二丁酰环磷腺苷钙有关物质分析和鉴定
葛根素联合二丁酰环磷腺苷钙治疗病毒性心肌炎30例疗效分析
葛根素联合二丁酰环磷腺苷钙治疗病毒性心肌炎30例疗效分
析
蒋景晔
【期刊名称】《海峡药学》
【年(卷),期】2010(022)010
【摘要】目的探讨葛根素注射液联合二丁酰环磷腺苷钙治疗病毒性心肌炎的疗效.方法采用葛根素注射液联合二丁酰环磷腺苷钙治疗病毒性心肌炎患者30例,并与对照组单纯应用西医常规疗法治疗30例进行比较.结果治疗组临床疗效总有效率93.33%,ECG总有效率96.67%,心肌酶改善总有效率93.33%;对照组分别为76.67%、66.67%和63.33%,治疗组疗效优于对照组(P＜0.05).结论葛根素注射液联合二丁酰环磷腺苷钙治疗病毒性心肌炎具有确切效果,可作为治疗病毒性心肌炎的方法之一,值得临床推广应用.
【总页数】2页(P125-126)
【作者】蒋景晔
【作者单位】福建省三明市沙县医院,沙县,365500
【正文语种】中文
【中图分类】R969.4
【相关文献】
1.二丁酰环磷腺苷钙治疗病毒性心肌炎的疗效分析 [J], 郑芳
2.葛根素联合左卡尼汀治疗小儿病毒性心肌炎的临床疗效分析 [J], 行海舰
3.葛根素联合生脉注射液治疗小儿病毒性心肌炎的疗效分析 [J], 彭拥军;易岂建
4.二丁酰环磷腺苷钙联合维生素C治疗重度寻常型银屑病疗效分析及安全性评价[J], 杨月;张振宇
5.葛根素联合干扰素治疗病毒性心肌炎疗效分析 [J], 周百武
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环磷腺苷
【药物名称】中文通用名称：环磷腺苷英文通用名称：Cyclic Adenosine Monophosphate其他名称：柏灵、倍枢能、博欣荣、二丁酰环磷腺苷钙、环化腺苷酸、环磷酸腺苷、环磷腺苷酸、凯济欣、康斯澳、可中、力素、灵辰功、灵尔彤、美心力、尼脉宁、双丁酰环磷酸腺苷钙、天安欣、天龙欣必宁、韦安、沃平、肖山平、欣太宝、欣颐、正理、Adenosine Cyclophosphate、Dibutyryladenosine Cyclophosphate Calcium。
【临床应用】1.用于心绞痛、心肌梗死、心肌炎及心源性休克。
对改善风湿性心脏病的心悸、气急、胸闷等症状也有一定的作用。
2.用于急性白血病的诱导缓解，结合化疗可增强疗效。
3.对老年慢性支气管炎、多种肝炎和银屑病亦有一定疗效。
【药理】本药为核苷酸衍生物，属蛋白激酶致活药，由三磷酸腺苷在腺苷环化酶催化下生成，是在人体内广泛存在的一种具有生理活性的重要物质。
本药作为激素的第二信使，可调节细胞生理功能和物质代谢，改变细胞膜功能，促使网织肌浆质内的钙离子进入肌纤维，从而增强心肌收缩，促进呼吸链氧化酶的活性，改善心肌缺氧、心电图及缓解冠心病症状。
此外，对糖和脂肪代谢、核酸和蛋白质的合成调节等亦具有重要作用。
【注意事项】尚不明确。
【不良反应】偶见发热、皮疹。
大剂量静脉注射(每分钟达0.5mg/kg)时，可引起头痛、腹痛、背痛、肌痛、睾丸痛、四肢乏力、恶心、手足麻木、高热等。
【药物相互作用】·药物-药物相互作用与氨茶碱合用可增强本药疗效。
【用法与用量】成人·常规剂量冠心病以15日为一疗程，可连续应用2-3个疗程；白血病以1个月为一疗程；银屑病以2-3周为一疗程，可延长使用到4-7周，一日用量可增至60-80mg。
·肌内注射一次20mg，溶于0.9%氯化钠注射液2ml中，一日2次。
·静脉注射一次20mg，溶于0.9%氯化钠注射液20ml中，一日2次。
芪苈强心胶囊联合二丁酰环磷腺苷钙治疗慢性心力衰竭的临床观察
芪苈强心胶囊联合二丁酰环磷腺苷钙治疗慢性心力衰竭的临床观察摘要目的观察芪苈强心胶囊联合二丁酰环磷腺苷钙治疗慢性心功能不全的疗效。
