透皮吸收促进剂在皮肤外用制剂中的应用原则阶段总结
透皮吸收促进剂在皮肤外用制剂中的应用原则阶段总结
作者：cde
发布时间：2007-8-7 10:51:59
编者按：
为进一步促进药品技术审评工作的开放性，进一步有效整合社会资源，搭建与业内同道交流、讨论问题的互动平台，我中心于2006年4月在网站上公布了第一批与申办人共同研究的“共性问题”。第一批发布的“共性问题”有：1、输液品种和水针品种的灭菌工艺的问题；2、含绿原酸中药注射剂的安全性问题；3、透皮吸收促进剂在皮肤外用制剂中的问题。这些问题分别来自于中药、化药审评中在某一领域具有一定普遍性或某一专业现阶段较为突出存在的问题。
第一批共性问题发布后，陆续收到了来自研发一线的研究者、生产者提出的诸多回馈意见和建议。我中心有关部门认真研究了大家的回馈意见，并再次进行了文献调研，在此基础上结合审评实际，形成第一批“共性问题”阶段性研究总结。有些阶段总结是基于问题中的重点关注环节进行总结的，有些是基于现阶段对此问题的认识进行总结的，无论何种总结方式其目的旨在与广大业内同道进行更加深入的讨论交流，分享我们对此问题的认识。
需要说明是，日前所形成的阶段性研究结果，仅代表中心现阶段对该问题的认识，并非定论性研究成果，亦非技术要求。
以网站这一平台同步公布与申办人共同研究的“共性问题”是一种新探索。第二批共性问题现已在中心网站发布。今后中心还将就审评工作中发现的一些普遍性问题与申办人以多种有效的形式加以研究，竭诚希望广大从事药品研发和注册的业内同道，积极参与上述讨论，提出您对这些问题的意见和建议。
让我们大家共同努力，为推动我国药品研究与评价，为保证公众用药安全有效，促进医药事业健康协调发展，做出我们应有的贡献
一、对回复信息的整理和分析
收到反馈信息1条，认为：透皮吸收促进剂是依据用法划分的，也可能同时具有表面活性、增溶、增加主药的稳定性等作用。 同时除了处方因素，生产工艺的微小差异对产品质量的影响也应予以重视。应关注主药和辅料在“某一特定制剂”中的安全性有效性，在整合既有资料基础上，从整体上把握产品的质量。因此只要申报资料中相关主辅料的安全性和有效性资料符合要求，没必要过分关注拟讨论的前三个问题。至于第四个问题，因为影响透皮吸收的因素非常多，如给药部位、皮肤破损与否及程度、患者的胖瘦、种族差异等。同时仪器本身的状况对结果也会有影响。目前遵循的原则就是：只要验证方法的透过机制与临床实验相同或相似，且通过了系统的方法学验证，这种方法就可以被采用。最终衡量的标准自然是临床数据。
我们分析认为：在通过把握安全有效性来判断药品质量的这个大原则上，反馈信息与中心的认识基本一致。而且反馈信息也谈到透皮吸收研究可变因素众多、情况复杂，这与我们的认识也基本一致。但是，不得不指出的是，反馈信息仅简单地提出“只要申报资料中相关主辅料的安全性和有效性资料符合要求，没必要过分关注拟讨论的前三个问题”，而实际上透皮吸收促进剂这类关键辅料对于产品的安全有效性有至关重要的影响，本课题的研究目的即是希望了解透皮吸收促进剂的应用情况和技术进展，以便更好地进行技术评价，这也是我们意图与研发者就上述问题沟通的初衷，而反馈信息没有提供进一步的技术信息，仅叙述了一些笼统的文字，如“对于普通局部用药制剂仿制产品，只要特别关注其安全性和质量即可，有效性一般无明显差异。对于全身给药的透皮产品，自然安全、有效和质量的考察是必不可少的”，安全性如何关注，有效性如何考察，如何根据安全性和有效性研究对处方进行筛选，这些具体工作语焉不详。
二、我们调研的情况
小组成员在掌握申报资料情况的基础上，通过CNKI和EMCC等文献数据库对近期国内外文献进行了充分调研，并与重庆华邦、西安杨森等皮肤科药物生产厂的相关技术人员进行了交流，根据交流内容对拟沟通的四个问题有了进一步的认知：
（一）不同类别透皮吸收促进剂的透皮作用机制；国外新的透皮吸收促进剂的应用情况
理想的透皮吸收促进剂应具备以下条件：1、对皮肤和肌体无药理作用、无毒、无刺激性及无过敏反应。2、应用后立即其作用，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能。3、不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失。4、不与药物和其他辅料产生物理化学作用。5、无色、无臭。
