槲皮素修饰综述
槲皮素结构修饰合成及生物活性研究进展
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学 号： **********
专 业： 药物化学
槲皮素衍生物的合成及生物活性研究进展
摘 要: 本文综述了槲皮素结构修饰合成及生物活性研究进展，介绍了国内外槲皮素氨基酸类、糖苷类、酯类、醚类衍生物及金属配合物的合成方法及其生物活性研究现状。指出了槲皮素具有抗氧化、抗菌、扩张血管、抗肿瘤及抗突变等多种生物学活性。然而，槲皮素具有水溶性差、生物利用度较低等缺点，临床应用受到限制。为此国内外学者对槲皮素进行了各种修饰，以期待槲皮素的高效活性和实用价值。
关键词: 槲皮素；槲皮素衍生物；合成；生物活性；结构修饰
Research progress of synthesis and biological activity of Quercetin
derivatives
Abstract: A review is provided of the progress of research on the
synthesis and biological activity of quercetin derivatives. The methods for
preparing Quercetin amino acids， glycosides， esters， ethers derivatives
and metal complexes as well as the current status of study on the
biological activities of those derivatives are briefed. It is pointed out that,
Quercetin has many biological activities such as antioxidant,
antibacterial , antihyper-tensive, anti-tumor and anti-mutation. However,
the poor water solubility and low bioavailability of Quercetin limit its
clinical application. Therefore, with high activity and practical value of
quercetin, domestic and foreign scholars have made efforts to modify the
structure of quercetin.
Keywords: quercetin; quercetin derivatives; synthesis; biological
activities; research progress
引言
槲皮素(Quercetin)是多酚羟基黄酮醇类化合物(化学结构见(Figure 1)，其特征结构是除含有色酮的基本结构外，含有五个酚羟基。槲皮素中羟基位置的不同导致其酸碱性和氧化性不同，从而使得其衍生物具有多样性。植物中有以苷元形式存在的槲皮素，但大量的槲皮素是以糖苷衍生物形式存在，多分布于植物的花、叶、果实中，尤其在槐米、山楂、苹果、洋葱、茶等植物中含量较高[1]，其他中草药如银杏、三七、桑寄生等也有含量丰富的槲皮素。虽然槲皮素结构中有多个酚羟基存在，但溶解性差，这是由其自身结构原因决定的。槲皮素分子结构为平面型，晶体中分子堆砌紧密，分子间引力较大，不易被溶剂或溶质分散，再加上槲皮素本身的药代动力学性质，极大地限制了它在动物体内的生物利用度。
目前，对于槲皮素的生物活性研究已经相当深入，分子机制层面上的研究也多有报道。大量活性实验表明，槲皮素有着广泛的药理作用和生物活性，且表现温和、毒副作用小，具有相当高的药用价值。下面就槲皮素的几个主要活性研究方向进行概述:①槲皮素是极强的天然抗氧化剂[2-4]，能有效清除机体内过剩自由基，从而达到抗肿瘤、保护心血管体系等作用。槲皮素还是一种有效的天然抗衰老化合物，能有效改善衰老机体内抗氧化防御体系的功能，从而延缓衰老，预防慢性疾病发生。②体外实验发现槲皮素对多种恶性肿瘤细胞的增殖具有抑制作用[5]，例如黑色素瘤、肝癌细胞、肺癌细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞、骨髓瘤细胞、咽癌细胞、人卵巢癌细胞、乳腺癌细胞、白血病细胞等。③槲皮素及其衍生物可抑制血小板聚集和钙的升高，抑制毛细血管内壁粘连，也能够降低血压、抗心律失常、抗动脉粥样硬化，避免缺血再灌注的损伤等，对预防和治疗心血管性疾病有重要意义。④槲皮素对肾脏有保护作用，可以抑制肾脏的炎症反应，能够防治多种类型的肾损伤，例如镉致急性肾损伤[6] ，高尿酸血症肾损伤的防治作用[7]等，此外对慢性肾衰和糖尿病性肾病也有防治作用。
以天然产物为先导化合物，在合理药物设计基础上进行结构修饰，充分研究其构效关系，有可能提高其活性，改善药效，从而得到生物利用度更为理想的合成药物，这是目前药物创新的一条重要思路。槲皮素是一种非常有药用潜力的天然黄酮醇类化合物，是许多中草药的有效成分，具有广泛的生物活性，且毒副作用小。将槲皮素作为药物合成的先导化合物，进行合理的结构修饰，对得到的衍生物进行活性测定，筛选生物利用度增加的化合物，对于槲皮素的临床开发应用极为有意义。下面综述了对槲皮素的结构修饰以及相应活性，并为未来对槲皮素的结构修饰提供了一定的理论基础。
Figure 1 槲皮素
1、对苯环修饰
槲皮素属于黄酮化合物，其广泛存在于水果、蔬菜和药用植物中(Alscheretal. 1993) 。目前的研究表明其作为一种生物活性分子具有临床应用的潜力。然而，与现有的药物比较，其抗癌、抗菌、抗氧化和其他活性难以满足临床应用的要求。为了提高其生物活性，釆用简单有效的方法研究其衍生物的结构与活性的关系，那就是通过在其骨架结构的不同位置引入不同的官能团(Maveletal.2006;Rasku etal. 2000;
Gunnarsson et al. 2005) 。Mannich反应是一个经典的制备Mannich碱，即β-氨基酮和β-氨基醛的方法。在许多药物和天然产物的合成中，Mannich反应也是一个很重要的反应类型和关键反应步骤(Arend et al.
