雌激素与肺癌研究进展

摘要：肺癌并非都是因吸烟引起的肺癌是全世界死亡人数最多的癌症，每年有超过100万的人死于肺癌。引起肺癌的主要因素是吸烟。但是全球数据表明有巧%的男性肺癌患者和53%的女性肺癌患者并不是由于吸烟引起的。如果重新划分一下的话，那么从不吸烟的肺癌患者将是排在宫颈癌、胰腺癌和前列腺癌之前的世界第七大高死亡率的癌症。

关键词：雌激素；肺癌；吸烟

雌激素及其受体与肺癌

肺癌广泛上分为小细胞性肺癌(sCLC)和非小细胞性肺癌困SCLC)。NScLCs 又进一步分为三种类型:鳞癌(SCC)，腺癌和大细胞癌。所有的这些主要类型的肺癌都与吸烟有关，但是这种关联性主要是在小细胞性肺癌以及鳞癌中。想反，腺癌是非吸烟团体中最常见的肺癌类型。尽管各种类型的肺癌发病也存在地域差异，但是全球总体上呈现鳞癌减少而腺癌增加的趋势。有趣的是肺腺癌也是年轻人(小于40岁)的主要肺癌类型，而这部分人也是主要的不吸烟群体。流行病学研究已经确认了一些环境、遗传、激素和病毒因素与肺癌发生相关。其它的一些非吸烟相关的危险因素包括石棉、铬、砷、二氧化硅和镍等，以及大气污染和以往肺部发病史等。虽然这些关联性都被研究并阐述过，但是并没有一个主要的因素被认为是引起非吸烟相关肺癌相关的，因此引起非吸烟相关肺癌的主要原因急需确认。

雌激素与肺癌的发病有关全球统计表明不吸烟的肺癌患者中女性要明显多于男性，尽管这种差异存在明显的地域差别。比如在南亚女性患者的比率高达83%，而在美国只占。这表明性别相关的激素在肺癌的发病中可能起了某种作用。已经有一些研究发现雌激素可以直接促进细胞增殖，这可以支持雌激素在肺癌发生中起作用。雌激素受体a和p都表达于男性女性的健康肺组织和肺癌组织中，但是对于ER表达是否有性别倾向还没有统一的观点。ERp 比ERa更普遍的表达于肺部组织。与吸烟患者相比，ERp更普遍的表达于不吸烟的NSCLC中，而在不吸烟的NscLc中ERp又更普遍的表达于女性中。体外实验表明雌激素可以通过雌激素受体介导的信号通路促进NSCLC细胞的增殖，而拮抗掉雌激素后可以抑制生长。另外，雌激素可以潜在的改变致癌物(比如PAHs)的代谢活化从而促进癌症的生成。还有一些研究认为雌激素可能作为一个直接的致癌物。雌激素被代谢活化变成儿茶酚雌激素后会成为一种DNA 诱变剂。EGFR以及ER信号通路的相互作用已经有所报导。

例如雌激素在刺激肺癌细胞时，EGFR配体会被迅速释放而激活EGFR和MAPKI信号通路。有趣的是，雌激素会下调EGFR蛋白表达而雌激素拮抗剂会上调其表达。这表明EGFR 以及ER信号通路之间存在相互调控的作用机制。流行病学研究表明外源以及内源性的西激素可能与肺癌的形成有关。研究发现早期绝经后肺癌的发病几率也会下降。而应用激素替代治疗(HRT)与肺癌发病增加以及不良预后相关。但是也有研究表明HRT治疗可以降低吸烟者发生肺癌的几率，还有研究说HRT与肺癌的发生没有关系。实验证明雌激素对肺癌细胞和正常的肺腺癌细胞都有促进增殖的作用。雌激素诱导正常肺成纤维细胞的增殖只达到原来的3.8倍，但是诱导肺癌细胞系的细胞增殖却是原来的17倍之多。体内实验也证明雌激素可以诱导肺癌细胞的快速成瘤。雌激素对NSCLC的作用主要是其可以诱导细胞的增殖从而启动癌症的发生，也可以进一步促进癌变细胞的增殖分裂而诱导肿瘤的恶化。另外，雌激素促进肿瘤的生长还可能与其激化cmyc和erbBZ 等基因的表达有关，但具体机制尚不明确。除了促进细胞的增殖，雌激素还可以诱导vEGF的表达从而促进肿瘤血管的形成。除此之外，雌激素还可以诱导NSCLC的转移扩散。总之雌激素是否与肺癌有关还存在争议。然而雌激素

受体存在于肺癌组织中而且体内体外实验证明雌激素可以促进肺癌细胞的生长和增殖又是令人感到兴奋的。显而易见，对雌激素在肺癌中所起作用的进一步研究是必须的。雌激素及其受体雌激素是一类幽类复合物，尽管雌激素在男性女性中都存在，但雌激素是一类主要的女性荷尔蒙，尤其在女性的生育年龄，雌激素含量很高。雌激素主要由卵巢分泌，少量由肝，肾上腺皮质，乳房分泌。怀孕时，胎盘也可大量分泌。男性的翠丸也会分泌少量。女性体内主要包括三种雌激素。