方法80例慢性心力衰竭患者随机分为对照组和治疗组，各40例。
对照组给予心力衰竭的常规治疗；治疗组在常规治疗基础上加用芪苈强心胶囊联合二丁酰环磷腺苷钙（芪苈强心胶囊4粒/次，3次/d，共4周；二丁酰环磷腺苷钙40 mg静脉滴注q.d.，共2周），疗程4周。
观察两组治疗前后心功能变化、左室舒张末期内径（LEVD）、左室射血分数（LVEF）、6 min步行距离及血浆脑尿钠肽（BNP）等。
结果两组治疗前后6 min步行试验（m）、LVEF（%）、LEVD （cm）、BNP（pg/ml）比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。
两组治疗后心功能分级比较，治疗组Ⅱ级心功能例数明显多于对照组（P＜0.05），两组Ⅳ级心功能例数均有减少，但治疗组减少例数多于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
结论芪苈强心胶囊联合二丁酰环磷腺苷钙可明显改善慢性心力衰竭患者的左室功能，提高运动耐量及生活质量，安全性好。
关键词慢性心力衰竭；药物疗法；芪苈强心胶囊；二丁酰环磷腺苷钙心力衰竭是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损所致的一组复杂临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难和乏力（活动耐量受限）以及液体潴留（肺瘀血和外周水肿）。
慢性心力衰竭是原有慢性心脏病基础上逐渐出现心力衰竭症状、体征。
心力衰竭为各种心脏病的严重和终末阶段，发病率高，已成为21世纪最重要的心血管病症之一。
虽然随着科技发展，不断有新药（如伊伐布雷定）上市及部分患者行心脏再同步治疗（CRT）可以在很大程度改善患者心功能，但由于其适应证的限制及昂贵的费用问题，使得很多患者无法获益。
本研究主要观察中药芪苈强心胶囊联合二丁酰环磷腺苷钙治疗慢性心力衰竭患者心功能改善，6 min步行试验与脑钠肽（BNP）浓度、LEVD、左室射血分数等的影响，现报告如下。
注射用二丁酰环磷腺苷钙与转化糖电解质注射液的配伍稳定性及辅助用药管理对策研究
注射用二丁酰环磷腺苷钙与转化糖电解质注射液的配伍稳定性及辅助用药管理对策研究王静;王钦;高捷;徐新;殷晓芹;陈伯华【摘要】目的探讨注射用二丁酰环磷腺苷钙在转化糖电解质注射液中的稳定性及辅助用药管理.方法配制对照品溶液、供试品溶液、配伍溶液.按照《中国药典》(2015年版)的要求检查注射用二丁酰环磷腺苷钙与转化糖电解质注射液配伍溶液的颜色、澄清度、pH、不溶性微粒,采用高效液相色谱法检测配伍溶液中的药物相对百分含量.结果二丁酰环磷腺苷钙的峰形良好,保留时间为5.6 min.二丁酰环磷腺苷钙在5.62～500.00 μg/mL质量浓度的线性关系良好,定量限为5.62μg/mL,检测限为2.81 μg/mL.二丁酰环磷腺苷钙的相对标准偏差(RSD)为0.36％,该分析方法的重复性良好.低、中、高浓度各样品在室温下放置0、1、2、4、6、12 h和1、2、3、4、5、6d稳定,回收率分别为(101.3±0.89)％、(98.6±1.06)％、(99.2±0.91)％.0、1、2、4、6、12、24 h后,配伍溶液Ⅰ～Ⅴ均为无色澄清液体、pH值均无明显变化.配伍溶液Ⅲ～Ⅴ的不溶性微粒符合药典的规定,Ⅰ、Ⅱ≥10 μm 不溶性微粒数量超出药典的规定.配伍溶液Ⅰ～Ⅴ中的二丁酰环磷腺苷钙相对百分含量符合药典要求.结论注射用二丁酰环磷腺苷钙的使用应严格掌握其适应证,并只能使用说明书规定的溶媒.