1998; Song et al. 2006)。作为一种有效的方法，将胺甲基引入到目标化合物中从而提高它们的生物活性。以前的研究表明Mainnich碱具有广泛的生物活性，例如抗癌、抗氧化、镇痛和抗菌活性。比如像阿霉素水杨酰胺Mannich碱其抑制MCF-7和PC-3细胞的活性强于阿霉素4倍，同时降低了其临床副作用。此外，研究表明8-胺甲基千层纸素A明显表现出提高a-葡萄糖苷酶抑制活性(Babu et al. 2008)。8-胺甲基木犀草素衍生物具有潜在的抗炎活性(周美荣等2008)。
因此，刘瑞[8]通过Mannich反应合成了 C-8位带有胺甲基的槲皮素的衍生物(Figure 2)。并且根据MTT法测定了它们抗4种癌细胞增殖的活性。同时测试了其抗4种细菌和7种植物病原真菌的活性以及抗DPPH自由基清除的活性。
Haisheng Zhang等[9]在槲皮素的苯环上引入亲水性基团，合成了槲皮素-5'，8-二磺酸钠(QS， Figure 3)。
2、对羟基修饰
2.1槲皮素酯类衍生物的合成
佘戟等[10]通过对槲皮素硫酸酯化，合成出槲皮素-7-硫酸酯钠(4)和槲皮素-7，4‘-二硫酸酯二钠(5)两种水溶性化合物(Figure 4)。彭游等[11-12]合成了槲皮素磺酸酯类衍生物并申请了专利，其首先在有机溶剂中选择性保护槲皮素的羟基，与芳磺酰氯反应后，再经过脱保护得到目标产物，该法提高了槲皮素衍生物的生理活性，并改善了它们的溶解性(Figure 5)。
2.2 槲皮素烷基化衍生物的合成
郭瑞霞[13]利用槲皮素与碘甲烷在碱性条件下反应，合成出了6a-6e(Figure 6-7)。
2.3 槲皮素酰胺类衍生物的合成
渠文涛[14]以芦丁为原料，对其结构上的3'， 4'及7位羟基进行选择性保护，然后在浓盐酸的乙醇溶液中水解脱掉3位的芸香糖苷，得到三苄基槲皮素;利用Williamson成醚反应在3位引入溴乙酸乙酯，经碱水解得到三苄基槲皮素-3-0-乙酸，再与各种胺类化合物发生DCC缩合反应，最后经催化加氢脱掉保护基，得到一系列槲皮素醜胺类衍生物。具体的合成路线见Figure 8。
2.4 槲皮素氨基酸类衍生物的合成
GOLDING等[15]经过6个步骤合成了一种水溶性的槲皮素前药，3’-O-N-羟甲基甲酰胺槲皮素(QC12，Figure 9)。伍贤学等[16]利用光气对氨基酸甲酯进行异腈酸酯化，合成了一系列槲皮素氨基甲酸酯(Figure 10)。
2.5 槲皮素金属配合物的合成
一些金属元素(铁、锌、铜、铬、钴)是机体维持正常糖代谢和脂类代谢的必需的微量元素，缺乏或是过多时会造成物质的代谢紊乱，形成高血脂症、糖尿病、动脉硬化性心脑血管等疾病[17]。由于槲皮素衍生物有着良好的生物活性，而微量元素也是人体不可或缺的，槲皮素衍生物和微量元素二者结合协同作用有可能会产生更好的活性。槲皮素与稀土及其它金属离子配位后，其抗氧化、抗癌活性和抗病毒活性均有增强[18,19]。例如：陈达美等[20]用槲皮素-8-羟基喹啉-5-磺酸-十二烷基磺酸钠体系，使锆与槲皮素反应，形成胶束-配络合物，可用测得岩石中微量的锆。槲皮素与金属形成配合物后，产生一些新的药理作用，如抗菌作用[21,22] 、抗肿瘤等活性[23]，这对槲皮素的开发利用及寻找新药开辟了新的途径。
魏素梅[24]将槲皮素和金属盐按照摩尔比 1:2 加入到装有磁力搅拌器、冷凝管的三颈瓶中，再加入适量醋酸钠和 30mL 无水乙醇混匀。回流搅拌反应 4h，有絮状沉淀产生冷却至室温后，抽滤用乙醇和水分别将沉淀洗涤数次后，真空干燥 2h，得到粉末状固体产物。得到了槲皮素-Cu(Ⅱ) 、槲皮素-Zn(Ⅱ)、槲皮素-Pb(Ⅱ)三种配合物。并且依次按摩尔比 1:1 的比例添加三羟乙基槲皮素和金属盐，用一定量无水乙醇溶解，充分混合后用 NaOH 调节反应液的 pH 值，于
73℃下反应 4h，产生有色沉淀物。室温下冷却过滤，分别用乙醇和
蒸馏水洗涤数次后，于 60℃下真空干燥，得粉末状有色固体产物。反应式如下(Figure 11)：
2.6 槲皮素糖苷类衍生物的合成
槲皮素-3-O-β-D-葡萄苷酸是槲皮素在人体的主要代谢产物之一，MOHAMMED等[25]以芦丁为原料，合成了槲皮素-3-O-β-D-葡萄苷酸(产率28%，Figure 12)为槲皮素代谢产物的研究提供了方便。
槲皮素抗氧化作用的实验研究进展
中华临床营养杂志２０１０年２月第１８卷第１期 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，Ｆｅｂｒｕａ ， ！： ２ ：
槲皮素抗氧化作用的实验研究进展
董媛杨永宾 ・维生素与矿物质专栏・
【摘要】槲皮素是人类膳食中主要的生物类黄酮，广泛存在于自然界中。研究发现槲皮素具有抗氧
化、抗炎、抗肿瘤等多种生物活性和药理作用。本文就近年来槲皮素的抗氧化作用机制、对氧化应激相
关疾病的保护作用及相关应用的研究进行综述。
【关键词】槲皮素；抗氧化；作用机制
【中图分类号】Ｒ１５１．３ 【文献标志码】Ａ 【文章编号】１６７４－６３５Ｘ（２０１０）０１－００６０—０５
Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｐｒｏｐｅｒｔｙ ｏｆ ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ ＤＯＮＧ Ｙｕａｎ．ＹＡＮＧ Ｙｏｎｇ一６ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ．
Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉａｏｔｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００２５，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＤＯＮＧ Ｙｕａｎ．Ｅ—ｍａｉｌ：ｃａｒｏｌｙｎ＋７＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ，ｃｎ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｑｕｅｒｅｅｔｉｎ ｉｓ ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ｂｉｏｆｌａｖｏｎｏｉｄ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｄｉｅｔ ａｎｄ ｃａｎ ｂｅ ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓｌｙ ｆｏｕｎｄ ｉｎ ｎａｔｕｒｅ．
Ｓｔｕｄｉｅｓ ｈａｖｅ ｓｕｇｇｅｓｔｅｄ ｔｈａｔ ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ ｈａｓ ｍａｎｙ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｓｕｃｈ ａｓ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ，
ａｎｔｉ—ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔｓ Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｓ ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｉｔｓ ａｎｔｉ—ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ｐｒｏ—
槲皮素药理学作用的研究进展
·综述·槲皮素药理学作用的研究进展刘晟文 刘建英
ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４⁃６９０２．２０２０．０１．０２６作者单位：５６３００２贵州，遵义医科大学第三附属医院通信作者：刘建英，Ｅｍａｉｌ：ｎａｒａ１９９１５５＠１６３．ｃｏｍ【关键词】 檞皮素； 药理学； 研究进展中图法分类号：Ｒ５６３文献标识码：Ａ 槲皮素（Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）是从芦丁中提取的一种多羟基黄酮类化合物，化学名为３，３’，４’，５，７⁃五羟基黄酮，具有多种生物学活性，其药理学作用也很广泛，它具有抗氧化及清除自由基的作用，还具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤、降糖及免疫调节等作用［１］。随着近年来我国中医药事业的蓬勃发展，学者们越来越多的把关注点投向了槲皮素。本文将近年来槲皮素药理学作用的研究进展做一综述，旨在促进槲皮素的研究、开发及利用。一、槲皮素的抗氧化作用槲皮素的抗氧化作用主要通过直接清除活性氧自由基、鳌合金属离子以及抑制ＬＤＬ氧化损伤等三个方面得以实现。１．直接清除活性氧自由基：槲皮素不溶于水，溶于部分有机溶剂。Ｌｅｓｐａｄｅ等［２］采用卡⁃帕里尼诺密度泛函理论发现羟自由基（⁃ＯＨ）的清除速率主要决定于其氢氧原子所处的羟基环境、一级结构以及二级结构中氢氧原子的数量，从而证实了槲皮素直接清除羟自由基（⁃ＯＨ）的能力与其溶解性密切相关。黄海艳等［３］采用过氧化氢（Ｈ２Ｏ２）诱导Ｐ１Ｇ１正常人黑素细胞形成氧化应激模型，同时给予槲皮素预处理模型细胞，最后使用ＤＣＦＨ⁃ＤＡ检测槲皮素组细胞内活性氧自由基（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｆｒｅｅｒａｄｉｃａｌ，ＲＯＳ）的变化，结果发现槲皮素组细胞内ＲＯＳ水平较Ｈ２Ｏ２组明显下降。由此说明槲皮素可降低细胞内活性氧自由基，对氧化损伤的细胞具有保护作用。Ｓａｗ等［４］制作了ＨｅｐＧ２⁃Ｃ８细胞的氧化应激模型，使用槲皮素预处理后，通过ＤＰＰＨ分析发现槲皮素具有较强的氧自由基清除活性，同时ＤＣＦＨ⁃ＤＡ测定和组合指数的结果也证实了槲皮素可降低氧化应激状态细胞内活性氧的水平。在另一项研究中，研究者们使用槲皮素作用于绝经大鼠的卵巢细胞，结果发现槲皮素治疗组大鼠卵巢细胞中抗氧化相关因子ＳＯＤ⁃１的ｍＲＮＡ和蛋白表达水平均升高［５］，此外，学者们还发现槲皮素可通过逆转Ｈ２Ｏ２诱导的氧化应激显著地提高了细胞的活力，同时Ｈ２Ｏ２诱导的氧化应激相关蛋白的表达水平也出现下降。槲皮素对活性氧自由基的直接清除作用可能与结构中富含酚羟基相关。酚羟基可通过提供活性氢灭活自由基，同时自身被氧化为具有较高稳定性的自由基的方式发挥抗氧化作用［６］。２．与金属离子的鳌合：金属铁、铜是可催化许多自由基的产生，Ｃｕ２＋、Ｆｅ２＋可介导脂质发生过氧化，同时Ｆｅ２＋还可催化羟自由基的产生［７⁃１０］。相关研究证实，槲皮素可通过其结构中的邻苯二酚鳌合Ｃｕ２＋、Ｆｅ２＋从而发挥抗氧化作用。Ｔａｎｇ等［１１］通过含乙醇的饮食喂养成年雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠形成酒精性肝病的模型，同时使用槲皮素进行治疗，结果提示槲皮素通过鳌合Ｆｅ２＋从而抑制Ｆｅ２＋诱导的脂质过氧化，最终发挥抑制酒精性肝病铁超载和氧化损伤的作用。Ｂａｂｅｎｋｏｖａ等［１２］通过化学发光研究得出结果—与二氢槲皮素复合物中的Ｆｅ２＋是不活泼的，不能催化过氧化氢的分解，也不能进一步诱导羟自由基的产生，由此可知槲皮素可通过鳌和Ｆｅ２＋发挥抗氧化应激的作用。ＰęＫａｌ等［１３］通过光谱分析观察了槲皮素鳌和Ｃｕ２＋的过程，对其鳌和程度做了评价，结果发现槲皮素被氧化成为具有稳定结构的苯醌类产物，同时Ｃｕ２＋也丧失了其介导脂质氧化的能力。随后，该课题组使用ＥＤＴＡ阻断了铜槲皮素复合物的形成，再次证实槲皮素可通过鳌和Ｃｕ２＋发挥抗氧化应激的作用。Ｊｏｍｏｖａ等［１４］通过ＥＰＲ自旋捕捉实验发现槲皮素与铜的螯合作用显著抑制铜诱导羟基自由基形成的能力；通过ＤＮＡ损伤实验证实在槲皮素与铜的化学计量比较高的时候，槲皮素具有一定的保护能力；同时证实槲皮素对活性氧攻击的ＤＮＡ保护作用有两种机制—第一个机制是通过鳌和铜抑制活性氧的形成，第二种机制是由于游离槲皮素温和地嵌入ＤＮＡ形成了一个抵抗更强嵌入物的保护壁从而使得铜⁃槲皮素复合物的嵌入能力受到抑制。３．抑制ＬＤＬ氧化损伤：人体内的自由基可通过侵害细胞脂质中的不饱和脂肪酸形成脂自由基从而引起脂质氧化，而槲皮素可通过抑制ＬＤＬ的氧化而逆转上述过程。Ｌｉｍ等［１５］通过观察硫代巴比妥酸反应物质、磷脂酰胆碱氢过氧化物以及氧化低密度脂蛋白荧光强度的变化，证实了槲皮素能抑制低密度脂蛋白的氧化修饰，从而发挥抑制ＬＤＬ的氧化损伤的作用。高脂血症患者常常出现ＬＤＬ⁃Ｒ的表达下调及ＰＣＳＫ９表达的上调，从而出现ＬＤＬ的氧化损伤，最终导致肝损害的发生，Ｍｂｉｋａｙ等［１６］通过研究证实在低浓度下，槲皮素可增加ＬＤＬ⁃Ｒ的表达，减少了ＰＣＳＫ９的分泌，刺激了ＬＤＬ的摄取，从而起到抑制ＬＤＬ氧化损伤的作用。二、槲皮素的抗炎作用槲皮素主要是通过抑制炎症因子的形成从而发挥抗炎作用。有研究证实，５０μｍ的槲皮素可显著抑制ＩＬ⁃６、ＭＣＰ⁃１、ＩＰ⁃１０、ＲＡＮＴＥＳ、ＧＭ⁃ＣＳＦ、Ｇ⁃ＣＳＦ、ＴＮＦ⁃α、ＬＩＦ、ＬＩＸ和ＶＥＧＦ的产生［１７］，并可抑制ＤＳＲＮＡ诱导的小鼠巨噬细胞钙的释放，由此得出槲皮素可通过钙稳态途径抑制ｄｓＲＮＡ诱导的·４０１·中华肺部疾病杂志（电子版） ２０２０年０２月 第１３卷第１期 ＣｈｉｎＪＬｕｎｇＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０２０，Ｖｏｌ１３，Ｎｏ．１巨噬细胞中炎症因子的释放，从而发挥抗炎的功效。Ｚｈａｎｇ等［１８］通过手术制造大脑中动脉闭塞后形成脑缺血大鼠模型，。同时给予槲皮素治疗，结果发现槲皮素可减少促炎细胞因子（白细胞介素（ＩＬ⁃１β和ＩＬ⁃６）、增加抗炎细胞因子（ＩＬ⁃４、ＩＬ⁃１０和转化生长因子⁃β１），降低ＥＤ⁃１阳性率，从而发挥抗炎作用，最终减轻脑缺血后继发性损伤的程度。Ｓｉ等［１９］观察到槲皮素可抑制一氧化氮（ＮＯ）、前列腺素Ｅ２（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＥ２，ＰＧＤ２）和环氧合酶⁃２（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ⁃２，ＣＯＸ⁃２）的水平，通过ＰＣＲ观察到槲皮素能显著抑制ＮＦ⁃κＢ亚单位ｐ５０和ｐ６５、细胞外信号调节激酶（ＥＲＫ１／２）和ｃＪＵＮＮ⁃末端激酶（ＪＮＫ１／２）的表达，同时ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ分析表明槲皮素可抑制ｐ５０、ｐ６５、ＥＲＫ１／２和ＪＢＫ１／２的磷酸化，上述结果表明，槲皮素通过抑制ＮＦ⁃κＢ和ＭＡＰＫ信号通路发挥抗炎作用。三、抗病毒作用流感病毒的糖蛋白血凝素在甲型流感病毒、Ｈ５Ｎ１禽流感病毒感染初期起着至关重要的作用，而病毒融合的关键在于与细胞膜上ＨＡ２亚基的相互作用，阻断病毒与ＨＡ２亚基的关联成为抗流感治疗发展的潜在靶点。Ｗｕ等［２０］通过槲皮素抑制一系列流感菌株后发现槲皮素可与ＨＡ２亚基相互作用，从而阻断病毒的融合，同时还发现槲皮素可以通过伪造病毒药物筛选系统抑制Ｈ５Ｎ１病毒进入细胞。在另外一项研究中，Ｒｏｊａｓ等［２１］发现槲皮素可显著降低丙肝病毒（ＨｅｐａｔｉｔｉｓＣ，ＨＣＶ）的复制率，同时发现经槲皮素处理后的ＨＣＶ病毒颗粒的传染性降低了６５％，表明槲皮素影响了病毒的完整性，进一步通过分子层面实验证实了槲皮素可以通过阻止丙型肝炎病毒对二酰甘油酰基转移酶（ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＤＧＡＴ）的上调和丙型肝炎病毒核心蛋白在脂质滴表面的典型定位而发挥抗病毒作用。四、抗肿瘤作用槲皮素可通过诱导肿瘤细胞的凋亡发挥抗肿瘤作用。原发性肝癌中葡萄糖转运蛋白１（Ｇｌｕｃｏｓｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ１，ＧＬＵＴ⁃１）的表达量明显增加，抑制其表达可作为原发性肝癌新的治疗方向。