其中1邓雌二醇(EZ)，是卵巢分泌的最主要和最多的雌激素，而且EZ具有与受体高亲和的特性。女性体内雌二醇在经期时从40到ZO0pg/ml浮动，甚至可以达到40opg/ml，而经期过后下降到ZOPg/而。第二种雌激素为雌酮，是雌二醇的代谢产物。雌酮由雄烯二酮转化而来，在绝经后卵巢停止产生雌二醇而肾上腺继续分泌雄烯二酮，因此雌酮在血浆中的含量一直保持不变。第三种雌激素为雌三醇，也是雌二醇的代谢产物。雌三醇是孕期胎盘产生的主要雌激素，但在未怀孕的女性中其含量明显低于雌二醇和雌酮雌激素通过其受体起作用。经典的雌激素受体包括雌激素受体(ERa)和ERp 两个亚型。两种受体的结构相似，有A、B、C、D、E和F区域。A/B 区是一个依赖配体的转录激活区AF一1，该区依赖配体比如雌激素的激活，参与了雌激素与受体的结合而调节基因转录。C区称为DNA结合域，该区含有两个锌指结构，双锌指结构协同作用，共同调节此区域与DNA的结合，以达到转录靶基因的目的。D区的作用也是结合DNA，而且有时还会影响受体DNA结合位点的结构。E/F区称为配体结合域。E区的作用最多，例如与雌激素的结合、受体的二聚化、核定位以及与辅助激活因子或辅助抑制因子的结合等。同时E区还含有另一个依赖配体的转录激活区AF一2，AF一2遇到不同的配体会呈现出不同的构像，并决定结合的辅助激活因子和辅助抑制因子来调控靶基因的转录。F区功能尚不明确，D/E/F统称为配体结合区。ERa和ERp在DNA结合区有97%的同源性，但在配体结合区以及转录激活区(AF一l)具有显著的不同。ERp的AF 一1区功能较ERa微弱而AF一2区功能两者类似，这提示它们在转录水平对不同的基因作用不同。当DNA结合区与靶基因结合后，AF一1即可激活DNA的转录，而AF一2与配体结合区相重叠，当AF一2区与配体结合后，即可激活DNA的转录。雌激素对这两种受体没有选择性，当结合雌激素后会形成受体一配体复合物再与靶基因启动子上雌激素反应原件(ERE)序列结合。雌激素受体可以直接与ERE结合而调控转录也可以通过与其它转录因子比如Spl、AP一1和NF一kB等相互作用而促进靶基因的转录。两种受体可以形成异源二聚体，而且两种受体还可以彼此相互影响。

HMGA家族在肺癌的研究进展

HMGA家族在肺癌的研究进展发表时间：2012-10-12T16:56:54.577Z 来源：《医药前沿》2012年第14期供稿作者：张春 [导读] 高迁移率蛋白A家族由4中蛋白组成，通常作为转录因子与染色质结合的辅助因子在转录调控中发挥作用。张春（广西医科大学第七附属医院暨梧州市工人医院心胸外科 543001）【摘要】高迁移率蛋白A家族由4中蛋白组成，通常作为转录因子与染色质结合的辅助因子在转录调控中发挥作用。HMGA基因的异常表达与多种人类癌症有关。本文介绍了HMGA的基因结构和功能以及在肺癌中的主要进展。高迁移率族蛋白A(HMGA)蛋白家族是一类以AT–hooks的高度保守的DNA结合基序和一个酸性拖尾为特征的小分子的非组蛋白染色体蛋白。人HMGA蛋白家族包括4个主要成员：HMGA1a、HMGA1b、HMGAlc、HMGA2。研究显示,HMGA蛋白广泛参与细胞内多种重要的核内生物学功能,包括调节DNA复制、转录、重组和修复等。现将HMGA与肺癌的相关研究综述如下。 1、HMGA结构和功能 HMGA分为HMGAl蛋白和HMGA2蛋白，分别由HMGAl基因、HMGA2基因编码，由于HMGAl基因转录后的可变剪接，使HMGAl又分为长度有所不同的3种蛋白：HMGAla、HMGAlb、HMGAlc。这4种HMGA的分子量均约10-11kD，氨基酸组成以富含脯氨酸、碱性氨基酸和酸性氨基酸为特点，在体内呈高度磷酸化状态。HMGA家族的每种蛋白质都含有3个AT-钩结构域和1个酸性C末端[1]。HMGA蛋白家族分子较小，在非结合的溶解状态下，无规卷曲约占所有蛋白质构象的73%，仅有少量的二级结构[2]。 HMGA是染色质蛋白，与DNA结合会导致DNA弯曲、拉伸、成环或解链，因此也被称为“构架转录因子”。HMGA作为“构架转录因子”能够从转录水平上正向或负向调控一些基因的表达，这些基因中有些与细胞的分化有关。HMGA的酸C末端可以和Hl组蛋白结合，通过磷酸化和乙酰化作用影响核小体的空间构象，参与活性染色质的形成。HMGA作为转录因子的辅因子在真核生物的转录过程中发挥作用。该蛋白质在动物胚胎发育和肿瘤形成过程中扮演关键角色[3、4]。HMGA1在正常的成熟组织中表达量很低，而在胚胎发生过程中表达量很高。HMGA基因的异常表达与多种人类癌症有关，如：肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、大肠癌等[5-9]。它在恶性肿瘤形成过程中的表达量非常丰富，被认为是第一致癌基因。