应重视马兜铃酸肾病易感机制的研究
著名专家讲坛应重视马兜铃酸肾病易感机制的研究*阳晓 曾又佳
*本课题为国家自然科学基金资助项目(No.30873432) 中山大学附属第一医院肾内科,卫生部重点实验室(广州510080)阳晓,医学博士,教授,博士研究生导师,博士后合作导师。现任中山大学附属第一医院肾内科主任、中山大学中西医结合研究所副所长。兼任中国中西医结合学会理事,中国中西医结合学会肾脏病专业委员会常委,广东省中西医结合肾病专业委员会副主任委员,!JNephrolRenalTransplant∀!中华肾脏病杂志∀、!中国中西医结合肾病杂志∀、!中国血液净化∀等杂志编委,!Rheumatology∀、!ClinicNephrol∀等杂志审稿人。主要研究方向为腹膜透析和中西医结合肾脏病的防治,曾先后以访问学者及临床观察员身份分别在希腊Al.Fleming生物医学科学研究中心及加拿大多伦多大学进修。近年来主持各级科研课题15项,其中国家自然科学基金4项;在!NephrolDialTransplant∀、!AmJNephrol∀、!Lupus∀、!Cytokine∀等SCI收录杂志发表论文20篇。获国家科技进步二等奖1项、部省级科技成果奖7项;获广东省优秀博士后、广东省#千百十人才工程∃先进个人、国际腹膜透析学会(ISPD)#YongInvestigatorGrant∃和#TravelGrant∃奖等荣誉。马兜铃酸肾病(AAN)是一种慢性间质性肾脏疾病,其发病与摄取含马兜铃酸的中草药密切相关。目前发现马兜铃酸也是巴尔干肾病的主要致病因素[1]。即便如此,#每年有成千上万人服用中草药,为什么仅少数人出现肾脏损害∃[2]?#据估计,暴露于高浓度马兜铃酸(AA)后,仅有1/20人群产生病变∃[3]。并不是所有服用含AA中草药(植物)者都发生AAN,这一不争事实后面蕴藏的易感差异机制困惑着国内外中、西医工作者。目前有关AAN个体易感差异的机制研究报道甚少。阐明AAN个体易感性及其进行性发展的病理生理机制,不仅对于正确认识AAN具有重要的现实意义,而且对于合理使用中草药,预防中草药相关性肾损害具有重要的现实意义。1马兜铃酸类中药的药性理论有毒无毒是中药药性理论的重要组成部分。有效性和毒性是绝大多数药物包括中药在内同时具有的双重特性,关键是合理用药。中药的使用是以整体观念、辨证论治为原则,按照中药药性理论正确选药,合理配伍组方,其中配伍讲究#君臣佐使∃,避免配伍禁忌,如#十八反∃、#十九畏∃等;在用药过程中强调因人因地因时施治的个体化治疗。其目的是增加疗效,减少毒副作用发生。含有AA的利水渗湿、祛风胜湿中草药治疗中医水肿、痹症等顽症具有特殊疗效,但使用过程中需辨证施治,注意用药宜忌。!本草新编∀指出:#木通,逐水气,利小便,亦佐使之药,不可不用,而又不可多用,多用则泄人元气。∃!本草经疏∀亦指出防己#凡胃虚阴虚,自汗盗汗,口苦舌干,肾虚小水不利,及胎前产后血虚,虽有下焦湿热,均忌∃。提示阴亏津少、肾虚遗精遗尿者,慎用利水渗湿药。古代医家已认识到药物剂量过大、患者体质因素及证候性质与中药不良反应的产生有关。目前中医认为,未按药典法定剂量给药、未按中医药理论进行准确辨证施治及未进行合理配伍是导致含AA中草药肾毒性的重要原因。近年来国内外学者及我们临床观察均发现:许多慢性AAN患者所服含AA中药如关木通、广防己的剂量往往在法定剂量范围内,并非高浓度、大剂量;而且个体间易感性存在显著差异。含AA中药导致的肾脏损伤往往多发生于存在肾脏损伤的危险因素(如高龄、腹泻、减肥等)或潜在肾脏病或某种遗传背景的基础上。