常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、角质保湿剂、萜烯类等。月桂氮卓酮的机理主要是作用于细胞的双分子层，增加双分子层的流动性，降低相变温度，促进药物在细胞间的扩散；二甲亚砜可以取代角质层中水分，同时伴有脂质的提取和改变蛋白质构型作用，故可提高药物的局部通透性；表面活性剂的机理是通过对皮肤的脱脂作用和与角质层中α-蛋白作用，是结构变得疏松，有利于药物通过极性通道；角质保湿剂则通过增加角质层的水化作用，增加角质层与水的结合能力，通过角质层内的极性途径输送药物。
国外申报处方中，还经常会使用一些国内不常用的具有透皮吸收促进作用的辅料，如肉豆蔻酸异丙酯收载于FDA《非活性组分指南》，在英国准许用于非注射用制剂，在国外化妆品和局部用制剂中应用较为广泛；LABRAFILM 1944 CS收载于欧洲药典EP 4，目前应用逐渐广泛。这些都是较新型的透皮吸收促进剂。
（二）透皮吸收促进剂在透皮给药制剂和局部用药局部起效的皮肤外用制剂处方中的使用状况和合理性分析
1、基本原则：
作为能显著改变药物的皮肤透过能力的特殊的功能性辅料，透皮吸收促进剂的使用应遵循以下基本原则：
①无药理作用或用量不达到起药理作用，以保证该辅料应用的安全性；
②应对用量进行系统筛选，保证产品的安全性和有效性。
2、透皮给药制剂：
透皮给药制剂由首先要考虑药物活性成分在皮肤角质层的分配及在皮肤中的被动扩散。影响药物释放的主要因素有：药物的理化性质、载体类型、皮肤的性质及它们之间的相互作用。在处方设计中，要结合药物的溶解性、油水分配系数（pc，衡量药物的亲脂性，与药物的透皮吸收速率之间存在着一定的关系）等，来选择合适的促进药物透皮方式。
如需加入透皮吸收促进剂，则应结合药物自身性质，对透皮吸收促进剂的种类、用量以及联合使用情况作合理判断和筛选。一般采用正交设计等方式，根据透皮扩散试验、药代研究以及临床研究结果，进行全面筛选。
3、局部用药局部起效的皮肤外用制剂：
对于局部给药局部起效制剂，由于其治疗目的仅在于皮肤疾病的治疗，以及局部杀菌、消除炎症、缓解症状等。则：①根据用药部位，如一般皮肤疾病不主张使用透皮吸收促进剂，而对于特殊部位如指（趾）甲部位则考虑添加；②根据药物理化性质，如药物本身有一定透皮性能则不需要选用，反之酌情选用；③根据药物的安全性，对于某些系统毒副作用较大的药物如咪唑类抗真菌药、激素类均不应使用透皮吸收促进剂，避免进入大循环引起全身性不良反应。
如需加入透皮吸收促进剂，则也需参照透皮给药制剂的相关研究进行。
（三）透皮吸收试验方法的现状及应用分析
目前主要有两类做法：
1、离体透皮试验：可以使用人体离体皮肤、动物皮肤（如豚鼠）、蛇蜕等通过透皮吸收扩散池进行研究，测定药物透皮的速度和程度，目前在国内外学术研究中应用较广，实用性和普及性较好。但此种方法可靠性差，对某些微量药物或者难溶性药物不易测定。
2、在体透皮试验：国外大多推崇该法，可应用豚鼠、兔、小型猪等动物，将药物直接涂抹于剃过毛的动物皮肤上，测定皮肤滞留药物浓度，从而进行评价。
2-1. 皮肤匀浆萃取：首先对皮肤表面残留药物进行测定，同时采用强力胶带，多次粘揭去除角质层，将两部分药物合并后测出药物未进入皮肤的残留量；然后将给药部位的皮肤整块或分层取下，用高速匀浆机打碎搅匀，采用适当方式后处理后，提取药物进行测定。了解药物在皮肤组织的分布。
2-2. 三维荧光光谱技术：皮肤前处理同皮肤匀浆萃取，然后将皮肤样品急速冷冻后，用精密切片机，逐层切割成薄片，直接对皮肤切片进行三维荧光扫描，显著提高皮肤中药物的选择性和灵敏度。用等高线光谱将皮肤中药物的三维荧光光谱信息在一个平面图上显示出来，能够反映药物的荧光光谱指纹特性。该法不用对皮肤中药物进行提取，对皮肤中药物具有很强的特异性。
3、药代研究：通过测定血药浓度以及其他药代参数，判断药物进入体内的速度和程度。
三、对本课题的初步结论：
根据上述收集到的信息，我们认为透皮吸收促进剂的应用原则应为：
1、需对制剂中是否需要加入透皮吸收促进剂进行判断。如果药物确实需要发挥全身治疗作用，则应提供全面的筛选过程，通过透皮试验、药代研究等筛选透皮吸收促进剂的种类和用量。如果仅用于发挥局部治疗作用，则一般不宜使用透皮吸收促进剂，如需使用应提供确凿依据。同时需提供该辅料的选择依据并通过处方筛选等对用量进行确认，还需进行相关的长毒试验、透皮吸收的动物药代动力学比较研究等确证本制剂与上市同品种有一致的安全性。