编码HMGA基因的染色质易位是人类肿瘤中最常见的重组之一，多数情况下，这些易位会导致产生编码杂种蛋白的嵌合基因，杂种蛋白中的A T钩模体来自于HMGA基因座，该基因座可在结构上与其他基因座的异常肽序列的N端融合。此外，HMGA还参与将反转录病毒整合到染色体上、RNA加工、DNA修复和染色质结构重组等[10]。 2、HMGA在肺癌中的表达肺癌仍然是目前癌症死因的第1位,主要是因为绝大多数的肺癌患者被诊断出来的时候已经是晚期了[11]。阐明其发生、发展的潜在分子学机制可能可以帮助我们早期诊断和寻求到更多有效的治疗方法。HMGA蛋白具备通过改变染色体结构而调节很多目的基因表达的能力，使得HMGA蛋白家族通常被认为是结构性转录因子。正常情况下，HMGA表达水平在胚胎时期是最高的，而在高度分化或非分裂的成熟细胞和组织中则是表达减少或检测不出来的。 HMGA家族可以作为诊断肺癌的分子标志物、判断预后的独立因素。Hillion[12]等用western blot分析发现5例肺癌细胞株HMGA1高表达，而来源于正常人支气管上皮细胞的HMGA1低表达；对7例肺癌细胞中HMGA1amRNA水平通过定量PT-PCR检测，HMGA1amRNA表达也升高。在24例肿瘤中17例（71%）HMGA1amRNA水平升高，为正常肺组织的1.5倍。由此认为HMGA1基因在肺癌的发病中可能有重要作用，在某些病理类型的肺肿瘤可能是一个合理的治疗靶点。Sarhadi等[13]通过对152例NSCLC患者组织中HMGA1和HMGA2的表达的研究，评估HMGA作为肺癌标记的可行性。发现肺癌组织较正常肺组织中HMGA1和HMGA2明显高表达。在增殖、分化、发育不良的支气管上皮细胞中HMGA1和HMGA2细胞核免疫染色为阳性，而HMGA1和HMGA2细胞核免疫染色为阳性与低的生存期有关。HMGA2的表达与细胞增殖关系密切，而HMGA1与细胞增殖及凋亡指数无明显相关。总之HMGA在90%的肺癌组织中表达，而且它的表达与生存期密切相关，可能成为有用的病理标记。 HMGA家族的表达与肿瘤的分期，转移密切相关。吴颖[14]等通过免疫组化检测59例手术切除非小细胞肺癌组织和10例非肿瘤组织中HMGA2的表达，结果显示非小细胞肺癌组织中HMGA2表达率为78%，而10例非肿瘤组织中均不表达。HMGA2表达与TNM分期相关，分期越高，表达率越高。与淋巴结转移相关，有淋巴结转移的表达率较无淋巴结转移高。COX多因素回归分析显示TNM分期是患者独立预后因子。 3、HMGA在肺癌中的作用机制 HMGA通过上调或者下调基因的表达而调节基因的转录，对调控细胞增殖和侵袭力有关键作用，但是导致肿瘤发生的确切机制仍不清楚，已有的实验提示可能与以下有关。 3.1 HMGA的表达与细胞增殖肿瘤的发生与细胞的异常增殖相关，抑制肿瘤细胞的增殖，能抑制肿瘤的发生。Di Cello等[15]探讨了反义HMGA2 mRNA转染质粒对肺癌系H1299细胞的抑制作用，研究发现当质粒稳定引入细胞系，HNGA2蛋白表达水平明显下降，并对细胞的增殖有明显的抑制作用。在正常肺组织BEAS-2B细胞转染HMGA2表达载体，研究发现细胞的增殖明显增强，正常肺组织中高表达HMGA2的细胞易发生转化恶变，相反抑制HMGA2 的表达能阻断恶变，而且它与肿瘤的分级有关系。 3.2 HMGA与hTERT的表达端粒酶在hTERT的作用下延长随着细胞分裂而使端粒进行性缩短的，在细胞永生化和恶性肿瘤的发生、发展起到了重要作用。Li AY[16]等研究发现：沉默干扰HMGA2导致HePG细胞端粒缩短，hTERTmRNA的减少，此作用是通过HMGA2与SP1蛋白共同作用，干扰hTERT近端启动子HDA2，导致H3-K9组蛋白的高度乙酰化。说明HMGA2的表达刺激了hTERT的表达，导致细胞端粒酶的活动与提高，并增加端粒酶的长度。HMGA2调节端粒酶的活性是肿瘤发生发展至关重要的机制。 3.3 HMGA的表达与Akt信号通路 Zhang[17]等研究发现在NSCLC中HMGA1过表达导致miR-222癌基因的增加，沉默表达HMGA1增加了PPP2R2A蛋白的表达和抑制Akt的信号，导致miR-222活性降低。Cao[18]等研究发现在肺腺癌细胞中，沉默干扰HMGA1增加吉他西滨的化学敏感性，机制可能是与PI-3K/Akt信号通路相关，HMGA1可能成为肺癌新的治疗靶点。 3.4 HMGA的表达与EMT 上皮-间质转化(epi-thelial-mesenchymaltransition，EMT)是一种常见的生理病理现象，与胚胎发育、伤口愈合及肿瘤侵袭和转移等过程密切相关，主要表现为上皮细胞失去极性，细胞之间的紧密连接和黏附连接减少，细胞获得侵袭和游走迁移的能力，演变为具有间质细胞形态和特性的细胞。由于EMT参与大多数恶性肿瘤的侵袭转移过程，因此近年来在肿瘤的侵袭和转移研究中成为关注的热点。Thuault等[19]的研究发现，在转化生长因子β信号通路中，Smad蛋白可以通过HMGA2上调其下游目标基因Snail、Twist