【期刊名称】《重庆医学》【年(卷),期】2018(047)026【总页数】6页(P3431-3435,3444)【关键词】注射用二丁酰环磷腺苷钙;转化糖电解质注射液;配伍稳定性;辅助用药管理;重点监控药品【作者】王静;王钦;高捷;徐新;殷晓芹;陈伯华【作者单位】南通大学附属医院药学部,江苏南通226001;南通大学附属医院药学部,江苏南通226001;南通大学附属医院药学部,江苏南通226001;南通大学附属医院药学部,江苏南通226001;南通大学附属医院药学部,江苏南通226001;南通大学附属医院药学部,江苏南通226001【正文语种】中文【中图分类】R969.2二丁酰环磷腺苷钙是一种蛋白激酶激活剂，在体内能激活蛋白激酶A、蛋白激酶C，而蛋白激酶是由2个催化亚基与2个调节亚基构成的别构酶，其中催化亚基能催化多种酶的磷酸化作用[1]。
地榆升白片治疗抗结核化疗白细胞减少症的疗效分析
２ ４ ４・
Ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ａ ｎ ｄ Ｓ ｏ ｃ ｉ ｅ ｔ ｙ
２ ０ １ ５ 年 ５月第 ２ ８ 卷
二丁酰环磷腺苷钙联合丹参酮治疗慢性心 力衰竭疗效研究
康 秀琴 崔 军 民
１ ．河北 省 涉 县 中医 院
【 关键词 】二丁酰环磷腺苷钙 ； 力衰竭 ； 丹参 酮 二丁酰环磷腺 苷钙为一新 型核苷酸 类衍生 物， 属 蛋 白激酶 激活剂 ， 具有 多种生 物学效能【 １ ， ， 我院在常规抗心力衰竭治疗基础上加用二 丁酰环磷腺苷钙联 合丹参 酮治疗慢性充ｍ性心力衰竭取得 较好 效果 ， 报告如下。
表１ ２组 间临 床 疗 效 比较 ｎ： ３ ９。 例（ ％）
河北
涉县
０ ５ ６ ４ ０ ０ ； ２ ．河 北 省 涉 县 医资 料 与 方 法
１ ． １ 一般资料。随机选择河北省涉县 中医 院 ２ ０ １ ０年 ６月至 ２ ０ １ ２年 ２月人 院 注： 与观察组比较 ， Ｐ＜ ０ ０ ５ 的慢性充血性心力衰竭的患者 ７ ８例。其中男 ３ ５ 例， 女４ ３例 ； 年龄 ４ ０ ～ ７ ５岁 ； 病程 ２ ２ ． ２ ２组心功能改善情 况。对照组 与观察组治 疗效果 比较差异 有统计学 意义 ３ ０年， 平均病程 （ １ ６± １ ４ ） 年。依据美 国纽约心脏病协 会（ Ｎ Ｙ Ｈ Ａ） 分级标准 ｌ Ｊ 进 （ Ｐ＜ ０ ． ０ ５ ） 。见表 ２ 。 行心功能分级。患者随机分为观察 组和对 照组 ， 每组 ３ ９例。观察组 ３ ９例 ， 其 中男 表２ ２组心功能改善情 况比较 ｎ＝ ３ ９ ， ｉ ±ｓ ２ ４ 例， 女１ ４例 ； 年龄 ４ Ｏ～ ７ ５岁 ， 年龄平均（ ５ ８± １ ８ ） 岁； 高血压性心脏病 ６例 、 冠心病 ｌ ０例、 慢性肺源性心脏病 ４例、 扩张型心肌病 １ ８ 例； 心 功能 Ⅲ级 １ ８ 例、 Ⅳ级 ２ Ｏ例。 对照组 ３ ９例 ， 其 中男 ２ ５ 例， 女１ ３例 ； 年龄 ４ ｏ一 ７ ５ 岁， 年龄平 均（ ５ ８ ４ － ８ ） 岁， 高血压性 心脏病 ７例、 冠心病 ２ ｌ 例、 慢性肺源性心脏病 ３例、 扩 张型心肌病 ７例 ， 心 功能 Ⅲ级 ｌ ６ 例、 Ⅳ级 ２ ２ 例 。２ 组一般资料有均衡性。 注： 与观察组 比较 ， Ｐ＜ ０ ． ０ ５ ； 与治疗前比较 ， Ｐ＜ ０ ． ０ ５ １ ． ２ 入选与排除标准 。（ １ ） 人选标 准 ： Ｎ Ｙ Ｈ Ａ心 功能分级 Ⅱ级 以上 ， 心脏彩超 左室射血分数（ Ｌ Ｖ Ｅ Ｆ ）＜ ５ ０ ％。（ ２ ） 排除标准 ： ①心脏瓣膜病 、 心肌炎 、 限制型或肥厚 ３ 讨 论 型心肌病 ； ②用情绪激动等诱发急性左心衰 ； ③ 甲状腺功能亢进 。 慢性充血性心力 衰竭是导致临床多种心血管疾病死 亡的主要原 因之一 ， 探讨其 １ ． ３ 给药方法。观察组 ： 二 丁酰环磷腺苷钙冻干粉针 （ 商 品名 ： 力素 ， 上海第一 有效药物疗对提 高其 生活质量 、 提高存活率， 降低病死率尤为重要。 