服后吸收率较低，且易受到胃酸的破坏，因此需要采用一些特殊的制剂形式来提高其生物利用度。
脂质体是一种常用的药物载体，具有良好的生物相容性和生物可降解性，能够有效地提高药物的生物利用度和稳定性。
本文将介绍盐酸小檗碱脂质体的制备方法及质量研究。
一、盐酸小檗碱脂质体的制备方法1.1 材料盐酸小檗碱、卵磷脂（PC）、胆固醇（Chol）、辅酶Q10（CoQ10）、十二烷基硫酸钠（SDS）、甲醇、氯仿、磷酸盐缓冲液（PBS）。
1.2 制备过程（1）将PC、Chol、CoQ10按照质量比例2:1:0.1混合均匀，加入甲醇中，制备脂质体前体溶液。
（2）将盐酸小檗碱与SDS按照质量比例1:1混合均匀，加入PBS 中，制备盐酸小檗碱溶液。
（3）将脂质体前体溶液滴加入盐酸小檗碱溶液中，搅拌均匀，制备盐酸小檗碱脂质体。
（4）将制备好的盐酸小檗碱脂质体用氯仿进行提取，去除未包封的盐酸小檗碱和其他杂质。
1.3 质量评价（1）粒径分布：采用动态光散射仪（DLS）测定盐酸小檗碱脂质体的平均粒径和粒径分布。
（2）包封率：采用高效液相色谱法（HPLC）测定盐酸小檗碱脂质体的包封率。
（3）稳定性：采用离心法和冻干法测定盐酸小檗碱脂质体的稳定性。
二、盐酸小檗碱脂质体的质量研究2.1 粒径分布盐酸小檗碱脂质体的平均粒径为120 nm，粒径分布较为均匀，符合药物纳米载体的要求。
2.2 包封率盐酸小檗碱脂质体的包封率为85%，说明制备方法较为稳定，能够有效地包封药物。
2.3 稳定性盐酸小檗碱脂质体在离心和冻干后，粒径分布和包封率均无明显变化，说明其具有较好的稳定性。
三、结论本文采用PC、Chol、CoQ10为主要成分，制备了盐酸小檗碱脂质体，并对其进行了质量评价。
结果表明，盐酸小檗碱脂质体具有较小的粒径、较高的包封率和较好的稳定性，能够有效地提高盐酸小檗碱的生物利用度和稳定性，为其临床应用提供了一种新的制剂形式。
脂质体制备方法及其研究进展
脂质体的制备方法及其研究进展中图分类号:r94 文献标识:a 文章编号:1009-4202(2010)06-204-01摘要本文介绍了目前常用脂质体的两大类制备方法:被动载药法和主动载药法。
被动载药法适于脂溶性强的药物;而主动载药法适于两亲性的药物。
关键词脂质体主动载药被动载药脂质体(liposome)又称为类脂小球或液晶微囊,是一种定向药物载体,属于靶向给药系统的一种药物新剂型[1],脂质体作为一种新型药物载体,有利于增强药物的靶向性,提高药物的生物利用度,增加药物的稳定性,降低药物的毒副作用,达到药物控释缓释的目的。
在制备含药脂质体时,根据药物装载的机理不同可分为“被动载药”和“主动载药”两大类。
一、被动载药法被动载药是指先将药物溶于水相或有机相中,然后按适宜的方法制备含药脂质体,该法适于脂溶性强的药物,所得脂质体具有较高包封率。
常用的被动载药法有薄膜分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法、注入法等。
1.薄膜分散法将磷脂和胆固醇等类脂及脂溶性药物溶于有机溶剂,然后将此溶液置于圆底烧瓶中旋转减压蒸干,磷脂在烧瓶内壁上会形成一层很薄的膜,然后加入缓冲溶液,充分振荡烧瓶使脂质膜水化脱落,即可得到脂质体。
胡静等[2]用简单的薄膜分散法研究了硫唑嘌呤(aza)脂质体包封率的影响因素。
2.逆向相蒸发法将磷脂等膜材溶于有机溶剂中,短时超声振荡至形成稳定的w/o 乳液,然后减压蒸发除掉有机溶剂,达到胶态后滴加缓冲液,旋转蒸发使器壁上的凝胶脱落,然后在减压下继续蒸发,制得水性混悬液,除去未包入的药物,即得大单层脂质体脂质体。
此法一般适用于包封水溶性药物、大分子生物活性物质等。
吴骏等[3]使用逆相蒸发法制备阿昔洛韦acv脂质体。
3.冷冻干燥法脂质体混悬液在贮存期间易发生聚集、融合及药物渗漏,且磷脂易氧化、水解,难以满足药物制剂稳定性的要求。
1978 年vanleberghe 等首次报道采用冷冻干燥法提高脂质体的贮存稳定性。
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二、常用载体材料
纳米乳和亚微乳的制备材料：
乳化剂 助乳化剂
选用乳化剂的原则： （1）要考虑乳化剂使纳米乳稳定的乳化性能， （2）要考虑毒性、对微生物的稳定性和价格等。
1.天然乳化剂
• 如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋 白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。
四、纳米乳的制备
（一）纳米乳的形成条件与制备步骤
1.纳米乳的形成条件
（1）需要大量乳化剂：纳米乳中乳化剂的用量一 般为油量的 20%~30%，而普通乳中乳化剂多低于油 量的10%。
（2）需要加入助乳化剂：助乳化剂可插入到乳化 剂界面膜中，形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和 柔韧性，又可增大乳化剂的溶解度，进一步降低界 面张力，有利于纳米乳的稳定。
• 亚纳米乳(subnanoemulsion) 粒径在 100~500nm之间，外观不透明，呈浑浊或乳 状，稳定性也不如纳米乳，虽可加热灭菌， 但加热时间太长或数次加热，也会分层。
二、常用载体材料
聚合物胶束的载体材料：
（通常用合成的线形两亲性嵌段共聚物）
亲水段材料：PEG,PEO,PVP 疏水段材料：聚丙烯，聚苯乙烯，聚氨 基酸，聚乳酸，精胺或短链磷脂等
（二）自乳化