肺癌生物分子靶向治疗研究进展(一)

肺癌生物分子靶向治疗研究进展(一) 【关键词】肺癌近年来,随着肿瘤流行病学及分子病理学的研究表明，肺癌的发病率及死亡率有着逐年上升趋势〔1〕。通过对肿瘤基础研究发现肿瘤的发生及发展可能涉及到某些关键性靶分子的改变。加之，化疗和放疗在临床应用上的广泛副作用、手术切除的局限性以及现代生物技术手段的日渐成熟，使人们将目光投向涉及控制肺癌细胞分裂与分化、永生化与凋亡等某些生物靶分子特性的研究,寻求肺癌的临床诊治研究提供分子手段。在此，本文将对与肺癌发生、发展密切相关的肿瘤生物靶分子及其临床应用研究作一综述。 1血管内皮生长因子(VEGF)及靶向治疗肿瘤学病理研究表明：如果肿瘤周围没有新生血管的生长、癌细胞生长及增殖在达到数微米体积时就会自身消亡。因此肿瘤细胞在获得大量无限生长以及随后的浸润转移均需要VEGF 的广泛作用。近年的实验研究表明VEGF是血管内皮细胞存活必不可少的主要调控因子并且是一种潜在性内皮细胞特异性促进生长因子〔2〕。临床研究结果表明肺癌患者的预后与癌组织VEGF蛋白表达，血浆中可溶性VEGF蛋白含量水平均呈正相关。晚期,基础研究发现人体血管上皮细胞膜上存在两种高亲和VEGF受体,分别为Flt21(thefmsliketyrosinekinase)以及KDR(kinasedomaincontainingreceptor)。抗血管生成的目的在于损坏现有的肿瘤血管，阻止肿瘤的生长，抑制新的肿瘤血管形成。现阶段已生产一系列能抑制血管生成的VEGF单克隆抗体及合成某些能抑制微管、微丝等小分子，以起到抑制血管表皮细胞的无限止生长〔3〕。目前较为成熟的有：Bevacizumab(Avastin)，考布他町（CA4P）等。CA4P是一个微血管解聚剂，可以静脉注射给药。能够有效抑制肺癌动物模型,已进入临床试验。其作用机制主要结合于肿瘤内皮细胞骨架上的微管，致血管阻塞及广泛的肿瘤坏死。正在进行的I期显示，其主要的副作用有食欲减退、便秘、呼吸困难、头痛、恶心、呕吐及疼痛，与放疗有协同作用，临床价值较大。VEGF单克隆抗体(bevacizumab,rhuMab2VEGF)是另外一种抗VEGF的有效药物，实验发现其可以有效封闭Flt21及KDR。随机双盲研究提示：抗VEGFab7.5mg或15mg联合CBP/Taxol和单用CBP/Taxol对照研究,结果显示MST分别为11.6/7.7及14.6个月；OR为25%、51%和31%。可见抗VEGFab高剂量组MST和OR高于其他组〔4〕，副作用主要为轻、中度皮疹，腹泻和蛋白尿，临床效果明显，但是部分患者出现了严重危胁生命的肺出血。还需要进一步试验明确它的毒性。 2皮生长因子受体(EGFR)和靶向治疗表皮生长因子受体(EGFR,HER1)是酪氨酸激酶HER生长因子受体基因家族中的一个组成成员,目前已知这一基因家族是起到细胞生长，细胞分化，细胞存活甚至还涉及到癌细胞的转移的重要调控因子。临床研究也证实大多数人体癌组织中出现EGFR高表达现象,通过进一步随访表明EGFR高表达可能与癌患者的预后呈正相关。临床根据EGFR与癌发生及发展之间密切的相关性已设计一系列抗EGFR单克隆抗体或某些酪氨激酶的抑制剂,以达到阻断EGF与其受体的结合或抑制酪氨激酶的功能，从而阻断EGFR信号传播途径,抑制肿瘤细胞自身分泌促使癌细胞生长及增殖的能力〔5〕。现已有多种抗EGFR单克隆抗体及酪氨激酶的抑制剂作为抗癌药物而应用于临床,其中包括单克隆抗体cetuximab(erbitux),小分子抑制剂gefitinib(iressa),erlotinib(tarceva)。Rosell等〔6〕也提出EGFR单克隆抗体(C225)可提高非小细胞肺癌患者对氟尿嘧啶(52FU)泰素帝等化学药物以及化疗联合放射性治疗的敏感性。GefitnibGefitnib(ZD1839,Iressa;astraZeneca,wilmington,DE)是一种苯胺喹唑啉化合物,也是强有力的选择性酪氨酸激酶抑制剂,是肺癌靶向治疗中较为成熟的药物,作为NSCLC二线或三线治疗药物。Gefitinib通过抑制EGFR传导通路发挥抗肿瘤作用,因而EGFR通路各信号传导分子一直是研究的重点。Iressa临床使用推荐剂量为250mg/d或500mg/d治疗。64%患者症状缓解出现在用药后第8天,客观缓解程度与症状改善程度明显呈正相关,有客观疗效患者症状改

肺癌治疗的现状与进展

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2018, 8(9), 837-843 Published Online November 2018 in Hans. https://www.360docs.net/doc/9d12486275.html,/journal/acm https://https://www.360docs.net/doc/9d12486275.html,/10.12677/acm.2018.89140 Present Situation and Progress of Lung Cancer Therapy Zhi Yang, Chunlong Lin Department of Respiratory, Yueyang Second People’s Hospital, University of South China, Yueyang Hunan Received: Oct. 20th, 2018; accepted: Nov. 6th, 2018; published: Nov. 13th, 2018 Abstract The lung cancer incidence is increasing year by year, and it is the most common malignant tumor in clinic. Treatment includes surgery, chemotherapy, radiotherapy, molecular targeted therapy, immunotherapy, and so on. Surgery, chemotherapy and radiotherapy are the main treatments for lung cancer. However, only 20% to 30% patients are clinically suitable for surgical treatment. The traditional chemotherapy regiment has limited efficacy. The 5-year survival rate is still less than 15%, and the side effects of radiotherapy are relatively large. At present, the new treatment me-thods, such as molecular targeted therapy, immunotherapy, iodine 125 seed stereotherapy and so on, have enriched the treatment of lung cancer. This article reviews the current treatment status and the latest development trend of lung cancer. Keywords Lung Cancer, Small Cell Lung Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, Treatment 肺癌治疗的现状与进展杨志，林春龙南华大学岳阳市二人民医院呼吸内科，湖南岳阳收稿日期：2018年10月20日；录用日期：2018年11月6日；发布日期：2018年11月13日摘要肺癌发病率成逐年递增趋势，是临床最常见的恶性肿瘤，治疗方法包括手术、化疗、放疗、分子靶向治疗、免疫治疗等。手术、化疗、放疗是肺癌主要治疗手段，但是临床适宜手术治疗的病人只有20%~30%，

雌激素低吃什么中药

雌激素低吃什么中药对女性来说，如果雌激素过低这时候可以通过一定的用药来进行治疗，可以连续服用大豆异黄酮三个月，植物类的激素药比动物合成的安全很多，另外平时生活当中可以适当的吃一些蜂王浆，一些大豆制品的食物，比如说喝一些豆浆，吃豆腐等等，都有一定的调养的作用。 ★大豆食品豆腐、豆浆等大豆食品富含大豆异黄酮，性质与雌激素相似。大豆食品还富含可调节雌激素代谢和平衡的维生素B6，建议女性多吃黄豆和豆制品，因为大豆含有天然雌激素，能补充雌激素。如果条件允许，那么女性最好每天早餐喝一杯豆浆或午餐吃一份含豆腐的菜。

★蜂王浆蜂王浆是补充雌激素的不错选择，能够恰到好处的补充女性体内缺乏的雌激素，而且蜂王浆还含有大量氨基酸，维生素和微量元素，能补充人体营养，满足生理需要，协调内分泌，平衡机体，非常适合雌激素不足女性食用，可以将蜂王浆泡水喝。 ★坚果坚果富含欧米伽3脂肪酸，能改善因雌激素缺乏引起的焦虑症状，舒解身心压力。而人体掌控激素分泌的脑下垂体对于压力状态很敏感，因而适量吃些坚果也有助于雌激素分泌平衡。常见坚果有：核桃、花生、松子、瓜子、腰果、板栗、白果、夏威夷果、莲子、碧根果等。 ★南瓜