提示肾脏局部存在某种机制,可能是构成AAN易感性个体差异的重要原因之一。因此基于中药药性理论,用现代科学方法阐述AAN个体间易感差异机制是中医药学发展及中药药性理论创新所面临的重要问题。2马兜铃酸肾病的病理生理机制AAN以快速进展的肾间质纤维化为特征。有关189中国中西医结合肾病杂志2010年3月第11卷第3期CJITWN,March2010,Vol.11,No.3AA导致肾损伤的机制尚不十分清楚。目前认为其主要机制有[4]:AA进入肾小管上皮细胞,损伤线粒体,激活半胱氨酸蛋白酶3(Caspases3),诱导细胞凋亡;AA诱导肾小管上皮细胞转分化为肌成纤维细胞,导致间质细胞外基质蓄积;AA通过形成特异性AA-DNA加合物,使DNA修复缺陷,负性影响小管上皮细胞再生,导致小管萎缩,并与肿瘤形成有关。近曲小管直部是AA肾毒性的主要靶点。用ACEI阻断肾素血管紧张素系统虽然能显著减轻巨噬细胞浸润,但并不减缓AAN肾间质纤维化进展。提示AAN导致间质纤维化不依赖RAS途径。间质区域-平滑肌肌动蛋白阳性细胞主要是管周固有成纤维细胞及由其活化的肌成纤维细胞。提示激活的间质固有成纤维细胞是AAN间质胶原沉积的主要来源。临床病理研究还发现:原发性管周毛细血管(PTC)损伤是AAN特征之一。微血管损伤通过缺氧机制引起间质纤维化和小管损伤、萎缩,是AAN患者发生严重肾间质纤维化的始动原因之一。推测特异性PTC损伤可能是肾小管间质浓缩的AA及其代谢产物所致。体外研究显示AA可上调血管内皮细胞转化生长因子-1(TGF-1)等表达,在慢性AAN血管病变中起重要作用。上述研究提示AA本身固有的毒性作用可直接损伤肾小管上皮细胞,亦可直接激活肾间质成纤维细胞、血管内皮细胞以及血管平滑肌细胞,从而导致小管间质进行性纤维化。3马兜铃酸类中药的体内代谢与ANN的易感机制尽管临床和实验结果证明AA的肾毒性,但在比利时服用苗条丸的1741例患者中,仅有大约100例发生AAN。目前国内外专家已意识到AA本身毒性并不是其导致肾损伤的唯一原因。剂量过大、个体本身病理生理状况、含AA中草药与西药相互作用等均可能与AA肾毒性产生有关。动物模型研究结果显示:高剂量AA(通常10mgkg-1d-1,大于人用剂量30倍)是建立大鼠慢性AAN的必需剂量。高剂量AA短期作用可引起肾小管上皮细胞中毒性损伤,结局是细胞凋亡和/或坏死;而低剂量AA长期反复刺激可能更易诱导纤维化和基因变异,引起组织细胞持久损伤。在AA代谢研究中,通过磷32后标记分析法分析马兜铃酸肾病患者肝、肾微粒体中NADPH,发现细胞色素P450还原酶是AAN患者产生AADNA-加合物的关键酶类,硝基还原是AAs产生肾毒性的关键。运用体外大鼠肝胞质溶胶系统(S9)和SD大鼠体内模型,发现AA在动物体内经历羟基化、内酰胺产物、去硝基化以及脱甲基等生物转化。在AAs的二期代谢中,主要有3种结合代谢产物,在浓缩的尿样中可检测到的有N端和O端马兜铃内酰胺葡萄糖醛酸苷。研究证实葡萄糖酸化是AAs代谢第二阶段,即发生硝基还原后最主要的途径。近年研究发现,肝脏的细胞色素P450酶类在AAs肾毒性中起到了关键的代谢解毒作用[5],其中以CYP1A2亚型作用最为显著。研究还发现:AA致H-ras基因突变作用发生在5/6肾切除慢性肾衰竭大鼠,而接受AA的正常大鼠则未发生。提示遗传背景及个体病理生理状况在AA肾毒性易感机制中具有重要作用。肾脏是机体分泌多种外源性及内源性有机阴离子(OA)的关键器官。