2、各种透皮吸收促进剂的透皮作用机制不尽相同，如需使用，应根据需要进行选择，同时还应关注不同透皮吸收促进剂之间的协同作用，透皮吸收促进剂与辅料之间的促进或抵消作用。如丙二醇和乙醇能大大提高月桂氮卓酮促透作用，而PEG、液体石蜡和凡士林等与月桂氮卓酮亲和力强，会降低其向角质层的分配，从而影响促透作用。另外在透皮吸收促进剂的使用中还存在时滞（time lag）和透过能力与用量间的非线性相关现象，在筛选中应给予重点的关注。 3、对于一些同时具有透皮吸收促进作用，还具有如助溶、增溶等其它作用辅料的加入考虑。应结合参考文献，关注其发挥透皮吸收作用的浓度范围，如仅欲达到助溶等作用，则使用浓度应低于发挥透皮吸收促进作用的浓度；否则应考虑其他增溶剂。
4、在具体使用中还应考虑到透皮吸收促进剂自身的安全性以及与药物的相互作用，在处方筛选中需对此加以关注。
5、透皮吸收试验结果可用于筛选透皮吸收促进剂。目前的试验方法有多种，从国内研发现状考虑，我们认为目前研发应普及离体透皮试验，在此基础上根据需要进一步进行在体透皮试验和药代研究。
药剂学促进透皮吸收技术的机制
药剂学促进透皮吸收技术的机制
【 武汉大学中南医院 方世平 中国科学院武汉病毒研究所 杨宝玉】
摘要
目的
了解药剂学促进透皮吸取技术的机制。
方法
选取国内外有代表性学术期刊中的有关报道进行综述。
结果
促进药物经皮吸取的药剂学技术要紧包括两大类：
一、可逆性改变皮肤结构为主的促透技术：使用透皮 吸取促进剂，其促透机理要紧有改变皮肤角质层细胞排列，阻碍皮肤角质层水合作用；对皮 脂腺管内皮脂溶解作用；扩大汗腺和毛囊的开口以及使药物在皮肤局部的浓度增加等。
二、改变药物的物理特性如脂质体、传递体和β-环糊精等包封技术，其促透机理要紧有水合作用，融合作用，穿透作用，变形作用，渗透压驱动作用及改变药物分配系数等。
结论
药剂学促透的机理要紧是阻碍皮肤角质层，作用于皮肤附 属器以及改变药物的外在特性使之易透过皮肤，从而提高药物透皮吸取的速率和总量。
药物经皮吸取的专门优点：幸免肝脏首过效应和药物在胃肠道的降解；恒速释药，降低药物不良反应等。近来，国内外研究较多。经皮给药要达到临床的治疗作用，关键 是提高药物 的透皮速率和总量。其方法目前有3种：促进透皮吸取（简称“促透”下同）的物理技术、 生化技术和药剂学技术。本文仅对药剂学促透技术的机制进行阐述。
一、以可逆性改变皮肤结构为主的促透技术：
1、促透剂的促透机制要紧有以下几种假说：
（1 ）、改变皮肤角质层细胞排列作用认为促透剂渗入皮肤中，改变 皮肤角质层中扁 平角化细胞的有序叠集结构，使其类脂质完全流化。促使药物分子顺利通过。用扫描电镜观 察月桂氮唑酮（Azone）所致小鼠表皮和S-180瘤细胞膜超微结构的改变时，发觉皮肤角质 层细胞 膜屑增加，小疱鼓起，表面裂隙增加，毛囊口周围皮屑脱落，显现裸细胞，并有小黑洞形 成。说明Azone使生物脂质膜的不连续性增大，甚至开裂。其裂隙增加至0.2～0.5 μm 。在用薄荷脑对胎儿皮肤作用试验中，用扫描电镜观看到：胎儿皮肤表面绉折增多，表皮细 胞间隙由正常的0.86 μm增至2.6 μm。
药用辅料在透皮给药制剂中的应用
药用辅料在透皮给药制剂中的应用
1. 背景
透皮给药系统（Transdermal Drug Delivery System, TDDS）是一种通过皮肤将药物渗透到血液循环中的给药方式，具有避免首过效应、减少胃肠道代谢和肝脏代谢、提高药物生物利用度等优点药用辅料在透皮给药制剂中扮演着重要角色，不仅可以提高药物的渗透性，还可以改善药物的稳定性和生物相容性，增加患者的顺应性
2. 药用辅料的分类与作用
药用辅料可以分为多种类型，根据其在透皮给药制剂中的作用，主要可以分为以下几类：
2.1 渗透促进剂
渗透促进剂是透皮给药制剂中最重要的辅料之一，其主要作用是提高药物在皮肤中的渗透速率常见的渗透促进剂包括：
• 醇类：如乙醇、丙二醇、甘油等；
• 表面活性剂：如月桂醇硫酸钠、月桂基硫酸钠等；
• 有机酸：如柠檬酸、乳酸等；
• 尿素和酰胺类：如尿素、酰胺等；
• 其他：如月桂氮革酮、薄荷脑等 2.2 药物载体
药物载体是指将药物载入其中，以提高药物在皮肤中的渗透性和生物利用度的物质常见的药物载体包括：
• 脂质体：具有良好的靶向性和缓释性；
• 聚合物纳米粒：具有较高的载药量和生物相容性；
• 微球：可以实现药物的定时、定量释放
2.3 黏合剂和压敏胶
黏合剂和压敏胶是将药物和药用辅料固定在皮肤上的物质，常见的黏合剂和压敏胶包括：