生化药业生产 ） ４ ０ｍ ｇ 加入 ０ ９ ％氯化钠注射液 １ ０ ０ ｍ ｌ 中， 丹参 酮注射液 ３ ０ ｍ ｇ ＋ ５ ％ 二丁酰环磷腺 苷钙治疗冠心病心衰患者时 【 ， ， 由于二丁酰环磷腺苷 钙是人体 葡萄糖液 ２ ５ ０ ｍ ｌ 静脉滴 注， １ 次／ ｄ ， 静脉滴 注 ， １ ４ ｄ为 １ 疗程 。对照组 ： 除不 给予 二丁 “ 第二信使” ——环磷腺苷的衍生物 ， 可 同时激活 蛋 白激酶 Ａ和蛋 白激 酶 Ｃ ， 蛋 白激 酰环磷腺苷钙联合丹参酮外 ， ２ 级 常规基础 治疗相 同， 按心力 衰竭指 南规范 治疗 ， 包 酶是一种别构 酶， 由两个催化亚基 和两 个调 节亚基组成 ， 催 化亚基 具有催化 蛋 白质 括应用地高辛（ 维持量疗法 ） 、 利尿剂 等药物 。 （ 或酶） 的磷酸化作用 ， 因此二丁酰环磷腺苷钙可促进人体内最基本 的生化 代谢一氧 １ ４ 观察方法 。所有患者都详 细询 问病 史 、 症 状及查 体 ， 治 疗前后 做血 、 尿 常 化磷酸化反应和三羧酸循环 ， 使大多数蛋 白质和酶类产 生活性 ， 激 活人体各种 反应 ， 规、 肝 肾功能、 血电解质 、 Ｂ型钠 尿肽 （ Ｂ Ｎ Ｐ ） 检验 ， 做超声 心动 图及 ２ ４ ｈ 动 态心 电图 同时产生大量 Ａ Ｔ Ｐ ， 改 善细胞代谢 和能量代谢 ， 抑制 自由基 产生 ， 降低血小板 活性 ， 等， 观察其血压 、 静息心率 、 左 心室舒 张末 内径 （ Ｌ Ｖ Ｅ Ｄ ｄ ） 、 左心室射 血分数 （ Ｌ Ｖ Ｅ Ｆ ） ， 减少血栓形成 ， 改善微循环 ， 扩张血 管平滑肌 ， 减小心脏收缩 后负荷 ； 扩张冠脉 ， 改善 临床症状、 体征改变 ， 对比其改善情 况 ， 如： 呼 吸困难 的程 度 ； 肺 部湿 哕音分布 范围 ； 心肌细胞代谢 和保 护缺血 的心肌细胞 ； 改善心脏窦房节 Ｐ细胞功能 ， 抗 心律 失常。 下肢水肿及胸腹水消退的情况 ； 肝脏肿大及颈静脉 充盈程度。彩色 多普勒超声心 动 丹参酮 ⅡＡ是丹参 中最丰富 、 结构最 具有代 表性的丹 参酮 ， 是活 血化瘀 中药丹 图： 应用美 国 Ｈ Ｐ Ｓ Ｏ —Ｎ Ｏ ｓ ５ ５ ｏ ０ 型心脏超 声仪 ， ｓ ４变频变 谐式探 头 ， 测量 Ｌ Ｖ Ｅ Ｄ ｄ 、 左 参的脂溶性有 效单体 ， 具有抗缺血 、 缺氧 ， 改善微循 环 ， 抑制 血小板 黏附聚集功能 和 心室收缩末期内经 （ Ｌ Ｖ Ｅ Ｓ ｄ ） 。射血 分数 （ Ｅ Ｆ ） 按Ｓ ｉ ｍ ｐ ｓ ｏ ｎ ， ｓ 公 式计 算 ： Ｅ Ｆ＝Ｅ Ｄ Ｖ — 抗 ｍ栓 形 成 作 用 ｌ ８ Ｊ 。
二丁酰环磷腺苷钙(dbcAMP-Ca)联合琥珀酸美托洛尔治疗心力衰竭(简称心衰)合并心律失常的临床疗
二丁酰环磷腺苷钙(dbcAMP-Ca)联合琥珀酸美托洛尔治疗心力衰竭(简称心衰)合并心律失常的临床疗效发布时间：2022-06-06T08:11:07.076Z 来源：《医师在线》2022年2月3期作者：贾媛媛[导读]二丁酰环磷腺苷钙(dbcAMP-Ca)联合琥珀酸美托洛尔治疗心力衰竭(简称心衰)合并心律失常的临床疗效贾媛媛（海关总署机关服务局医疗保健处；北京100730）【摘要】目的探究心力衰竭合并心律失常采用dbcAMP-Ca（二丁酰环磷腺苷钙）联合琥珀酸美托洛尔治疗的临床疗效。
方法将2016年3月～2018年9月在我院接受治疗的101例心力衰竭合并心律失常患者视为研究对象，以随机数字表法分为两组，甲组仅采用dbcAMP-Ca治疗，乙组在甲组基础上联合琥珀酸美托洛尔治疗，对比两组临床疗效、治疗前后心功能指标、NT-proBNP（N末端B型利钠肽前体）变化情况。