南瓜富含维生素E，作用于脑下垂体和卵巢，有控制雌激素分泌的功效;此外，维生素E能有效清除人体活性氧，有助皮肤健康和预防高血压等病。除了维生素E之外，南瓜中还富含硒和锌，同样对调节雌激素发挥着独特的作用。 ★维生素D食物要补充雌激素，可以适量吃一些含维生素D的食物，每天食用一些牛奶或者鱼类，长期坚持的话，能够调节体内雌激素的平衡，并且能给血液中的循环机体起到保护作用。

雌激素受体基因突变的研究进展_王晓稼

4M iller JS,Kl ingsporn S,Lund J,et al.Bone M arrow Trans-plant,1994;14(4):555～562 5Poggi A,Sargiacomo M,Biass oni R,et al.Proc Natl Acad Sci USA,1993;90(10):4465～4469 6Robertson M J,M amley TJ,Donahue C,et al.J Immunol, 1993;150(5);1705～1714 7Nagashima S,M ailliard R,Kashii Y,et al.Blood,1998;91 (10):3850～3861 (收稿:1999-08-17　修回:1999-11-01) 雌激素受体基因突变的研究进展浙江大学肿瘤研究所(杭州310009)　王晓稼综述　郑　树审校摘要　在乳腺癌生物学特性研究和内分泌治疗中雌激素受体(ER)起重要的作用。已有足够的证据显示ER在mRNA水平可能发生突变或变异,这些ERm RN A突变[ER(m)m RN A]可能会影响乳腺癌的生物学行为。本文就ER变异体(v ariants)的产生机制、检测和应用作一综述。关键词　雌激素受体　基因　突变雌激素受体(ER)对乳腺癌生物学特性和临床内分泌治疗研究有着重要的意义。早在1985年Sluyser 和M ester曾提出存在基因表达水平ER突变或变异的可能性,这些ER变异体(variants)可以在没有E2的参与下诱导基因转录。至今,已有足够的证据显示ER 在mRNA水平的突变,因为有许多的ERmRN A突变[ER(m)mRNA]被报告,但尚没有确定相应有临床价值的变异或突变ER蛋白———ER(v)或ER(m),而且ERm RN A的突变在癌组织和正常组织中均可被发现[1,2]。因此,ER在基因水平突变对乳腺癌生物学行为的影响及其临床意义有待深入的研究。一、正常ER的结构 ER蛋白全长为595个氨基酸,分子量为67kD。研究还发现ER至少有两种,即α受体和β受体。ER 蛋白分子从N-端到羧基端共分成6个功能区:A、B、C、D、E和F,它们分别或协同担任一定的功能。氨基端(A/B区)主要为AF-1功能区,C区为DNA结合区,羧基端(E/F区)为AF-2功能区和配体结合区(LBD)[3,4]。由于已弄清ER的全长序列,目前临床上免疫组化法所用的ER抗体已经采用了基因重组人ER蛋白诱导的单克隆抗体,使得临床ER结果的假阳性率明显降低。但由于ER单抗的制备主要针对ER 蛋白氨基端或羧基端的某些区段,因此,无法有效地反映ER的变异情况。二、ER基因水平变异的机制 (一)外显子丢失主要是hnRN A剪接过程中发生外显子的缺失,使ERmRNA不同程度地缩短,在ER基因8个外显子中以2～7单一或联合缺失最常见,其联合丢失可发生在3/4、4/5、5/6和4/7等。在这些突变ERmRNA(M t ERmRNA)中以第5外显子缺失ER(ERΔ5或称ERdelta5)研究较多。由于第5外显子部分相当于ER 蛋白的配体结合区(激素结合区),在体外研究中发现ER(-)的BT-20细胞系和ER(+)的MCF-7细胞系中均可检测到ERdelta5mRN A,而且还首次分离到一种42kD的ER(m)蛋白。此外,有人认为在ER(-)/ Pg R(+)肿瘤细胞中ERΔ5mRNA表达量更高。ER ■5尽管缺少了激素结合区(HBD),但仍能在没有E2参与下和DNA结合并激活雌激素敏感基因的转录,诱导P gR等蛋白合成[5]。 (二)单个位点基因突变 1998年G arcia首先发现ER第257位核苷酸C※T突变,使B区第86位氨基酸由丙氨酸(Ala)变成缬氨酸(Val),并在66例ER(+)乳腺癌中检测到8例这种变异ERmRNA[1]。1997年Casta发现在人ER第167位(B区)丝氨酸(Ser)磷酸化后其转录活性降低70%,且被丙氨酸Ala取代后其与DNA结合的亲和力降低10倍[6]。1997年Henttu确定,ER羧基端(HBD)第366位赖氨酸在构成ERα-螺旋中起重要作用,当其被Ala替代后将降低A F-2的活性及ER和SRC-1的结合,但不影响RI P-140[7]。最近,Ekena在ER配体识别区(第515～535位氨基酸)中发现,第521位甘氨酸(Gly)、第524位组氨酸(His)、第525位亮氨酸(Leu)和第528位蛋氨酸(M et)发生改变将影响ER对 · 51 · 2000年2月　第27卷第1期