• 聚丙烯酸酯类：具有良好的粘合性和生物相容性；
• 硅酮类：具有较好的耐热性和耐水性；
• 聚氨酯类：具有较高的强度和弹性
2.4 稳定剂和防腐剂
稳定剂和防腐剂是为了保证透皮给药制剂的稳定性和防止微生物污染而添加的物质常见的稳定剂和防腐剂包括：
• 抗氧剂：如维生素C、维生素E等；
• 防腐剂：如苯甲酸、山梨酸等 3. 药用辅料在透皮给药制剂中的应用实例
以下是一个典型的药用辅料在透皮给药制剂中的应用实例：
3.1 药物选择
选择一种具有治疗作用的药物，例如非甾体抗炎药（NSDs）
透皮吸收促透剂.pdf
透皮吸收促透剂.pdf
透皮吸收促透剂
技术领域
本发明涉及一种透皮吸收促透剂，也叫做72-6促透剂，或者称为透皮剂。它是一种添加剂，广泛用于医药、化妆品、保健品、纺织、印染、农林及制革等行业，与药物、化妆品和农药结合使用，可促进其透皮吸收，增强其效果。
背景技术
目前，经过皮肤施加给药，促进药物透过皮肤而增强其吸收的方法很多。例如离子渗透法和速度吸收，超声波和电致孔方法，离子导入法和激光等等，以上几种方法的缺点是促透作用弱，方法繁琐及使用不便。另外，对于需要促透的药物有很强的选择性，而且有副作用。相比之下，以氮酮为元素的透皮剂的促透效果较佳，对亲水性或疏水性药物都能增强透皮速率，其毒性低，刺激性也低，有效浓度低而促渗作用较强。
发明内容
本发明的目的是要提供一种较现有最佳促透剂“氮酮”疗效更好，副作用更小的透皮吸收促透剂。它可以克服以前的透皮吸收方法的缺点。该透皮剂是一种无色或略呈微黄色澄清的油状液体，无臭且几乎无味，可以溶于各种有机溶剂，其促透效果好。
透皮吸收促透剂是这样制成的：将噻酮(粉剂，其分子式为C11H1303SN)与氮酮(油性液体，其分子式为C18H35NO)按1∶3的比例混合，由此产生透皮吸收促透剂。
透皮吸收促透剂的效果和优点是其作为外用制剂，能帮助皮肤用药物穿过皮肤角质层和表皮扩散，从而促进药物透过皮肤被吸收进入体内血液循环。透皮吸收促透剂能破坏皮肤高度有序排列的角质层结构，增加角质细胞间脂质的流动性和与角质细胞内的蛋白作用。透皮吸收促透剂对亲水性或疏水性药物都能显著增强透皮的速率，其具有无毒、无刺激性、有效浓度低，而且促渗作用强的特点。透皮吸收促透剂的透皮作用是常用皮肤促透剂氮酮的3—6倍，其毒性反应较氮酮更小，几乎无法测定，其有效浓度低，使用本品2％就可达到理想的透皮效果，因此很多具有毒副作用的口服药物通过皮肤给药可完全避免毒副作用的发生，可实现用皮肤吃药的愿望。
中药透皮吸收促进剂研究_单玲玲
112第15卷 第5期 2013 年 5 月辽宁中医药大学学报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol. 15 No. 5 May，2013
节、机体生理功能和抗感染等方面发挥重要作用，另一方面若持续释放或产生过多则产生剧烈的免疫反应，呈现其毒性作用。同时，TNF-α是对其他炎性细胞因子具有强大的诱导分泌能力，如：IL-1、IL-6、IL-8以及粒细胞-单核细胞集落刺激因子。在炎症过程中，TNF-α其分泌峰值早于IFN-γ，TNF-α通过刺激成纤维细胞分泌细胞间黏附分子如ICAM等来促进炎症。在中国人群中，TNF-α细胞因子基因型是以低分泌型占优势，其低分泌基因型的分布频率分别为90.1%[2]。庞学丰等[3]在“中药对类风湿关节炎肿瘤细胞坏死因子TNF-α的影响”一文中，引用了数十位中医研究者的研究表明中药免疫调节在组织学上减轻慢性炎症，血清检测明显降低TNF-α水平。因此降低TNF-α在血清中的表达，可以抑制炎症反应，这对于慢性盆腔炎的治疗是至关重要的机制之一已经成为一种共识。TNF-α在慢性炎症的患者中会有所表达，它的阳性表达与疾病的发生、发展以及病情的严重程度成正比[4]。妇炎宁汤在对TNF-α的阳性表达方面可以起到明显的降低作用，尤其是在阳虚型盆腔炎中、高剂量组，其治疗效果与模型组比有明显差别，可是在妇炎宁汤高中低剂量组分别与单纯盆腔炎模型组相比没有体现出差异，这是一个值得探讨的问题。实际上妇炎宁汤是在清热利湿、活血化瘀药物的基础上加上黄芪、白术、巴戟天等补益阳气的药物，在治疗慢性盆腔炎的过程中即使只有其他药物的疗效，理论上讲也不应该出现没有疗效的情况。但是由于阳虚型慢性盆腔炎这个病证结合模型报道不多，因此没有过早下结论，需日后重复实验已确定是否有实验误差的可能。