有研究表明，槲皮素可诱导肝癌细胞（ＨｅｐＧ２，ＨｕＨ７）的凋亡、抑制代谢活性和细胞死亡［２２］，增加ＢＡＸ／ＢＣＬ⁃２（Ｂ淋巴细胞瘤⁃２）的比值，同时槲皮素对上述肝癌细胞系的ＤＮＡ有损伤作用；随后在蛋白层面观察到槲皮素治疗后肝癌细胞中ＧＬＵＴ⁃１膜表达增加，胞质部分随之减少，考虑与ＧＬＵＴ⁃１受到槲皮素的竞争性抑制相关。Ｒｅｎ等［２３］观察到槲皮素纳米粒加速了ｃａｓｐａｓｅ⁃９、ｃａｓｐａｓｅ⁃３的分裂，诱导细胞色素ｃ（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＣ，Ｃｙｔｏ⁃ｃ）的向上释放，促进了肝癌细胞的凋亡，同时研究者还发现槲皮素纳米粒可通过降低ＡＰ⁃２β的表达和降低其与ＨＴＥＲＴ启动子的结合来促进端粒酶逆转录酶（ｈｕｍａｎｔｅｌｏｍｅｒａｓｅｒｅｖｅｒｓｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ，ｈＴＥＲＴ）的抑制。此外，槲皮素纳米粒通过抑制核转移及其与ＣＯＸ⁃２启动子的结合在环氧合酶２（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ２，ＣＯＸ⁃２）中具有抑制作用。槲皮素纳米粒也使Ａｋｔ和ＥＲＫ１／２信号通路失活。上述结果表明槲皮素纳米颗粒通过灭活ｃａｓｐａｓｅ／Ｃｙｔｏ⁃ｃ途径、抑制ＡＰ⁃２β／ｈＴＥＲＴ、抑制ＮＦ⁃κＢ／ＣＯＸ⁃２和阻断Ａｋｔ／ＥＲＫ１／２信号通路而发挥抗肿瘤作用。Ｋｌｉｍ等［２４］进一步从细胞增殖周期层面分析了槲皮素的抗肿瘤机制，其发现槲皮素对Ａ５４９细胞的微丝、微管和波形蛋白丝具有分解作用、对波形蛋白和Ｎ⁃钙黏蛋白表达存在抑制作用，这些均导致了Ａ５４９细胞迁移的减少，同时发现槲皮素可通过对有丝分裂微管的扰动造成有丝分裂的突变，另外，槲皮素对肌动蛋白丝的消耗也可能是细胞分裂失败的原因之一。以上结果表明槲皮素可诱发Ａ５４９细胞的凋亡、坏死和有丝分裂突变，抑制细胞的迁移潜能。在胃癌研究领域，Ｓｈｅｎ等［２５］同样发现槲皮素可通过降低线粒体膜电位、激活ｃａｓｐａｓｅ⁃３和⁃９、下调Ｂｃｌ⁃２及Ｂａｘ表达和上调细胞色素ｃ（Ｃｙｔ⁃ｃ）以线粒体依赖的方式诱导细胞的凋亡。其团队在进一步的研究中发现，槲皮素治疗后蛋白激酶Ｂ（Ａｋｔ）磷酸化水平显著降低，而在给予富马菌素Ｂ１（ＦＢ１，Ａｋｔ激活剂）预处理后显著减弱了槲皮素对细胞生长的抑制作用及其对线粒体依赖性凋亡的促进作用。上述研究结果证实槲皮素通过阻断ＰＩ３Ｋ⁃Ａｋｔ信号而触发线粒体凋亡依赖性生长抑制，从而发挥抗肿瘤作用，可作为治疗胃癌的新靶点。ＣＳＮ６是组成型光形态发生因子９（ＣＳＮ）的一个亚基，其可通过调节ｍｙｃ和ｍｄｍ２原癌基因的稳定性来促进癌变的发生，被认为是癌症治疗的潜在靶点。Ｙａｎｇ等［２６］使用槲皮素处理ＨＴ⁃２９人结肠癌细胞后发现槲皮素以剂量依赖的方式抑制ＨＴ⁃２９细胞的活性，同时Ｗｅｓｔｅｒｎ⁃ｂｌｏｔ分析显示，槲皮素降低了磷酸化Ａｋｔ的蛋白表达水平，增加了ＣＳＮ６蛋白的降解，影响了Ｍｙｃ、ｐ５３、Ｂｃｌ⁃２等相关蛋白的表达水平，实验结果说明槲皮素诱导ＨＴ⁃２９细胞的凋亡可能涉及到ＨＴ⁃２９细胞中的Ａｋｔ⁃ＣＳＮ６⁃Ｍｙｃ信号轴。五、降糖、降脂作用Ａｈｍａｄ等［２７］观察到给予糖尿病大鼠反复口服槲皮素并局部应用槲皮素软膏，可使其血糖和氨基葡萄糖水平的趋于正常化，同时发现槲皮素软膏可单独应用于治愈切足糖尿病大鼠的伤口。胰岛素抵抗是降糖、降脂的一大难题，有研究证实，槲皮素可逆转由油酸制造的ＨｅｐＧ２细胞脂肪肝状态中三酰甘油（ｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ，ＴＡＧ）增加［２８］，脂质过氧化增加以及炎性细胞因子ＴＮＦ⁃α和ＩＬ⁃８水平的显著升高。此外，ＲＴ⁃ＰＣＲ结果表明槲皮素（１０μｍ）可抑制ＴＮＦ⁃α基因的表达，同时增强超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性，蛋白层面也证实槲皮素可使白蛋白和尿素含量升高、丙氨酸氨基转移氨酶（ａｌａｎｉｎｅａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＡＬＴ）活性降低。上述研究成果说明槲皮素通可过减少三酰甘油积累、胰岛素抵抗、炎症细胞因子分泌而发挥降糖、降脂的作用。六、槲皮素的免疫调节作用槲皮素通过抑制淋巴细胞活化和增殖来发挥免疫调节作用。在针对白血病细胞系的研究中，学者们发现槲皮素对白血病细胞系的凋亡潜能高于外周血单核细胞（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｍｏｎｏｕｃｌｅａｒｃｅｌｌ，ＰＢＭＣ），同时能够抑制Ｔ细胞增殖和活化等正常免疫功能［２９］。此外，槲皮素还阻止ＰＢＭＣ增殖和葡萄球菌肠毒素Ｂ（ＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎＢ，ＳＥＢ）诱导的激活标记物的上调。上述结果证实槲皮素可能通过干扰·５０１·中华肺部疾病杂志（电子版） ２０２０年０２月 第１３卷第１期 ＣｈｉｎＪＬｕｎｇＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０２０，Ｖｏｌ１３，Ｎｏ．１
槲皮素生理活性作用及其纳米粒子研究进展
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槲皮素生理活性作用及其纳米粒子研究进展