结果与甲组（76.00%）比较，乙组（94.12%）治疗总有效率更高（P＜0.05）；与甲组比较，乙组治疗后LVEF、SV更高，LVEDD、LVESD更低（P＜0.05）；与甲组比较，乙组治疗后NT-proBNP水平更低（P＜0.05）。
结论心力衰竭合并心律失常采用dbcAMP-Ca联合琥珀酸美托洛尔治疗的临床疗效显著。
【关键词】心力衰竭；心律失常；二丁酰环磷腺苷钙；琥珀酸美托洛尔；联合治疗；心功能本研究为改善心力衰竭合并心律失常患者预后，在该疾病治疗中联合dbcAMP-Ca与琥珀酸美托洛尔，以期能获得理想的临床疗效，报道如下。
1.资料与方法1.1资料将2016年3月～2018年9月在我院接受治疗的101例心力衰竭合并心律失常患者视为研究对象，以随机数字表法分为两组，甲组患者共50例，男性33例，女性17例，年龄68-82岁，平均（79.15±3.28）岁。
乙组患者共51例，男性35例，女性16例，年龄69-81岁，平均（79.11±3.25）岁。
二丁酰环磷腺苷钙不同给药途径治疗慢性心力衰竭的疗效比较
[
J]．
In
t
e
rnEme
r
２０１７,
１２(
４):
４４５－４５１．
g Med,
(收稿日期:２０１８－０４－１３)
二丁酰环磷腺苷钙不同给药途径治疗慢性心力衰竭的疗效比较
肖文颖,田松枚,黄红漫
摘要:目的:比较二丁酰环磷腺 苷 钙 (
DCAMC) 不 同 给 药 途 径 治 疗 慢 性 心 力 衰 竭 (
(
LVEDd)、LVEF 和不良反应情况.结果:与治疗前比较,两组治疗后血浆 NTＧproBNP 水平 [静 滴 组: (
６８４６
２３
±３８５６
０１)pg/ml比 (
２２８５
６９±２０２３
７９)pg/ml,肌注 组: (
６１５１
５０±５１６０
０９)pg/ml比 (
２５６８
３７±２４８８
２０):２０８１－２０８４．
[
１３] 朱秀华,叶慧芳 ． 左西孟旦对急性心肌梗死伴心 力 衰 竭 患 者 血
流动力 学 的 影 响 [
J]． 临 床 心 血 管 病 杂 志,２０１７,３３ (
１１):
１０７４－１０７６．
[
１４] 朱磊,刘福元,周恒 ． 等 ． 心脉隆注射液联合左 西 孟 旦 治 疗 老
[
６] 陈程,蒋汉涛, 树 涛, 等 ． 左 西 孟 旦 治 疗 不 同 病 因 致 难 治 性 心
力衰竭的疗效及安全性 [
J]． 中国 老 年 学 杂 志,２０１７,３７ (
７):
１６３２－１６３４．
[
７] 中华医学 会 心 血 管 病 学 分 会, 中 华 心 血 管 病 杂 志 编 辑 委 员 会 ．
银丹心脑通和二丁酰环磷腺苷钙对心力衰竭患者的疗效研究
银丹心脑通和二丁酰环磷腺苷钙对心力衰竭患者的疗效研究目的研究银丹心脑通与二丁酰环磷腺苷钙在心力衰竭（心衰）患者治疗中的效果。
方法选取科室内2015年1月～2016年3月心衰患者80例选为研究对象，根据治疗药物差异分为研究组和对照组，各40例。
所有患者均接受常规心衰治疗，研究组予以银丹心脑通和二丁酰环磷腺苷钙治疗。
结果研究组患者LVEF、LVFS水平均高于对照组（P＜0.05）；研究组患者总有效率92.5%，显著高于对照组（P＜0.05）。
结论银弹脑心通与二丁酰环磷腺苷钙在在治疗心衰中具有良好疗效。
标签：银丹心脑通；二丁酰环磷腺苷钙；心力衰竭心衰指心脏收缩和（或）舒张功能障碍，无法充分排出静脉回心血量，引起静脉血淤积，动脉血灌注降低，最终导致的一种心脏循环障碍症候群[1]。
心衰并非一个独立疾病，而是心脏病变发展的终末阶段，也是主要致死因素。
临床指标目标主要是改善患者心衰症状，提升生存质量[2]。
银丹心脑通是具有民族医药特征的苗族药，临床安全性较高，活血化瘀等疗效显著。
笔者特选取了我科室心衰患者80例进行研究，取得满意效果。
1 资料与方法1.1 一般资料选取科室内2015年1月～2016年3月心衰患者80例选为研究对象，患者均知情治疗，自愿参与研究且签署知情同意书。