综上所述，由于慢性盆腔炎病程长，病情反复发作，易损伤患者脾肾阳气，而既往的治则多侧重于清热利湿。中医认为“正气存内，邪不可干”，只有正气充足，才能够鼓邪外出，因此在治疗过程中要注意脾肾阳气的固护，但本实验没有证实单纯盆腔炎模型妇炎宁汤具有较好的治疗效果，还需要进一步实验以确定最终结论。◆参考文献[ 1 ] Chang J H，Ryang YS，Morio T，et al.Trichomonas vaginalis inhibits Proinflammatory cytokine Production in macrophages by suppressing NF-KB activative[ J ] .Mol Cells，2004，18 ( 2 )：177-185.[ 2 ] 田野，马威然，张玉海.细胞因子基因型多态性对肾移植效果的影响[ J ] .中华医学杂志，2001，81 ( 12 )：719-721.[ 3 ] 庞学丰，任志宏，张红，等. 中药对类风湿关节炎肿瘤坏死因子-α的影响[ J ] .中医正骨，2008，20 ( 8 )：67-69.[ 4 ] 陈莹，田璐，王昕，等.妇炎宁颗粒对慢性盆腔炎模型大鼠的IL-2 IL-6影响[ J ] .中华中医药学刊，2008 ( 8 )：1705-1706.中药透皮吸收促进剂研究单玲玲1，靳光乾2，王平2，刘善新2（1.山东中医药大学，山东 济南 250335；2.山东省中医药研究院，山东 济南 250014）摘 要：目的：介绍中药透皮吸收促进剂在经皮给药系统中的应用。方法：查阅近年来的相关文献，对中药促透剂的促透机制、促透特点以及在经皮给药中的应用进行综述。结果：多种中药在经皮给药制剂中均具有较好的促透作用。结论：中药促透剂具有起效快、效果好、副作用小、价格低廉等独特的优势，在经皮给药领域具有广阔的发展前景。关键词：经皮给药；中药；促透剂中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：1673-842X (2013) 05- 0112- 03
透皮吸收促进剂在巴布剂中的应用及研究
２００８年第１７卷第１３期
透皮吸收促进剂在巴布剂中的应用及研究宰 药学专论
王芳，宋霄宏，赵斌
（浙江中医药大学，浙江杭州 ３１００５３）
摘要：经皮给药系统不断完善并得到了发展，但许多药物透皮应用时并不能完全满足治疗要求，因此提高其透皮速率是开发透皮给药系统
的关键。通过查阅近ｌ０年有关透皮吸收促进剂的文献资料，对透皮吸收促进剂及其在巴布剂中的应用情况进行分析、整理和归纳，为巴布
剂的透皮吸收实验研究提供参考。
关键词：透皮吸收促进剂；巴布剂；透皮吸收
中图分类号：Ｒ９４４。９；ＴＱ４６０。４ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６—４９３１（２００８ Ｊ１３—０００１—０３
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｋｉｎ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ ｉｎ Ｃａｔａｐｌａｓｍ
Ｗａｎｇ ＦⅡｎｇ，Ｓｏｎｇ Ｘｉａｏｈｏｎｇ，Ｚｈａｏ Ｂｉｎ
ｆ Ｚｈ￣ｉａａｇ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔ），Ｈａｎｇｚｈｏｕ，Ｚｈｑ＇ｉａｎｇ，Ｃｈｉｎａ ３１００５３ Ｊ
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｒａｎｓ—ｄｅｒｍａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ（ＴＤＳ）ｈａｓ ｂｅｅｎ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｌｙ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ，ｂｕｔ ｍｏｓｔ ｄｒｕｇｓ ｃａｎ ｎｏｔ ｔｏ ｂｅ ａｂｌｅ ｔｏ ｓａｔｉｓｆｙ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｑｕｅｓｔ，ｔｈｅｒｅｆｌ￣ｒｅ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｉｔｓ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｉｓ ｔｈｅ ｋｅｙ ｏｆ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ＴＤＳ，Ｗｅ ｓｕｒｖｅｙｅｄ ｔｈｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｓｋｉｎｓ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ ｎｅａｒｌｙ ｆｏｒ ｔｅｎ ｙｅａｒｓ，ａｎｄ ｅａ￣ｉｅｄ Ｏｉｌ ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ，ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｋｉｎ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅ￣ａｎｄ ｉｔｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ
促进药物透皮吸收的方法研究综述
促进药物透皮吸收的方法研究综述
姓名 郁红礼 学号 20051320
经皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystem，TDDS)或经皮治疗系统(transdermaltherapeuticsystem，TTS)是药物经皮肤吸收到达体内起局部或全身治疗作用的一种制剂。它具有以下特点:可以避免影响药物胃肠吸收的各种因素，如pH值、酶、药物和食物的结合；避免首过效应；具有缓释作用；保持血药水平稳定在治疗有效浓度范围内；可以采用治疗指数较低的药物；提高病人的依从性；随时终止给药。因此，它越来越引起药学工作者的关注，对它的研究也取得了很大的成就。但是，由于皮肤角质层的限速屏障作用，大多数药物的透皮性能很差，透皮给药后，渗透速率和渗透量达不到治疗要求，所以在研究透皮给药系统时寻找合适的方法来改善皮肤的透过性，提高药物透过皮肤的量，就成了经皮给药系统的关键。近年来，随着新材料、新工艺和新设备的不断发展，促渗透方法的研究也取得了很大的进展，使更多药物开发成TDDS制剂成为可能。为此对近几年在促进透皮吸收方面所采用的方法作一综述。
1 渗透促进剂
渗透促进剂是指既能可逆地改变皮肤角质层的屏障功能，又不损伤任何活性细胞的化学物质。理想的渗透促进剂应具有以下特性:①具有化学惰性、化学稳定性，无药理活性；②可逆地改变皮肤特性，起效快；③与药物和基质无配伍禁忌；④无毒，无刺激性，无过敏性，无变态反应；⑤无色，无味，无嗅，价廉；⑥在皮肤上易于铺展，无不适感，与皮肤有良好的相容性。
迄今为止，完全符合上述要求的渗透促进剂几乎没有，但是，也开发了大量的性能良好的渗透促进剂(见表1)。渗透促进剂的种类不同，其作用机制也不尽相同。Williams和Barry提出脂质蛋白分配理论(LPP)，认为渗透促进剂的作用可能与下述一种或几种机制有关:破坏高度有序排列的角质层结构、增加角质细胞间脂质的流动性；与细胞间蛋白作用提高渗透性;增加药物、共渗透促进剂、潜溶剂分配进入角质层。Menon等〔2〕和Roberts等〔3〕在脂质蛋白分配理论的基础上又提出了3种机制:在一定的载体和较高的浓度下,腐蚀性成分能破坏角质层,如苯酚;影响药物与蛋白结合;改变药物在角质层成分和扩散途中脂质之间的分配。AmitKumarJain等〔4〕研究了不同的松烯对乙醇-水系统中盐酸丙咪嗪(imipraminehydrochloride,IMH)的促渗作用,发现松烯中薄荷醇、桉树脑、松油醇、薄荷酮是极性和水溶性药物的有效渗透促进剂,如IMH。通过FT-IR研究,认为促渗机理是:角质层中N-酯酰鞘氨醇间氢键被松烯破坏,提高了IMH的渗透性,同时松烯分子间氢键也促进了IMH的渗透。MichaelH.Qvist等〔5〕研究了渗透促进剂(丙二醇、香芹酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、月桂酸甲酯、月桂酸、Azone、油酸乙酯、油酸等)在透皮给药系统中释放的情况,发现所有渗透促进剂的释放符合Higuchi公式,释放速率主要依赖于渗透促进剂的种类,并且释放速率与渗透促进剂摩尔体积的立方根以及基质和接受液间分配系数的对数成反比;基质的种类对释放速率的影响较小,丙烯酸酯类没有影响,相对于丙烯酸酯类,聚异丁烯释放速率较慢,硅酮释放速率较快。