作者：孙卉 金含 杨容容 何志贵 杜密英 师俊玲
来源：《农产品加工·上》2019年第07期
摘要：槲皮素是膳食中来源丰富的黄酮类化合物，研究表明其具有抗氧化、抗氧化、降脂减肥、降血糖、抗肿瘤、抗炎症等多种生理活性作用，但其生物利用率低制约了槲皮素的应用。对槲皮素的生理活性作用及近年来国内外采用纳米技术改良槲皮素生物利用率的相关研究进行了综述。
关键词：槲皮素;生理活性作用;纳米粒子;生物利用率
中图分类号：TS201; ; ; 文献标志码：A; ; doi：10.16693/ki.1671-9646（X）.2019.07.022
Abstract：Quercetin is a flavonoid compound with rich sources in the diet. Studies have shown
that quercetin has a variety of physiological activities such as antioxidant，antioxidant，anti-obesity，hypoglycemic，anti-tumor and anti-inflammation，but its low bioavailability restricts the
application of quercetin. In this paper，the physiological activities of quercetin and the recent studies
on improving the bioavailability of quercetin by using nanotechnology were reviewed.
Key words：quercetin;physiological activities;nanoparticles;bioavailability
槲皮素的药理活性与临床应用研究进展
述・ 药学研究・￣ｕｍａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１３ ｆｌ ．
槲皮素的药理活性与临床应用研究进展
张志琴，朱双雪
（楚雄医药高等专科学校药学系，云南楚雄６７５００５）
摘要：槲皮素是一种广泛存在于植物界的黄酮类化合物，具有多种生物学活性和极高的药用价值。本文对槲
皮素抗癌、抗氧化、抗纤维化、抗炎等方面的药理作用研究进展进行综述，并探讨和展望其在临床治疗中的应用及
前景。
关键词：槲皮素；药理活性；临床应用；抗癌；抗氧化；抗炎
中图分类号：［：１２８５文献标识码：Ａ文章编号：２０９５－５３７５（２０１３）０７－０４００—００５
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｎ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ
ＺＨＡＮＧ Ｚｈｉ—ｑｉｎ，ＺＨＵ Ｓｈｕａｎｇ—ｘｕｅ
（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｃｈｕｘｉｏｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｃｈｕｘｉｏｎｇ ６７５００５，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ￣Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ ｉｓ ａ ｋｉｎｄ ｏｆ ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ ｗｉｄｅｌｙ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐｌａｎｔ ｋｉｎｇｄｏｍ，ｉｔ ｈａｓ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｅｘｔｒｅｍｅｌｙ ｈｉｇｈ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｖａｌｕｅ．Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ，ｓｕｃｈ ａｓ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ，ａｎ—
ｔｉｏｘｉｄａｔｉｏｎ，ａｎｔｉ—ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉ—ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ．Ｔｈｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗａｓ ａｌｓｏ ｄｉｓｃｕｓｓｅｄ．
槲皮素药理作用研究进展
槲皮素药理作用研究进展
骆明旭;罗丹;赵万红
【期刊名称】《中国民族民间医药》
【年(卷),期】2014(000)017
【摘 要】槲皮素是一种天然的黄酮类物质，具有抗肿瘤、抗氧化、抗感染、免疫抑制、心血管保护和血糖调节等多种药理作用。近年来，槲皮素因其生物活性强、药理作用广泛、副作用小而受到众多学者的关注。本文综述近10年槲皮素药理作用的研究进展，指出了目前存在的主要问题及今后研究的方向，以期对槲皮素的进一步研究有一定的指导作用。