美国纽约心脏病协会（NYHA）[3]进行诊断和分级。
排除对本研究中药物过敏、甲状腺功能亢进、心肌炎等患者。
根据治疗药物差异分为研究组和对照组，各40例。
研究组男25例，女15例，年龄40～80岁，平均年龄（55.1±3.1）岁。
对照组男26例，女14例，年龄42～78岁，平均年龄（54.7±2.8）岁。
比较两组性别构成比、年龄，差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 方法对照组患者予以常规对症治疗，包括利尿剂、地高辛规范治疗。
研究组患者同时予以：①银丹心脑通（贵州百灵，批准文号Z20027144）4粒/次，3次/d。
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二丁酰环磷腺苷钙有关物质分析和鉴定摘要目的：建立反相高效液相色谱法（RP-HPLC）分析二丁酰环磷腺苷钙的有关物质，并对其中的杂质进行鉴定。
方法：采用反相梯度色谱系统对二丁酰环磷腺苷钙中的有关杂质进行分离，对其中的主要杂质采用四级杆飞行时间质谱（Q-TOF）进行多级质谱分析，鉴定结构。
并采用红外光谱、核磁进一步确证。
结果：在该条件下，二丁酰环磷腺苷钙主峰与有关物质分离良好，其中的主要有关物质鉴定为2′-O-单丁酰环磷酰苷钙。
结论：本研究为二丁酰环磷腺苷钙有关物质研究提供了新的分析方法，可用于二丁酰环磷腺苷钙的质量控制。
关键词二丁酰环磷腺苷钙有关物质HPLC Q-TOF中图分类号：R917 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）09-0073-04Analysis and identification of the related impurities in the calcium dibutyryladenosine cyclophosphateDING Jinguo*，JIA Cunyu，HUANG Zhenhui（SPH No.1 Biochemical & Pharmaceutical Co.，Ltd.，Shanghai 200240，China）ABSTRACT Objective：To establish an HPLC method for theanalysis and identification of related impurities in calcium dibutyryladenosine cyclophosphate. Methods：The related impurities were isolated by reversed-phase high-performance chromatography，in which the major impurities were identified by Q-TOF and verified by IR and NMR. Results：The related impurities were well separated and the major impurity was identified as 2′-O-butyryladenosine cyclophosphate. Conclusion：The established method for the analysis of the related impurities can be used for the quality control of calcium dibutyryladenosine cyclophosphate.KEy WORDS calcium dibutyryladenosine cyclophosphate；related impurities；HPLC；Q-TOF环磷腺苷具有体内激素的传导功能，对许多生理过程起着重要调节作用，如心肌细胞内环磷腺苷的升高会引起正性肌力效应，也作为药物用于心血管疾病治疗[1]。