透皮促进剂在透皮吸收制剂中的应用
透皮促进剂在透皮吸收制剂中的应用
李 琳,侯玉艳,谢景文,赵 斌
(兰州军区总医院药剂科,730050) 医药导报2001年6月第20卷第6期
[关键词] 透皮促进剂;透皮吸收制剂;透皮速率
[中图分类号] R962;R969.4 [文献标识码] B [文章编号] 100420781(2001)062038320
皮给药是一个新兴的领域,具有许多优点而受到药学工作者的重视。其理论基础为给药后药物能迅速穿透皮肤,被吸收进入血液循环而产生疗效。因此,研究经皮给药制剂首先必须解决药物对皮肤的穿透性和透皮速率。安全、有效、作用强的透皮促进剂的开发应用,已成为药学工作者的研究重点。
1 新型促渗剂
①目前使用最多的是氮酮(Azone),对亲水性或疏水性药物都能显著增强透皮速率。Michniak等[1]合成了22吡咯烷酮212醋酸及其各种酯类、N2环庚基酰胺类同系物和Azone的11个同系物,以考察其对氢化可的松的促渗作用。结果氢化可的松被动扩散24h累积渗透量(Q24)为(0.27±0.25)mmol,采用Azone作为促渗剂可使Q24提高到(28.84±4.62)mmol,采用22吡咯烷酮2十二烷酯可使Q24达到(136±20.5)mmol,比Azone的作用强4.7倍。②Chatterjee等[2]考察了甲氨蝶呤通过无毛小鼠皮的转运,采用丙二醇(PG)、异丙醇(IPA)和聚乙二醇(PEG400)分别作为溶剂,发现药物经皮稳态流率IPA>PG>PEG400。另外,癸基甲基亚砜(DCMS)得到FDA批准使用,在低浓度即有促渗活性,对极性药物的促渗效果大于非极性药物。③促渗剂42癸基 唑222酮(DermacSR238)与皮肤相容性好,无刺激性和过敏性,含量1%～10%时对利多卡因、匹鲁卡因、双氯芬酸、氢化可的松、吲哚美辛、可乐定、硫氮 酮、硝酸异山梨酯、吗啡和黄体酮等均有促渗作用[3]。
2 复合促渗剂
透皮促进剂在经皮给药系统中的应用
天津药学２０００年１１月第１２卷第４期
肌收缩力的下降同等重要。引起ＣＨＦ的基础疾病常发生变
感神经损害，导致心肌交感神经支配不均匀而造成的局部 心肌壁的异常运动。研究发现，ＣＨＦ心肌收缩力随心率增
快而减弱．当心率减慢时，心肌收缩力增强（频率依赖肌力 作用） Ｉ。Ｂ受体阻滞剂减慢心率使收缩期发生在机械恢复
曲线较有利的平台部分，从而改善心肌的收缩性 ．部分改
善异常的舒张功能，延长冠脉舒张期灌注时间，增加心肌 的血流供应。 １．５ 对心肌能量代谢的影响 ＣＨＦ时变感神经兴奋刺激 脂肪酸的释放与利用，抑制胰岛素介导的葡萄糖代谢，使心 肌耗氧量增加，心肌产生能量的效能降低。１３受体阻滞耕峨少
脂肪酸的代谢，增加葡萄糖的利用，从而增加心肌产生能量
效能…，。 １．６ 抗氧化及减少心肌细胞凋亡 ＣＨＦ时，心肌细胞凋亡 导致心肌细胞功能的进行性降低，心肌细胞数目减步，卡维
地洛具有抗氧化、清除氧自由基的特性，能减少心肌细胞的 表明，Ｂ受体阻滞剂可用于心功能Ⅱ一Ⅳ级的患者。 ３．４ 严密观察患者心衰的症状、体征，包括体重。 各项临床研究应用的Ｂ受体阻滞剂不尽相同。研究认 为，非选择性的Ｂ受体阻滞剂较选择性Ｂ受体阻滞剂疗效
好，具有血管扩张作用的Ｂ受体阻滞剂如布新洛尔、卡维地 洛，心功能改善更明显” ，但目前尚缺乏不同的Ｂ受体阻滞
剂疗效比较的资料。用药剂量应从小剂量开始，逐渐缓慢增 加，在６—８周时达到需要的用量。此外，卡维地洛还有抗“氧 化”作用，实验证明，它可以有效地清除氧自由基，并减少心 肌细胞的捅亡 。
４ 有待研究的问题 多种临床试验结果显示，Ｂ受体阻滞剂能使ＣＨＦ患者的 心功能改善，症状缓解，临床过程延缓，死亡率下降。但对于 尚未出现明显心衰、左室射血分数正常的患者，应用Ｂ受体 阻滞剂是否能推迟ＣＨＦ的到来，目前尚无资料证实。 参考文献
凋亡．从而能延缓ＣＨＦ的发展 。 １ １．７ 耐其它神经激素的影响 Ｂ受体阻滞剂抑制肾素一血 管紧张素一醛固酮系统，减轻水钠潴留．改善ＣＨＦ的症状。
血栓外痔剥离术后使用中药透皮吸收促进剂的疗效观察
药学实践杂志２０１３年５月２５日第３１卷第３期 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｖｏ１．３１，Ｎｏ．３，Ｍａｙ ２５，２０１３