【总页数】3页(P12-14)
【作 者】骆明旭;罗丹;赵万红
【作者单位】湖北医药学院，湖北 十堰 442000;湖北医药学院，湖北 十堰
442000;湖北医药学院，湖北 十堰 442000
【正文语种】中 文
【中图分类】R282.71
【相关文献】
1.槲皮素药理作用在雌激素相关性疾病中的研究进展 [J], 杨英;曹阳
2.槲皮素对肝脏的药理作用研究进展 [J], 辛秀;袁琳;王兴;雷磊
3.二氢槲皮素药理作用的研究进展 [J], 陈雪;费洪新;周忠光;黄树明
4.槲皮素抗肿瘤药理作用及剂型研究进展 [J], 孙阳(综述);车艳新;吴勃岩(审校)
5.槲皮素药理作用的研究进展 [J], 杨颖; 王芸芸; 蒋琦辰 因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买
槲皮素的提取及结构鉴定
天然药物化学设计实验
开题报告
题目：槲皮素提取及结构鉴定
学生姓名： 舒泉湧
学 号： 200804040125
院 （系）： 生命科学与工程学院
专 业： 制药工程
指导教师： 孔阳
一．【文献综述】
1．1研究意义
我国北部、华南和西南地区等地区都产槐花，尤河北和江苏省产量最为丰富。槐花中含有丰富的黄酮类化合物，其芦丁(nltin)为黄酮中的主要成分，含量为8—20％；槲皮素(quercetin)为芦丁的苷元。芦丁和槲皮素具有抗炎作用、抗氧化作用、抗肿瘤作用、抗血小板聚集作用；对糖尿病的肾脏、胃肠粘膜、器官缺血损伤具有保护作用；同时还有抗忧郁、抗心胸肥大、降压等作用。因此，对槐花中芦丁和槲皮素的提取分离研究具有非常重要的研究意义。
1．2研究现状
1．2．1槐花性状与产地简介
槐花为豆科植物槐Sophora japonica L.的干燥花及花蕾；前者习称为“槐花”，后者习称为槐米。落叶乔木，单数羽状复叶互生，长达25 cm，叶柄基部膨大，小叶7—15，卵状长圆形或卵状披针形，长2.55 cm，先端尖，基部圆形或阔楔形，全缘,上面绿色，下面伏生白色短毛。小叶柄长2.5cm；托叶镰刀状，早落。花瓣多数散落，完整花呈飞鸟状，花瓣5枚，黄色或淡棕色，皱缩，卷曲。雄蕊淡黄色，须状，有时弯曲，子房膨大；质轻，气微，味微苦；花期为7—8月。主产于我国北部、华南及西南地区；河北省产量较丰富，江苏主产于镇江、苏州、南京、徐州等地。
1．2．2槐花的化学成份及理化性质
1．2．2．1槐花中的化学成份
槐花中含赤豆皂甙（azukisaponin）Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ，大豆皂甙（soyasaponin）I、Ⅲ，槐花皂甙（kaikasaponin）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ。还含黄酮类：槲皮素（quercetin），芸香甙（rutin），异鼠李素（isorhamnetin），异鼠李素-3-芸香糖甙（isorhamnetin-3-rutinoside），山奈酚-3-芸香糖（kaempferol-3-rutinoside）。又含白桦脂醇（betulin），槐花二醇（sophoradiol）。花油中含月桂酸（lauric
槲皮素逆转肿瘤细胞多药耐药进展论文
槲皮素逆转肿瘤细胞多药耐药的研究进展
【摘要】槲皮素是黄酮类化合物之一，具有广泛的生理活性。重点介绍了它的逆转肿瘤细胞多药耐药（mdr）活性，认为其作用机理有六个方面：①与mdr基因及p-糖蛋白（p-gp）作用；②与热休克蛋白和热休克因子作用；③与谷胱甘肽和gst作用；④与多药耐药相关蛋白（mrp）作用；⑤改变药物在细胞中的异常分布；⑥抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡。槲皮素可作为肿瘤细胞多药耐药的抑制剂加以研究。
【关键词】槲皮素 逆转 多药耐药 机制
中图分类号：r730.5文献标识码：b文章编号：1005-0515（2011）8-053-02
progress in the study of quercetin’s effect of reversing
multi-drug resistance in cancer cells
shiaihua1 huangzhen1 tanhongbo2
【abstract】quercetin, one of the flavanoids, has a wide
physiological vaciely of functions. the paper focues on a
introduction on quercetin’s effect of reversing multi-drug
resistance in cancer cells , on the presumption of it’s
mechanisms, which include mdr’saction on gene/p-gp, mdr’s action on hsp/hsf, mdr’s action on gsh/gst , mdr’s action
on mrp, the alteration of abnormal distribution of medicine
in cell, mdr’s action on suppressor of cell proliferation