许多药物、环境中的化学物质以及生物毒素都是有机阴离子,其被机体摄入后,从血液进入管周液中,在近曲肾小管上皮细胞基侧膜有机阴离子转运蛋白(OATs)作用下,跨电化学梯度转运至肾小管上皮细胞内,继而经顶膜分泌至管腔液,随尿液排出体外[5]。在这一过程中OAT1和OAT3具有关键作用,共同承担机体大部分有机阴离子的转运。AA是硝基菲羧酸类化合物,为一类典型的有机阴离子,其主要毒性成分是AA-%和AA-&。与OAT1和OAT3的标准底物对氨基马尿酸(PAH)、雌酮硫酸盐(ES)比较,同属有机羧酸类,且具备有机阴离子与OATs相互作用的两个关键要素:强净负电荷以及自身有机疏水结构,可与OATs形成稳定的氢键。AA在肾脏组织中具有蓄积性和难以清除的代谢特征[6],但其肾脏转运过程不甚清楚。我们应用细胞转染技术,将大鼠OAT1转染到HEK293细胞,观察OAT1对AA肾细胞转运的影响[7]。结果发现:特异OAT1转染细胞内AA浓度显著高于未转染细胞,且呈浓度依赖性OAT1表达细胞凋亡。用抑制剂特异性阻断OAT1,转染细胞内AA浓度降低,细胞凋亡显著减少。结果提示OAT1特异性介导AA肾细胞内转运,其高浓度细胞内蓄积导致细胞损伤。新近德国Bakhiya等[8]通过转染HEK293使其稳定表达大鼠OAT1、OAT3和OAT4,发现AA%与OAT1和OAT3有很强的亲和力,能抑制OATs特征性的底物转运,该作用在OAT抑制剂丙磺酸存在的条件下则受到明显的抑制。该研究进一步证实AAs通过有机阴离子转运系统进入肾小管上皮细胞内。多个研究报道已有肾脏基础疾病如肾病患者、缺血再灌注损伤模型等,可导致肾小管上皮细胞OATs表达和功能异常[9]。我们应用免疫组化技术研究发现:慢性AAN患者肾组织OAT1明显降低,与肾组织表皮生长因子表达低下呈正相关。结果提示OAT1表达变化参与190中国中西医结合肾病杂志2010年3月第11卷第3期CJITWN,March2010,Vol.11,No.3AAN的发生发展。推测AA通过OAT1过多蓄积小管上皮细胞导致细胞损伤,而损伤的小管上皮细胞低表达OAT1则进一步导致AA转运清除低下,管周液AA蓄积,诱导慢性间质纤维化。这些研究均提示个体对AAs的代谢和转运差异,可能导致了个体对AAs不同的敏感性。此外,临床上许多患者由于慢性病变而长期服用含AA中药,同时多配合西药同时使用,如类风湿性关节炎患者常将含AA的祛风除湿中药与非甾体抗炎药合用、难治性肾病综合征水肿患者常将含马兜铃酸的利水通淋类中药与利尿剂合用或长期使用利尿剂基础上应用、减肥时将含马兜铃酸中药与降脂药合用等,这种药物不当配伍使用,通过竞争OATs导致这些药物及毒素清除减少,增加肾脏对低浓度药物或毒素损伤的易感性,可能也是AA易感因素之一。4小结综上所述,AA肾毒性不仅是中草药使用面临的问题,而且马兜铃酸也是巴尔干肾病的重要致病因素之一。因此了解马兜铃酸肾病发生和易感机制,对于预防和干预AAN具有重要意义。参考文献1.BamiasG,BoletisJ.Balkannephropathy:evolutionofourknowledge.AmJKidneyDis,2008,52(3):606-616.2.VanherweghemJL,DepierreuxM,TielemansC,etal.Rapidlyprogressiveinterstitialrenalfibrosisinyoungwomen:associationwithslimmingregimenincludingChineseherbs.Lancet,1993,341(8842):387-391.3.LincolnT.Toxicology:dangerinthediet.Nature,2007,448(7150):148.4.