2019宫颈组织病理学

宫颈组织病理学

——宫颈癌前病变与宫颈癌病理

重庆市肿瘤医院病理科叶学正

一、子宫颈组织学介绍

（一）鳞状上皮

宫颈突入阴道部分为固有鳞状上皮。

基底层副基底层中层表层

基底细胞增生：细胞层数增加，核增大无明显深染及多形性,其意义尚不明确。

鳞状细胞增生：因机械刺激、激素缺乏引起,表现为细胞层数增加及角化过度, 无异型。（二）宫颈腺上皮

为内宫颈，偶可为外宫颈的高柱状分泌粘液上皮及少数纤毛上皮, 并形成隐窝伸入宫颈间质中,一般深度3 mm, 偶达1cm , 称为“腺体”, 实为盲管。

柱状细胞

储备细胞储备细胞增生

鳞状细胞

（三）移行区

指柱状上皮与鳞状上皮交界区，是CIN和鳞癌好发区；阴道镜下柱状上皮薄，毛细血管清楚呈深红色, 而鳞状上皮区厚, 呈浅红色。

移行区随生理及病理情况而变化，青春期前位于宫颈外口附近, 而绝经期后, 移行区向上退缩达颈管内。

（四）鳞状化生

储备细胞增生不完全不成熟鳞状化生成熟鳞状化生

鳞化发生于原表面柱状上皮区，也发生于隐窝（腺体）区。

不成熟鳞化与CIN鉴别: 细胞形态一致,异型轻, 核分裂少见。不成熟鳞化可出现非典型性，伴发CIN, 而且是CIN发生区。

鳞化是一个不可逆过程, 既是一生理过程，又与炎症及内环境改变有关。

（五）子宫颈间质

浅层有粘膜相关淋巴组织，巨噬细胞及Langerhans细胞；上皮下间质富于毛细血管网，有淋巴管，间质主要由平滑肌，纤维组织构成。

二、HPV感染病理组织学及与CIN及宫颈癌

HPV感染通过性传播，易累及化生鳞状上皮，并复制，繁殖，释放病毒，高危HPV与CIN 及宫颈癌, 尤其是鳞状细胞癌的相关性已在全球得到公认。

（一）三种实验方法对HPV检出率的比较[sato等]

目前认为杂交捕获HPV试验能够检出近20种HPV基因型，是检测HPV的最好方法，原位杂交可用于组织切片，优点是可定位。

（二）HPV感染的组织学

1.挖空细胞形成（koilocytosis）及挖空细胞非典型性（koilocytoticatypia）

表层或中层鳞状细胞有轮廓清楚的核周空泡形成，核大、核膜起皱、呈葡萄干样、核深染、染色质缠结成窜，可见双核、多核细胞及巨核细胞，与高危HPV感染有关。不要将糖原积聚的透亮胞浆鳞状上皮及绝经后出现的核周空晕鳞状上皮误认为挖空细胞。

2.有少部分HPV感染细胞唯一异常表现为核的增大。

3.糖原缺乏区鳞状上皮胞浆噬酸性，棘层肥厚，角化不全或角化过度。

4.乳头状瘤样病变，见于尖锐湿疣。

（三）HPV感染与CIN及宫颈癌病理诊断

1.挖空细胞在CIN-1中常见，在CIN-2及CIN-3中少见。

不要将挖空细胞的非典型性过诊断。

2.HPV感染并有CIN的特征为:基底细胞非典型性，成熟结构紊乱, 分裂象多见及可见病理性核分裂象。

3.高危HPV与CIN及鳞癌的相关性已确认；在原位腺癌、浸润性腺癌及腺鳞癌中的相关性已有报道。

三宫颈上皮内瘤变(Cervical intraepithelial neoplasia,CIN)

同义词: 非典型增生／原位癌; 鳞状上皮内病变

（一）宫颈癌前病变各命名系统之间的关系

（二）CIN的一般特征

分化（成熟）

核异型性

核分裂象

（三）各级CIN的组织学特征

1.CIN-1: 上皮上2／3有成熟现象，浅表层细胞异型性不等，但一般为轻度异型性，可能有病毒感染的细胞学表现（挖空细胞）。上皮全层有细胞核异型性，但异型性小，分裂象不多，见于基底1／3，异型核分裂象罕见。