槲皮素免疫学作用研究进展
教育教学论坛EDUCATIONTEACHINGFORUM2016年4月第16期Apr.2016NO.16
槲皮素（Quercetin，Que；3，3’，4’，5’，5，7———Pc-
ntabyolroxyflavonv），属黄酮类化合物，广泛的存在于自
然界，多以甙的形式存在，如芦丁（芸香式）、槲皮甙、
金丝桃甙等，经酸水解可得槲皮素。槲皮素具有抗炎、
抗肿瘤、抗血小板聚集、内皮细胞保护、抗氧化以及抗
低密度脂蛋白氧化效应、减轻心肌肥厚、抑制T细胞体
外活化等多种作用。近20年来，国内外学者对槲皮的
提取、分离纯化、结构测定、理化性质、合成衍生物等
进行了大量研究，本文主要就槲皮素的抗炎、抗肿瘤
作用研究进展进行综述。
一、抗炎作用
炎症反应是多种细胞和细胞因子参与的复杂反
应。它们之间相互促进或拮抗，共同构成了复杂的调
控网络，受信号转导通路调节。槲皮素的抗炎作用机
制如下。
1.槲皮素作为蛋白激酶抑制剂，调节蛋白激酶信
号通路。槲皮素作为天然蛋白激酶抑制剂，具有竞争
性结合PI3K等蛋白激酶上的ATP-结合位点的作用，
从而改变激酶的磷酸化状态使其失活。同时槲皮素还
可抑制PKC的转运和活性，阻断Ca2+内流，从而抑制组
胺、白三烯、前列腺素D等炎症介质释放，起到减轻炎
症反应的作用。槲皮素还可以抑制信号传导及转录激
活子1和核转录因子-кB（NF-кB)的激活及丝裂原
活化蛋白激酶家族磷酸化，抑制巨噬细胞、小神经胶
质细胞和肥大细胞产生肿瘤坏死因子α（TNF-α）和
氧化亚氮，减少致命的休克反应[1]。
2.槲皮素作为信号分子，调节基因表达。槲皮素
能选择性作用于多种蛋白激酶和脂质激酶的信号级
联放大过程中的不同组分，从而改变靶分子的磷酸
化，抑制或激活相应信号途径，影响炎症细胞功能。IL-6是炎症起始阶段的一个重要的致炎因子。脂多糖
（LPS）可以通过与细胞膜上的Toll样受体及其他LPS受
体相结合，刺激多种细胞合成分泌多种促炎因子，包
括IL-6。研究发现，槲皮素在LPS诱导中性粒细胞产生
槲皮素的药理活性与临床应用研究进展 2
槲皮素的药理活性与临床应用研究进展
张志琴;朱双雪
【期刊名称】《药学研究》
【年(卷),期】2013(032)007
【摘 要】槲皮素是一种广泛存在于植物界的黄酮类化合物,具有多种生物学活性和极高的药用价值.本文对槲皮素抗癌、抗氧化、抗纤维化、抗炎等方面的药理作用研究进展进行综述,并探讨和展望其在临床治疗中的应用及前景.
【总页数】5页(P400-403,433)
【作 者】张志琴;朱双雪
【作者单位】楚雄医药高等专科学校药学系,云南,楚雄,675005;楚雄医药高等专科学校药学系,云南,楚雄,675005
【正文语种】中 文
【中图分类】R285
【相关文献】
1.槲皮素的药理活性与临床应用研究进展 [J], 张志琴;朱双雪;
2.槲皮素二相结合代谢产物药理活性研究进展 [J], 文琪;陈峰
3.白果的炮制方法、化学成分、药理活性及临床应用的研究进展 [J], 夏梦雨; 张雪;
王云; 麻印莲; 张村
4.药用植物挥发油药理活性及其临床应用研究进展 [J], 曾佳恒;钟灵允;毛萍;程丽佳;黎靓文
5.裸花紫珠化学成分、药理活性及临床应用研究进展 [J], 康兴东;叶阳 因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买
槲皮素体外抗肺癌作用研究进展
胡粉青，李翠柏，党菱婧，等. 槲皮素体外抗肺癌作用研究进展[J]. 食品工业科技，2022，43（18）：416−424. doi: 10.13386/j.issn1002-
0306.2021080017
HU Fenqing, LI Cuibai, DANG Lingjing, et al. Research Progress of Anti-lung Cancer Effect of Quercetin in Vitro[J]. Science and
Technology of Food Industry, 2022, 43(18): 416−424. (in Chinese with English abstract). doi: 10.13386/j.issn1002-0306.2021080017
· 专题综述 ·
槲皮素体外抗肺癌作用研究进展
胡粉青1，李翠柏1，党菱婧1，邹 澄2，赵 庆3，邵曰凤1, *
（1.德宏职业学院，云南芒市 678400；
2.昆明医科大学药学院，云南昆明 650599；
3.云南中医药大学中药学院，云南昆明 650599）
摘 要：槲皮素是一个含有邻二酚羟基和间二酚羟基的黄酮醇类化合物。为了探析槲皮素体外抗肺癌现状，本文通
过国内知网、万方，输入“槲皮素”、“肺癌”、“槲皮素衍生物”等，国外SpringerLink、PubMed数据库查阅了
“lung cancer”、“ quercetin”、“quercetin derivative”等主题词，检索了近年槲皮素及其衍生物在抗肺癌方面研究的
相关数据，综述了其新制剂、衍生物和作用机制。槲皮素抗肺癌新制剂有纳米粒、纳米乳、纳米胶束、脂质体和
其他制剂。从已合成的120余个槲皮素衍生物中发现了11个对肺癌作用强于槲皮素的化学成分。通过诱导细胞凋
亡、抑制酶的活性、阻滞细胞周期、逆转肿瘤耐药性等作用发挥抗肺癌作用，以期为槲皮素及其衍生物在肺癌方