伍军,阳晓,余学清.马兜铃酸肾病发病机制的研究进展.国际泌尿系统杂志,2007,27(4):551-555.5.XiaoY,GeM,XueX,etal.HepaticcytochromeP450smetabolizearistolochicacidandreduceitskidneytoxicity.KidneyInt,2008,73(11):1231-1239.6.刘眉,阳晓,余学清.有机阴离子转运蛋白在药物肾脏转运中的作用.国际内科学杂志,2009,36(2):109-111.7.张锐,阳晓,刘眉,等.肾小管上皮细胞有机阴离子转运蛋白%在马兜铃酸%跨细胞转运及其在细胞毒性中的作用.中华肾脏病杂志,2009,25(9):624-629.8.BakhiyaN,ArltVM,BahnA,etal.Molecularevidenceforaninvolvementoforganicaniontransporters(OATs)inaristolochicacidnephropathy.Toxicology,2009,264(1-2):74-79.9.ZhangR,YangX,LiJ,etal.Upregulationofratrenalcorticalorganicaniontransporter(OAT1andOAT3)expressioninresponsetoischemia/reperfusioninjury.AmJNephrol,2008,28(5):772-783.(收稿:2009-10-22)循证医学荟萃肾移植后不用或撤除糖皮质激素的利弊KnightSR,etal.Transplantation,2010,89(1):1-14.早在19世纪60年代,糖皮质激素(steroidavoidanceorwithdrawal,SAW)就成为维持性免疫抑制治疗中重要的一员,用于弥补硫唑嘌呤的不足,它对于移植受体的保护作用已不容置疑。但是SAW的不良反应如对血脂、血糖代谢及血压的影响使得人们一直尝试减少其用量,进而随新的免疫抑制剂的出现,又试图不用或撤除SAW以改善患者的远期预后。近期的一些文献提供了长疗程的研究探讨不用或撤除SAW对患者的利弊。方法:使用OvidMedline、Embase、Cochrane图书馆和移植图书馆检索相关的文献。条件是比较肾移植后维持性糖皮质激素治疗与完全不用SAW或撤除SAW的随机对照研究。荟萃分析上述资料,结果使用相对危险度(RR)或加权平均数的95%可行区间(CI)表示。结果:共有34项研究符合入选条件,包括5637例患者。SAW治疗的患者较维持性糖皮质激素治疗的患者急性排斥的发生率升高(RR1.56,CI1.31~1.87,P<0.01)。在激素抵抗性排斥反应、患者生存率、移植物存活率方面差异无统计学意义。SAW治疗的患者血清肌酐水平升高、肌酐清除率下降。SAW治疗的患者中心血管疾病的危险因子包括高血压(RR0.90,CI0.85~0.94,P<0.01),新发糖尿病(RR0.64,CI0.50~0.83,P<0.01),高胆固醇血症(RR0.76,CI0.67~0.87,P<0.01)发生率降低。结论:尽管SAW治疗的患者急性排斥的危险增加,但是对移植物功能影响较小,对移植物本身以及患者的存活率无影响。SAW方案可能会适合于低风险的移植患者。(中山大学附属第二医院肾内科510120张益民摘中山大学附属第一医院肾脏病研究所510080李幼姬校)191中国中西医结合肾病杂志2010年3月第11卷第3期CJITWN,March2010,Vol.11,No.3