二丁酰环磷腺苷钙是环磷腺苷的N6-2′-O-二丁酰化衍生物，脂溶性增强，有利于穿过细胞膜进入细胞内发挥药理作用。
二丁酰环磷腺苷在细胞内代谢为环磷腺苷，也能抑制磷酸二酯酶对环磷腺苷的快速降解，从而增加细胞内环磷腺苷浓度，药效比环磷腺苷迅速，作用也较持久，且具有更佳体内药物浓度分布和代谢动力学特性。
临床上广泛用于心绞痛、急性心肌梗死的治疗，也用于心肌炎、心源性休克，手术后网膜下出血和银屑病，并可辅助其他抗癌药治疗白血病[2-6]。
本文建立了反相高效液相色谱法对二丁酰环磷腺苷钙中的有关物质进行分离，并对主要有关物质进行结构鉴定，为二丁酰环磷酰苷钙质量控制提供专属、快捷的分析方法，也为改进工艺控制、减少有关物质生成提供了研究基础。
1 材料和方法1.1 材料色谱级甲酸铵购自美国Fluka公司；色谱级甲酸购自美国ROE公司；色谱级乙腈购自美国Fisher公司；二丁酰环磷酰苷钙为本公司自制产品；水为双蒸水。
1.2 仪器Waters alliance 2695高效液相色谱仪、Waters 2489 UV/ Vis检测器和Empower 2数据处理系统、Acquity UPLCQTOF Premier超高效液相色谱-质谱联用仪和Masslynx?稻荽?理系统均购自美国Waters公司；XS-205 DU电子天平（梅特勒-托利多中国公司）；Nicolet 6700傅里叶红外光谱分析仪（美国Thermo-Fisher Scientific公司）；Avance Ⅲ400 MHz核磁共振波谱仪（德国Bruck公司）。
1.3 方法1.3.1 色谱条件与系统适应性色谱柱：Diamonsil C18色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 mm）；流动相A为甲酸-甲酸铵水溶液（缓冲盐浓度10 mol/L，pH 3.0）-乙腈（90∶10），流动相B为乙腈；梯度洗脱条件：0～5 min 时流动相B从0%增加到15%，5～10 min时B从15%增加到22%，10～11 min时B从22%增加到25%，11～12 min时B从25%增加到30%，12～13 min时B从30%增加到90%，13～17 min时B为90%，17.5 min时B回到0%；流速：1 ml/min；柱温：30 ℃；检测波长：273 nm；进样量：20 ml。
此条件下二丁酰环磷酰苷钙主峰的保留时间为11.5 min左右，主峰与前后杂质峰分离度大于1.5，理论塔板数按主峰计算大于10 000。
1.3.2 供试品贮备液精密称取二丁酰环磷酰苷钙50 mg，置50 ml量瓶中，加流动相A溶解并稀释至刻度，摇匀，得到1 mg/ml溶液作为供试品贮备液。
1.3.3 方法专属性考察1）各组分分离情况精密称取样品粗品，配成1 mg/ml粗品溶液，进样20 ml，记录色谱图。
2）强制降解试验分别将样品进行酸、碱、氧化、高温、强光照射等强制降解试验，依次进样20 ml，按1.3.1项下色谱条件进行分析并记录色谱图。
①酸破坏：称取样品约20 mg，置20 ml量瓶中，加1 mol/L的盐酸溶解，室温放置1 h，并用适量氢氧化钠溶液中和，再用流动相A稀释至刻度，摇匀并进样；②碱破坏：称取样品约20 mg，置20 ml量瓶中，加10 mmol/L的氢氧化钠溶液溶解，室温放置10 min，并用相应的盐酸溶液中和，再用流动相A稀释至刻度，摇匀并进样；③氧化降解：称取样品约20 mg，置20 ml量瓶中，加10%双氧水溶液溶解，室温放置0.5 h，再用流动相A稀释至刻度，摇匀并进样；④高温破坏：取供试品贮备液10 ml，于100 ℃水浴加热3 h后取出，冷却至室温进样；⑤强光破坏：取供试品贮备液10 ml，于4 500 Lx ±500 Lx下放置6 d 进样。