2.CIN-2: 上皮上1／2有成熟现象，上层和下层的细胞核异型性均明显。分裂象一般局限于上皮下2／3，可见异型核分裂象。

3.CIN-3: 上皮无成熟现象（如表面角化）或只有表浅1／3有成熟现象，上皮大部分或全层细胞异型性明显。分裂象多见，并且出现于上皮各层。常见异常核分裂象。

（四）鉴别诊断

1.细胞核轻度增大或意义未定的鳞状上皮改变

2.基底细胞增生

3.未成熟鳞状上皮化生

4.修复（反应性上皮改变）

5.萎缩改变

6.鳞状上皮变薄且有CIN组织学特征,可用CIN（无特定级别）

（五）宫颈癌前病变进展到宫颈癌过程中多种基因及增殖活性指标改变

1. ki-67及P16INK4A可作为CIN判断的标志物

ki-67正常表达于基底细胞，CIN可出现中上层细胞表达，随CIN 宫颈癌, 阳性细胞明显增多。

P16INK4A是细胞周期调控抑制基因，其突变及缺失与宫颈癌发生发展有关，我们研究其在正常宫颈、CIN1、CIN2、CIN3及浸润性鳞癌的表达分别为0.0﹪、13.8﹪、38.5﹪、66.7﹪及 67.1﹪。

2.多种基因改变及增殖活性指标改变

CIN进展到宫颈癌过程中，除发生了组织学、细胞学形态的相应改变, 免疫组化及分子病理学检测与宫颈癌相关的多种癌基因, 抑癌基因在CIN中均有相应改变. 如c-myc、P53、P16及Survivin随CIN级别增高而表达增加。我们研究表明, 正常宫颈、CIN及宫颈癌的Survivin、P53、P16及MMP-9的表达有显著差异，随病变发展上述表达率显著增高,呈正相关。而PTEN及P21在正常宫颈、CIN及宫颈癌的表达间有显著差异, 随病变发展表达下调（减弱），呈负相关。

细胞增殖活性指标ki-67及端粒酶活性检测表明正常宫颈、CIN及宫颈癌的表达有显著差异, 从CIN 宫颈癌ki-67阳性细胞数及端粒酶阳性率逐渐增高。

（六）临床与病理联系

1.CIN除可累及表面上皮, 还可累及腺体,随CIN级别增加累腺数量, 深度增加。CIN3锥切, 发现89﹪累腺, 平均深度1.2mm, 超过3mm占5﹪,个别深达5~6mm。锥切组织基底是否受累与朮后复发有关。

2.既不要过治疗，也不要治疗不到位

LSIL可能逆转，持续检测HPV，如高危HPV持续是病变进展的主要因素。

3.活检诊断CIN3，经锥切发现浸润性癌及微小浸润性癌的机率分别为2.7﹪

及1.0﹪。

（七）锥切大体标本取材

四早期浸润性鳞状细胞癌（微小浸润性鳞状细胞癌）

1. 定义：指显微镜下才能诊断的子宫颈癌,浸润程度尚无精确定义。

目前微小浸润癌与FIGOⅠA期最接近, 指浸润深度≤5mm, 水平扩展≤7mm，其中ⅠA1期浸润深度≤3mm，ⅠA2期为3～5mm。

2. 临床与病理联系

早期浸润癌如浸润深度≤1mm,可用宫颈锥切或单纯子宫切除治愈,浸润深度≤3mm,淋巴结转移率＜1﹪,复发率0.9﹪；浸润深度为3～5mm之间时,淋巴结转移率＜2﹪,复发率4﹪。

3. 组织学观察

病理组织学观察浸润深度常用测微目尺

微小浸润癌常伴间质反应：纤维组织增生和淋巴细胞反应。

诊断微小浸润癌应作连续切片，并仔细观察有无淋巴管血管浸润，锥切切缘情况。

CD31、CD34、D2-40免疫组化染色可显示淋巴管和血管，帮助确定癌栓。

研究表明，100例Ⅰb期宫颈癌，无脉管受累者淋巴结转移率为6﹪; 有脉管受累者淋巴结转移率为34﹪。

4. 有下述特点的高级别CIN提示早期浸润癌可能性大。

（1）弥漫性CIN3。

（2）宫颈隐窝腺体广泛性，膨胀性，深部受累。

（3）腺腔内有坏死，有成熟现象。

五. 浸润性鳞状细胞癌

（一）大体表现

1.外生性生长：呈乳头状，息肉状突出于宫颈表面。

2.内生性生长：浸润深部及周围组织，质硬，晚期呈桶状。

（二）WHO组织病理学分类

1.角化型（keratinizing）：特点是有角化珠，常见细胞间桥，核大深染，分裂象少。

2.非角化型（non-keratinizing）：由多边形鳞状上皮构成，无角珠，可见细胞间桥和单个细胞角化, 异型性较大, 核分裂象较多见.