非小细胞肺癌的分子靶向药物研究进展

非小细胞肺癌的分子靶向药物研究进展摘要】随着人类生存环境及空气的污染，以及不明原因的影响，肺癌已经成为目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，根据病理类型的不同，肺癌又分为了小细胞肺癌及非小细胞肺癌两种类型，其中非小细胞肺癌占据80%以上。目前随着肺部恶性肿瘤发病率的增长，传统的手术、放化疗难以更好的治疗肺部恶性肿瘤，因此探索更多高效、低毒、副作用小的分子靶向药物成为目前最大的研究热点。【关键词】非小细胞肺癌；分子靶向；表皮生长因子【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）14-0013-02 Research progress of molecular target drugs to non-small cell lung cancer Wang Wei, XueRong.Dalad Banner People's Hospitalof Erdos City, Inner Mongolia,Erdos 014300, China 【Abstract】Along with the human survival environment and air pollution, and the influence of unknown causes, lung cancer has become the morbidity and mortality in the world's tallest malignant tumor, according to different types of pathology, lung cancer is divided into small cell lung cancer and non-small cell lung cancer two types, including non-small cell lung cancer accounts for more than 80%. Now as the growth of the incidence of pulmonary malignant tumor, the traditional surgery, radiation and chemotherapy to better treatment of pulmonary malignant tumor, so to explore more efficient, low toxicity and side effects of small molecular targeted drugs to become the biggest research hot spot. 【Key words】Non-small cell lung cancer;Targeted therapy; Epidermal growth factor 目前，肺部恶性肿瘤的死亡率已居于所有恶性肿瘤之首位，随着医学的不断进步，越来越多的治疗肺部恶性肿瘤的药物上市，但是预期结果不是特别理想。非小细胞肺癌早期一般无明显症状出现，一旦确诊均属晚期，失去了最佳手术时间，应用化放疗进行治疗，许多患者难以承受其所带来的副作用。随着分子生物学的不断进步，现如今高效、低毒、副作用小的分子靶向药物为广大非小细胞肺癌患者带来福音。 1.EML4-ALK基因与非小细胞肺癌 2009年Ling等研究发现，209例乳腺癌、106例非小细胞肺癌及83例结肠癌患者的标本进行EML4-ALK融合基因的检测，结果发现，乳腺癌中2.4%的阳性率，非小细胞肺癌中11.3%的阳性率，结肠癌中2.4%的阳性率[1]。2012年Sugawara等研究者对355例肾癌患者的组织进行检测，结果显示阳性率为 0.56%[2]。综上研究结果表明，EML4-ALK融合基因在非小细胞肺癌中比较多见。 2011年，Li等[3]研究者的一项研究使用TAE684作用于两例含有EML4-ALK 融合基因的非小细胞肺癌小鼠模型，并用基因芯片技术分析TAE684治疗的非小细胞肺癌小鼠模型，确定了EML4-ALK的抑制基因信号，该基因信号为已知的人类基因1210，该基因与DNA合成、细胞增殖和细胞死亡密切相关。结果表明TAE684具有抑制细胞增殖，诱导细胞周期停滞和凋亡。其作用机制为抑制EML4-ALK的活化并对其下游信号包括ERK、AKT和STAT3进行抑制。同时还同Crizotimib对含有EML4-ALK融合基因的癌症进行治疗效果比较，结果证明TAE684是EML4-ALK的更为有效的抑制剂。最近Chio等在1例Crizotimib治疗后复发患

人工绝经后雌激素补充治疗原则张绍芬

人工绝经后雌激素补充治疗原则张绍芬复旦大学附属妇产科医院内容提要无论是恶性肿瘤患者因根治性手术切除了卵巢或通过放、化疗导致卵巢组织破坏而功能衰竭；或者是良性疾病患者因疾病严重，病灶弥漫，卵巢被广泛破坏而不得已切除，所导致的人工绝经均严重影响妇女的生活质量。人工绝经后雌激素补充治疗可以改善血管舒缩症状与泌尿生殖道萎缩症状，预防骨质疏松和心血管疾病，从而提高生活质量。根据疾病的性质，合理掌握HRT适应证、禁忌证和慎用情况，权衡利弊、低剂量、个体化应用，采用多学科协作管理，注意随访及监护并与其他健康措施联合使用，人工绝经妇女可以从HRT中获得最大益处并使风险降到最低。单用雌激素是人工绝经患者HRT的核心环节；视个体特点，有时雌、孕激素连续联合应用也是一种必要的选择。概论围绝经期妇女健康是重要的公共健康问题。据统计，在占我国总人口约11％的40 ～ 59 岁的女性中，50％以上存在绝经相关症状或疾病，包括潮热盗汗、失眠、烦躁、阴道干燥、性交疼痛及骨质疏松、心血管疾病、老年痴呆等。已经认识到围绝经期与绝经后期激素补充治疗是此期综合治疗策略的重要组成部分，可明显改善此期患者的生活质量。除自然绝经的女性外，我国还有不少因妇科疾病尤其是妇科恶性肿瘤通过手术或放、化疗导致人工绝经的患者，其中不乏较年轻的女性，她们的绝经症状往往更加严重，她们的生活质量同样值得关注。如何对人工绝经的患者正确地个体化地行施雌激素补充治疗，改善其生活质量，且不增加疾病的复发，不降低肿瘤患者的总生存期，同样也是值得我们重视和深入研究的重要健康问题。一、有关绝经名词的定义与人工绝经世界卫生组织人类生殖特别规划委员会于1994年6月14日-17日在日内瓦召开有关90年代绝经研究进展的会议，推荐有关绝经名词的定义：

雌激素研究进展

关于雌激素的研究进展摘要：本文对雌激素的基础化学，生物合成，作用机理等作了总结，围绕雌激素的受体与相关病变的关系，对国内外雌激素及其有关机制的研究进展进行了介绍。包括雌激素相关受体的研究，雌激素受体在睾酮影响细胞衰老作用的研究，雌激素与乳腺癌、骨质疏松的关系等的研究进展。关键词：雌激素；受体；调节机制；生理作用；研究成果 Research on the progress of estrogen Abstract：In this paper, the basis of estrogen chemical, biological synthesis, summarized the mechanism, such as around the estrogen receptor and related diseases the relationship between estrogen and its domestic and foreign research progress in the mechanism are introduced. Including estrogen-related receptor, estrogen receptor, the impact of cell senescence in the role of testosterone study, estrogen and breast cancer, the relationship between osteoporosis research progress. Key words： Estrogen ；Receptor ；Adjustment mechanism ；Physiological role；Research results 雌激素是性激素的一种。卵泡成熟后分泌两类雌激素：雌酮，雌二醇及雌三醇，作用是促雌性器官发育，排卵；卵黄卵泡发育成黄体，黄体分泌孕酮(也称黄体酮或妊娠酮) ，作用是激动子宫准备受孕，促进乳腺发育，抑制排卵，停止月经，抑制动情急减少子宫收缩等。一雌激素基础研究 1.雌激素的化学雌激素是由18个碳原子组成的甾体激素，A环上有三个双键，C3酚羟基是与受体结合必需的，而C17的羟基或酮基对生物活性也是重要的。体内的三种雌激素，雌二醇、雌酮和雌三醇，以雌二醇的活性最强，雌三醇是雌酮的不可逆代谢产物；雌三醇为雌二醇的1％。在体内雌二醇与雌酮可不断地互相转换。 2.来源和生物合成的研究雌激素主要由卵巢分泌，睾丸和肾上腺分泌少量。雌二醇主要在卵巢生成，雌酮主要在外周组织由雄烯二酮转化生成。在有些组织通过脱氢酶的双向作用使雌二醇与雌酮相互转换。妊娠期，胎盘合体滋养层细胞能分泌大量雌三醇。此时，血中雌三醇含量可比未妊娠时增高1000倍。胎盘直接利用乙酸盐合成甾体激素的能力很低，它利用胎儿肾上腺皮质和肝脏或母体分泌的去氢表雄酮，经芳香化产生雌三醇雌激素与其他甾体激素相同，是由甾体生成组织本身合成的或由肝脏合成的胆固醇，通过裂解酶反应产生孕烯醇酮。一般认为卵巢的泡膜细胞合成的雄激素，在卵巢颗粒细胞相