1.3.4 质谱分析将二丁酰环磷腺苷钙进行热破坏降解，在HPLC上过载上样对其进行富集，通氮气使浓缩得到一定量的杂质纯品，进行质谱分析。
色谱柱为Waters Acquity BEH C18色谱柱（2.1 mm×100 mm，1.7 mm），串联质谱离子源为电喷雾离子源，正离子模式，毛细管电压为3.0 kV，离子源温度为100 ℃，雾化气温度为350 ℃，雾化气流量为600.0 L/h，碰撞电压分别为4.0 eV（MS）和15.0～30.0 eV（MS/MS），扫描范围m/z 100～1 000。
1.3.5 红外光谱和核磁条件红外光谱采用KBr压片制样。
核磁共振采用氘代DMSO 为溶剂。
2 结果2.1 色谱分离及方法专属性考察采用粗品进行1.3.1所述色谱方法专属性考察，观察各组分之间的分离情况，色谱图见图1。
结果表明，在该色谱条件下，二丁酰环磷腺苷钙主峰与各杂质峰分离度良好。
各强制降解试验获得的降解产物的色?V图见图2，发现二丁酰环磷腺苷钙对酸、氧化、热和光照比较稳定，对碱反应比较灵敏，稀碱溶液处理10 min后降解较剧烈，相关杂质增加明显，但各条件下主峰与前后杂质峰分离度良好，分离度均大于1.5，不干扰样品的测定，表明该方法专属性良好。
2.2 质谱检测结果在二丁酰环磷腺苷钙色谱图中，保留时间7.9～8.1 min左右处有一杂质峰，为其主要有关物质，对该杂质进行质谱分析表明，正离子模式下，一级质谱m/z 400.102 9为准分子离子峰[ M + H ]+。
经软件测算，分子式C14H19N5O7P的匹配误差小于百万分之2，初步推断为N6-单丁酰环磷腺苷或2′-O-单丁酰环磷腺苷。
[ M+ H ]+经低能碰撞诱导解离，得到五个主要碎片离子信息。
可能的裂解规律如图3所示，其中m/z 136.06 0相应分子式为C5H6N5 （图3 A），即腺嘌呤；m/z 265.043相应分子式为C9H14O7P（图3 B），即2′-O-丁酰化环磷酸核糖残基，二者为单丁酰环磷腺苷的C-N糖苷键断裂所致；然后结构B上2′-位酯键断裂失去丁酰基，得到相应碎片离子m/z 195.005，分子式为C5H8O6P（图3 C）；再经失水重排、脱HPO3产生碎片离子m/z 97.027 7 和m/z176.994，相应的分子式依次为C5H6O5P（图3 D）、C5H5O2（图3 E）。
从二级质谱信息中未发现N6-丁酰化有关的碎片峰。
通过上述分析可初步判断二丁酰环磷腺苷钙的主要有关物质为2′-O-单丁酰环磷腺苷。
2.3 红外光谱和核磁共振分析IR各主要吸收峰归属：1 743 cm-1为2′-位酯C=O伸缩振动峰；1 092 cm-1为酯C-O-C伸缩振动峰；1 693 cm-1为C=N伸缩振动峰；1 643 cm-1为N-H面内弯曲振动峰；1 249 cm-1为C-N伸缩振动峰。
核磁共振各信号归属：δ=8.39（s，1H）；8.25（s，1H）；7.72（s，2H）；6.22（s，1H）；5.77-5.78（d，1H）；5.21-5.25（m，1H）；4.40-4.49（m，1H）；4.16-4.21（m，1H）；4.05-4.11（m，1H）；8.39（s，1H）；2.41-2.44（t，2H）；1.56-1.62（m，2H）；0.90-0.94（t，3H）。
共17个H，δ0.9-2.5为丁酰基相应氢原子，δ4.0-6.3为呋喃糖相应氢原子，δ7.0-8.5为腺嘌呤相应H。
其中δ=7.72处为N6-位氨基的两个质子，由于受共轭效应影响显著，化学位移向低场移动。
3 讨论经紫外全波长扫描二丁酰环磷腺苷钙在272.5 nm处有最大吸收，选择273 nm作为检测波长。