3.基底细胞样（basaloid）：由不成熟的基底细胞样鳞状上皮构成, 中心可见角化, 不形成角珠。

4.疣状（veracous）: 疣状癌是一种高分化鳞状细胞癌，异型性小，呈推进性生长, 切除后可局部复发, 但不转移, 因此广泛切除, 不需清扫。

5.湿疣样（warty）: 肿瘤细胞有HPV感染形态学改变的鳞状细胞癌。

6.乳头状（papillary）: 浅表肿瘤呈乳头状生长，深部为典型鳞状细胞癌。

7.淋巴上皮瘤样（lymphoepithelioma-like）

形态类似鼻咽淋巴上皮癌, 癌细胞呈泡状核，核仁明显，间质大量淋巴细胞浸润, EBV可能与亚洲淋巴上皮瘤样癌有关。

8.鳞状移行细胞癌（squamotransitional carcinoma）: 肿瘤为乳头状结构，中心为纤维血管轴心，被覆上皮似移行上皮形态, 本质仍为鳞状细胞癌。

（三）Broders分级

宫颈鳞状细胞癌分为高分化，中分化和低分化,各约占20﹪、60﹪及20﹪；其与预后关系不是很大，而临床分期与预后更相关。

（四）与预后相关的病理因素

1.肿瘤分期, 淋巴结转移情况, 有无宫旁受累，子宫内膜蔓延与预后关系密切。

2.肿瘤细胞增殖活性与预后有关，可用流式细胞仪或免疫组化ki-67检测。

3.有报道,HPV感染类型与预后有关,感染HPV16及HPV18五年存活率分别为58﹪、38﹪。

4.组织学分级及分类与预后关系较小。

五宫颈腺癌

宫颈腺上皮内瘤变诊断标准及意义尚存争论，仍未得到公认, WHO仍用腺体非典型增生术语。

宫颈原位腺癌与原位鳞癌比例为1︰26～1︰104，为非常少见病变。

宫颈腺癌90﹪为宫颈内膜型粘液腺癌及子宫内膜样型腺癌，中分化最常见，且认为与HPV感染（尤见HPV16,18型）有关。

（一）大体特征

发生于宫颈外口者外观与鳞癌相似, 可呈结节状, 菜花样或溃疡状；部分位于宫颈管位置深者，外观可无异常，并出现深部浸润, 部分表现为宫颈肥大。

（二）WHO分类

粘液性腺癌

宫颈管型

肠型

印戒细胞型

微小偏离型

绒毛管状

子宫内膜样腺癌

透明细胞腺癌

浆液性腺癌

中肾管型腺癌

（二）关于微小偏离型腺癌

又名恶性腺瘤，高分化黏液腺癌。是一种少见的、易被误诊为良性而临床表现为恶性的子宫颈腺癌。

在小活检标本中大多数不能诊断，应取较大块、较深的组织活检诊断。

诊断要点：

腺体杂乱排列，可呈角状，分支鸡爪样。

腺体浸润超过8mm深度，有纤维间质反应。

多切片寻找核的非典型性及核分裂象。

血管、淋巴管及神经浸润。

CEA明确阳性。

（四）宫颈腺癌与子宫内膜腺癌的鉴别诊断

上述宫颈腺癌的某些类型也可发生于宫体。下述几点可用于鉴别：

1. 肿瘤长在宫颈，而宫体大小正常，诊刮宫内膜未见癌，考虑宫颈腺癌。

2. 如为宫颈内膜型粘液腺癌，多考虑宫颈来源。

3. 有宫颈腺体过渡到腺癌者，多为宫颈来源。

4. 宫颈腺癌腺体较分散，而宫体腺癌腺体密集，并排列成背靠背或共壁。

5. 免疫组化等相关指标可用于鉴别诊断。

宫颈腺癌子宫内膜腺癌

CEA 弥漫阳性仅灶状表达,出现于腔面

Vimentin 常阴性常阳性

ER, PR 多阴性或弱阳性多为阳性

P16 多为弥漫阳性多为阴性或灶状阳性

HPV 阳性多为阴性

（五）预后相关因素

在子宫常见三种癌中, 宫颈腺癌较子宫内膜腺癌及宫颈鳞癌差。

临床分期与预后关系密切,ⅠA期的5年生存率为80～90﹪,其中ⅠA1期为100﹪,ⅠA2期为93﹪, ⅠB期为83﹪;Ⅱ期为50～59﹪, Ⅲ期为13~31﹪, Ⅳ期＜5﹪.

肿瘤体积, 淋巴结转移情况, 肿瘤的分化也与预后有关。

组织学类型与预后的关系较小, 子宫内膜样腺癌及绒毛管状型粘液腺癌生物学行为及预后

较好。

六其它少见类型癌及预后

腺鳞癌预后不确定或较差毛玻璃细胞亚型预后差

腺样囊性癌预后差

腺样基底细胞癌低恶，很少转移

神经内分泌肿瘤

类癌低恶或良性，预后好

非典型性类癌预后较差

小细胞癌预后差

大细胞神经内分泌癌预后差

未分化癌预后差