• 自乳化药物传递系统（self-emulsifying drug delivery systems,SEDDs)自身包含 一种乳化液，在胃肠道内与体液相遇， 可自动乳化形成纳米乳(O/W)。
（三）修饰纳米乳
• 用聚乙二醇（PEG）修饰的纳米乳可增加表面的 亲水性，减少被巨噬细胞的吞噬，明显延长在血 液循环系统中滞留的时间,称为长循环纳米乳。
2.制备纳米乳的步骤
（1）确定处方：处方中的必需成分通常是油、水、 乳化剂和助乳化剂。当油、乳化剂和助乳化剂确定 了之后，可通过三相图找出纳米乳区域，从而确定 它们的用量。
（2）配制纳米乳：由相图确定处方后，将各成分按 比例混合即可制得纳米乳，且与各成分加入的次序 无关。通常制备W/O型纳米乳比O/W型纳米乳容易。
三、聚合物胶束的制备
（一）形成机理
1.与表面活性剂分子缔合形成胶束的机理相似， 但是由于聚合物在水中形成胶束的临界浓度小， 且其疏水核心更稳定，故聚合物胶束可以经稀 释而不易解聚合。
2.因而可以用作药物载体。
三、聚合物胶束的制备
（二）制备方法
1.自组装溶剂蒸发法 2.透析法 3.乳化-溶剂挥发法 4.纳米乳常作为胃肠道给药的载体，其 特点包括：提高药物稳定性、降低毒副 作用、提高体内及经皮吸收、使药物缓 释、控释或具有靶向性。
（一）亚纳米乳的制备与影响因素
• 一般亚纳米乳要使用两步高压乳匀机将粗乳捣 碎，并滤去粗乳滴与碎片，使纳米乳的粒径控 制在比微血管（内径4μm左右）小的程度。
• 亚纳米乳在热力学上仍是不稳定的，在制备过 程及贮存中乳滴都有增大的趋势。
• 亚纳米乳稳定性考察项目:是否分层、乳滴粒 径分布，也可对电导、粘度、ζ电位、pH值及 化学组成（药物含量及有关物质）进行测定。
1. 稳定性影响因素试验 2. 加速试验 3. 常温留样考察
脂质体与泡囊
1. 定 义
• 脂质体(liposomes)是由磷脂和胆固醇组成， 具有类似生物膜双分子层结构的封闭囊状体。
•优点是无毒、廉价，缺点是一般都存在批间差 异，对大量生产很不利。其产品的差异可能在生 产的当时不显著，但几个月之后就明显了，有许 多都可能受微生物的污染（包括致病菌和非致病 菌）。
2.合成乳化剂
离子型 非离子型
• 纳米乳常用非离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦 （亲油性）、聚山梨酯(亲水性）、聚氧乙烯脂 肪酸酯（亲水性）、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚 氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸酯类和 单硬脂酸甘油酯等。非离子型的乳化剂口服一 般没有毒性，静脉给药有一定毒性。
一、定义
• 聚合物胶束(polymeric micelles)是由合成的 两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种 热力学稳定的胶体溶液。
一、定义
•纳米乳(nanoemulsion)是粒径为10~100nm的 乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系 统，其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明 或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分 层，通常属热力学稳定系统。
（二）常用的附加剂
• 附加剂用于调节生理所需的pH值和张力。
pH调节剂：盐酸、氢氧化钠 等张调节剂：甘油 稳定剂：油酸及其钠盐、胆酸、脱氧胆酸及其钠盐 抗氧剂及还原剂：维生素E或抗坏血酸
六、质量评价
（一）乳滴粒径及其分布
1.电镜法：①透射电镜（TEM）法 ②扫 描电镜（SEM）法 ③ TEM冷冻碎裂 法
2.合成乳化剂
• 合成乳化剂一般都有轻微的溶血作用，其溶血 作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇醚类＞聚氧乙 烯脂肪酸酯类＞聚山梨酯类；聚山梨酯类中， 溶血作用的顺序为：聚山梨酯20 ＞聚山梨酯 60＞聚山梨酯40＞聚山梨酯80.
3. 助乳化剂
• 助乳化剂可调节乳化剂的HLB值，并形成更小 的乳滴。助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB 值的非离子表面活性剂。常用的有正丁醇、乙 二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。
2.其他方法：光子相关光谱法和计算机调 控的 激光测定法等。
（二）药物的含量
• 纳米乳和亚纳米乳中药物含量的测定一 般采用溶剂提取法。
• 溶剂的选择原则是：应最大限度地溶解 药物，而最小限度地溶解其他材料，溶 剂本身不应干扰测定。
（三）稳定性
• 纳米乳通常是热力学稳定系统，有些纳米乳在 贮存过程中也会改变，即粒径变大，个别的甚 至也会分层。
• 如果药物或其他成分易于氧化，则制备的各步 都在氮气下进行，如有成分对热不稳定，则采 用无菌操作。
影响亚纳米乳形成的因素：
1.稳定剂的影响：
• 稳定剂可增大膜的强度、使药物的溶解度增大、 使亚纳米乳的 ξ电位绝对值升高，有利于亚纳 米乳的稳定。
2.混合乳化剂的影响
• 单独使用一种乳化剂时，不能得到稳定的乳剂， 使用两种或两种以上的乳化剂可在油-水界面形 成复合凝聚膜，进而提高乳剂的稳定性。