血栓外痔剥离术后使用中药透皮吸收促进剂的疗效观察
濮亚斌（解放军第４５５医院外科，上海２０００５０）
［摘要］ 目的 临床观察中药透皮吸收促进剂联合复方角菜酸酯栓治疗血栓外痔术后术区疼痛、出血、水肿的疗效。方 法选择本院普外科病房的痔病患者，分为３组：治疗组采用中药透皮促进剂联合外用复方角莱酸酯栓治疗；对照组（１）采用 热水熏洗联合外用复方角菜酸酯栓治疗，对照组（２）仅外用复方角菜酸酯栓进行治疗。３组均用药１周。结果 通过对２００９ 年６月～２０１１年２月１３５例普外科病房病人入选研究发现，在术后第４天，治疗组的出血、疼痛改善明显好于对照组（１）和对 照组（２），差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。结论 中药透皮促进剂联合复方角菜酸酯栓治疗血栓外痔术后止血、止痛方面具有 更好的疗效。 ［关键词］ 血栓外痔；中药透皮促进剂；复方角菜酸酯栓 ［中图分类号］ Ｒ２６６ ［文献标志码］ Ａ ［文章编号］ １００６—０１１１（２０１３）０３—０２１２—０３ ［Ｄ０Ｉ］ １０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６一Ｏ１１１．２Ｏ１３．０３．０１５
Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ ｗｉｔｈ
ｔｉｔａｎｏｒｅｉｎｅ ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ ｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｘｔｅｒｎａｌ ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｅｘ－
ｔｅｒｎａｌ ｈｅｍｏｒｒｈｏｉｄｓ
ＰＵ Ｙａ—ｂｉｎ（Ｔｈｅ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｕｒｇｉｃａｌ，Ｔｈｅ ４５５ ｔｈ ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ ＰＬＡ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００５０，Ｃｈｉｎａ）
经皮给药制剂
第十三章 经皮给药制剂
第一节 概述
一、经皮给药制剂(de)概念与特点
将药物应用于皮肤上,穿过角质层,进入真皮和皮下脂肪以达到局部治疗作用,或由毛细血管和淋巴管吸收进入体循环,产生全身治疗作用(de)过程成为经皮给药.
广义(de)经皮给药制剂包括软膏剂、硬膏剂、贴剂,还可以是涂剂和气雾剂等.狭义(de)经皮给药制剂一般是指贴剂,通常起全身治疗作用,也称经皮给药系统（transdermal drug delivery system,简称TDDS）.TDDS发展很快,我国现有东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇、芬太尼、尼古丁等经皮给药制剂.与常用普通口服制剂相比,其具有以下优点：
（1）可避免肝脏(de)首过效应和胃肠道对药物(de)降解,减少了胃肠道给药(de)个体差异；
（2）可以延长药物(de)作用时间,减少给药次数；
（3）可以维持恒定(de)血药浓度,避免口服给药引起(de)峰谷现象,降低了不良反应；
（4）使用方便,可随时中断给药,适用于婴儿、老人和不宜口服(de)病人.
TDDS虽然有上述优点,但也存在以下几方面不足：
（1）由于皮肤(de)屏障作用,仅限于剂量小药理作用强(de)药物； （2）大面积给药,可能对皮肤产生刺激性和过敏性；
（3）存在皮肤(de)代谢与储库作用.
二、TDDS(de)基本组成
TDDS(de)基本组成可分为5层：背衬层、药物贮库层、控释膜、黏附层和保护膜.
背衬层药物贮库层控释膜
1.背衬层 一般是一层柔软(de)复合铝箔膜,厚度约为9μm,可防止药物流失和潮解.
2.药物贮库层 药物贮库既能提供释放(de)药物,又能供给释药(de)能量.其组成有药物、高分子基质材料、透皮促进剂等.
3.控释膜 该膜多为由EVA和致孔剂组成(de)微孔膜. 4.黏附层 是由无刺激性和过敏性(de)黏合剂组成,如天然树胶、树脂和合成树脂等.