肺癌分子靶向治疗的研究现状

四综述四 D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2013.002.016作者单位:050051石家庄, 河北医科大学第三医院呼吸内科通信作者:陈刚,E m a i l :c h e n g a n g .8@h o t m a i l .c o m 肺癌分子靶向治疗的研究现状孙维忆陈刚 ?摘要? 肺癌是当今世界上严重威胁人类生命与健康的恶性肿瘤性疾病之一,每年有超过100万人死于肺癌三其发病率和病死率逐年增高,引起了越来越多研究者的关注三其中,非小细胞肺癌占肺癌总数的80%~85%三肺癌的分子靶向治疗成为新近研究的热点,是21世纪肺癌治疗最具希望的方法和策略,让人们看到了曙光三 ?关键词? 非小细胞肺癌; 分子靶向治疗R e s e a r c h p r o g r e s s o fm o l e c u l a r t a r g e t e d t h e r a p y f o r l u n g c a n c e r S U N W e i -y i ,C H E N G a n g .D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,t h e T h i r d H o s p i t a l o f H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050051,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :C H E NG a n g ,E m a i l :c h e n g a n g . 8@h o t m a i l .c o m ?A b s t r a c t ? L u n g c a n c e r i so n eo f t h em o s t s e r i o u sm a l i g n a n t d i s e a s e s i nt h ew o r l d .M o r e t h a no n e m i l l i o n p e o p l ed i ef r o m l u n g c a n c e re a c h y e a r .A n dt h e m o r t a l i t y a n d m o r b i d i t y o fl u n g c a n c e ra r e i n c r e a s i n gy e a r b yy e a r ,w h i c ha t t r a c t s t h e g r e a t a t t e n t i o no f an u m b e r o f r e s e a r c h e r s .N o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r a c c o u n t s f o r 80%t o85%o f t h e t o t a l n u m b e ro f l u n g c a n c e r .I nr e c e n t y e a r s ,m o l e c u l a r t a r g e t e d t h e r a p y h a sb e c o m e a f o c u so f s t u d y f o rn o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r .T h i s t h e r a p y i s t h em o s t p r o m i s i n g m e t h o da n d s t r a t e g y o f t h e t r e a t m e n t o f l u n g c a n c e r i n t h e 21s t c e n t u r y .?K e y w o r d s ? N o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r ;M o l e c u l a r t a r g e t e d t h e r a p y 目前, 肺癌的治疗包括手术二化疗二放疗二分子靶向治疗及生物免疫治疗等方法三随着肺癌研究的进展,分子靶向治疗已作为一支生力军登上了非小细胞肺癌综合治疗的舞台三所谓分子靶向治疗,是通过作用于靶分子阻断分子信号转导,从而影响肿瘤细胞的生长,以达到抗肿瘤目的三现就非小细胞肺癌的靶向治疗的研究现状综述如下三 1 以表皮生长因子(E G F )为靶点药物1.1 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (E G F R -T K I s ) E G F R -T K I s 直接作用在酪氨酸激酶结构域的三磷酸腺苷(A T P )结合位点,干扰A T P 的结合,并可通过A k t 和MA P K 途径阻断表皮生长因子受体(E G F R )信号转导通路;促进G 1期细胞周期的终止;抑制癌细胞有丝分裂二转移二浸润及新生血管的形成,并可诱导细胞凋亡 [1 ]三吉非替尼 (g e f i t i n i b )是口服的选择性酪氨酸激酶抑制剂,通过与A T P 竞争性结合细胞外的配体结合位点,阻断酪氨酸激酶的活化过程,抑制E G F R 激活,从而抑制细胞增殖二血管生成,并能促进肿瘤细胞凋亡[ 2] 三体外试验发现吉非替尼可抑制多种肿瘤细胞的生长,包括头颈部二口腔二肺部二膀胱二前列腺二乳腺二卵巢和结肠癌三厄洛替尼(e r l o t i n i b )是新型的低相对分子质量的奎哪唑啉类化合物,可抑制与E G F R 相关的细胞内酪氨酸激酶功能区的自磷酸化,阻断E G F R 酪氨酸激酶的信号传导, 从而抑制肿瘤的生长二转移以及血管生长,并能降低肿瘤细胞的黏附能力,诱导肿瘤细胞发生凋亡[ 3] 三1.2 酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂通过与酪氨酸激酶的A T P 结合位点特异性结合,竞争性地阻止酪氨酸激酶与A T P 结合,阻断酪氨酸激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化,彻底切断异常的酪氨酸激酶的信号传导,从而达到抗肿瘤的目的三伊马替尼(i m a t i n i b )能抑制包括p 210B c r -A b l 二p l 85B c r -A b l 二v -A b l 和c -A b l 酪氨酸激酶在内的各种A b l 酪氨酸激酶,以及干细胞因子受体(c -K i t )和血小板衍生生长因子受体(P D G F R )等酪氨酸激酶的活性[ 4 ]三1.3 E G F R 单克隆抗体 E G F R 是由1186个氨基酸残基构成的相对分子质量为170000的一种跨膜糖蛋白三E G F R 家族包括e r b B 1(H E R 1,E G F R ) 二四 441四国际呼吸杂志2013年1月第33卷第2期 I n t JR e s p i r ,J a n u a r y 2 013,V o l .33,N o .2

补充雌激素的药有哪些种类

补充雌激素的药有哪些种类到更年期的女性都会雌激素低，补充雌激素的药有哪些种类呢。每个女性到了四十岁左右都会出现更年期的症状，也就是雌激素低的症状，这个期间如果不好好照料就会让女性明显的显老，各种身体上的不适都会渐渐的浮现在表面。表现症状严重的可以适量的吃些补充雌激素的药物，现在就说说补充雌激素的药有哪些。妇女更年期综合征的根本原因主要是卵巢停止分泌雌激素，因此，给绝经后妇女补充适量的雌激素，应该是针对病因的特效治疗。更年期绝经后妇女采用雌激素替代疗法，对改善妇女的健康状况，解除痛苦，提高生活质量，很有作用。雌激素分泌不足，影响卵巢、子宫、阴道、乳房功能的正常发挥，让女人的身体彻底失去保护，遭受各种疾病的侵扰，出现潮红潮热、心慌出汗、乳房下垂、情绪急躁、失眠、记忆力减退、皮肤瘙痒、腹胀、便秘、月经紊乱、内分泌失调、性欲减退、骨质疏松等症状。多食大豆、扁豆、谷类、小麦、黑米、茴香、葵花子、洋葱等含有含植物雌激素的食物。也可以适当的补充些维E也能够起到调理内分泌的作用.调理内分泌需要内外结合方

可调理好.平时要注意饮食清淡,不宜辛辣冷冻刺激的食品.不宜过度熬夜,注意作息时间,保持一颗良好的心情进入更年前期的妇女应该每天服用10克左右的蜂王浆来补充雌激素。因为蜂王浆有保水的作用，所以不妨在成分简单的护肤品中每天加入黄豆大小的蜂王浆，拍打涂抹在脸上，不仅补充了雌激素，还起到了驻颜的作用。综上就是要补充雌激素的药有哪些种类的简单概括，女性是家里的保护伞，总是能很好的保护家人的各方面，其实女性在保护家人之前先要学会保护自己，让自己身体健康。这样才能更好的照顾家人，到了不同的年龄就会给自己补充身体所需的成分，让自己精神焕发，青春永驻。

卵巢雌激素受体的研究进展

第23卷　第3期2004年3月延安大学学报(自然科学版) Jour na l of Yanan Universit y(Nat ur al Science Edition) Vol.23　No.3 Sept.2004卵巢雌激素受体的研究进展X 雷　忻1,2,张育辉2,李亚琳3 (1.延安大学生命科学学院,延安716000;2.陕西师范大学生命科学学院,西安710062;3.渭南师范学院化学系,渭南714000) 摘　要:在卵巢的内分泌调控中,雌激素受体发挥着重要的生理作用.近年来,它的分子结构和调控机制等方面的研究取得了长足进步.本文就两种雌激素受体——A受体(ER A)和B受体(ER B)的发现及其分子结构、分布、调控作用和影响因素等方面对该领域研究进行综述. 关键词:卵巢;雌激素受体;A受体;B受体;调控作用中图分类号:Q954.53 文献标识码:A 文章编号:1004-602X(2004)03-0073-04 在脊椎动物卵巢的发育及卵子的成熟过程中,雌激素受体(estr ogen receptor,ER)作为一种性激素受体(sex hormone receptor,sex-HR),在雌激素的调控作用中起着重要的介导作用,它的分子结构和调控机制一直是人们关注的热点.近年来,随着实验方法和手段的进步,这方面的研究取得很大进展.本文主要从雌激素受体的发现及其类型、分子结构、分布、调控作用和影响因素等方面对该领域研究进行综述. 1　雌激素受体的发现早在1962年,Jensen就提出,子宫中可能存在某种蛋白质,对17B雌二醇有特异的结合力.迄今为止,发现人和动物体内存在有两种类型的雌激素受体——A受体(ER A)和B受体(ER B).A受体发现较早,1986年,由法国的Chambon克隆出ER A,此后10年,人们一直认为它是雌激素的唯一受体. 1996年,瑞典的Kuiper从鼠前列腺癌细胞cDNA 文库中发现一种雌激素受体新亚型ER B,此后, Mosselman等克隆出人源性的的B型受体[1,2].目前,两种受体的结构、分布及在卵巢中的作用是人们关注的热点. 2　雌激素受体的结构 2.1　雌激素受体A亚型(ER A) 人类ER A基因位于第6号染色体上,长为140kb,由8个外显子和7个内含子组成.ER A蛋白质约为66kD,由5个功能域构成,即A/B,C,D,E, F区域.A/B区是ER A的配体非依赖性转录激活区,其激活功能依赖于细胞环境和下游启动子,而与受体是否与配体结合无关.C区是ER A的DNA结合区,由CⅠ、CⅡ两个亚区和一些其它氨基酸组成,每个亚区有一个锌指结构,CⅠ区的锌指结构富含疏水性氨基酸,可以与DNA双链大沟中的碱基结合,识别受体反应元件;CⅡ区的锌指结构含大量碱性氨基酸,可与DNA小沟中的磷酸骨架相联,增加ER A与雌激素受体反应元件(estrogen responsive element,ERE)的联接.D区是铰链区,与ER A的核内定位有关,为一高变区.E区功能较多,为功能复合区,有与配体结合、促进受体形成同源二聚体、与协同激活因子结合形成复合物、配体依赖的转录激活等功能,因此此区又称为ER A的配体结合区.F 区在雌激素和抗雌激素发挥或抑制转录活性中起着重要作用[3]. 2.2　雌激素受体B亚型(ER B) 人类ER B基因位于14q22-24处,长度为40 kb,小于ER A基因.ER B蛋白含530个氨基酸,分子量为59.2kD.受体有4个功能域,即转录激活功能域、DNA结合域、配基结合域和铰链区.人类两种ER间不同功能域同源性不同,DNA结合域同源性 X收稿日期:20030908 基金项目:陕西省自然科学基金和延安大学青年科研基金(YD2003-190). 作者简介:雷忻(1972延安大学生命科学学院讲师,硕士.