马兜铃酸肾病怎么护理呢
第 1 页 马兜铃酸肾病怎么护理呢
生活环境及方式的变化，让很多稀奇古怪的疾病都出现了，给人们的健康带来了极大的隐患和威胁，就拿马兜铃酸肾病来说，这是一种药物中毒性的肾病类型，发病后既要及时正确医治，将病情控制住，还需要意识到护理的重要性，这样才能免受不必要的伤害。
一、服药护理
临床应重视中草药的毒副作用，消除“中草药乃天然药物，无毒副作用”的世俗观念，加强中草药马兜铃酸含量的检测。临床不应使用含有马兜铃酸的中草药，已经存在肾脏疾病时应该禁用。对服用偏方、秘方的患者应监测肾小管功能的变化，如果出现肾小管功能损害应立即停药。
二、生活起居护理
1、急性期病人应卧床休息，避免劳累;缓解期可适当下床活动。
第 2 页 2、泌尿系疾病病人身体抵抗能力较低，易感染，要积极预防感染发生。病室每周用紫外线灯消毒，床单位用臭氧气体消毒20min;减少探访人次，做好保护性隔离，不与呼吸道感染者接触。
3、注意保暖，随天气变化增减衣服;勿直接吹风，坐或睡觉时勿直接对空调送风口处。 二、三、情志护理
加强心理护理，耐心向病人讲解病情，对其进行心理疏导，减轻病人心理负担，使其积极配合治疗。
四、饮食护理
1、限制钠盐的摄入，少吃或不吃罐头、腌制品等含盐高的食物。
2、宜予适量优质蛋白、高维生素、高糖、高热量，易消化饮食。肾功能不全者限制蛋白质的摄入，给予优质低蛋白饮食。
3、泌尿系感染者进食营养丰富的流质或半流饮食，增加饮水量，每日入量应在2000ml以上，保证体液平衡并排出足够的尿量，忌吃辛辣煎炒之品。
第 3 页 相信大家从上文的介绍中，对马兜铃酸肾病怎么护理也都很清楚了，任何一种疾病都需要提高警惕，否则对自身健康乃至生命安全的威胁都是很大的，此外也需要做到防患于未然，避免病从口入，养成一个良好的生活习惯很重要。
关木通肾毒性机制的实验研究
关木通肾毒性机制的实验研究
马红梅,张伯礼,徐宗佩,孙静美,李 苓
史 红,王同胜,王津生,戴品忠,杜文复
(天津中医学院,天津300193
摘要:[目的]研究揭示关木通肾毒性的组织、细胞学机制。[方法]建立体内短期肾毒理动物模型和体外培养牛肾间质成纤维细胞模型,分别观察关木通(9g/kg)及其复方(30g/kg)对体内动物模型、关木通鼠血清和关木通主要毒性成分马兜铃酸及其鼠血清对体外细胞模型的毒性影响,并进一步采用高效液相色谱法检测马兜铃酸鼠血清中马兜铃酸及其代谢产物的含量。[结果]关木通组动物体重明显减轻(P<0.01),并出现蛋白尿和尿糖,关木通复方组动物体重增长缓慢(P<0.05),也出现蛋白尿,但未见尿糖,关木通及其复方组均可见肾小管上皮细胞变性、脱落,间质血管瘀血,肾小球基本正常或有轻度基膜皱缩;关木通和马兜铃酸鼠血清均对牛肾间质成纤维细胞的生长有显著抑制作用(P<0.01),且该抑制作用不随马兜铃酸I血药浓度的递减而减弱,而与血药浓度相对稳定的马兜铃酸代谢产物马兜铃内酰胺Ⅰ相关。[结论]在动物模型上确证大量短期服用关木通及其复方均出现肾毒性,并呈现急性肾小管上皮细胞损伤为主而不伴肾间质纤维化的组织病理学特点;证实关木通真正的肾毒性成分还有其固有的和体内代谢生成的马兜铃内酰胺,其作用位点并非局限于肾小管上皮细胞,至少还有肾间质成纤维细胞,该细胞生长受显著抑制的现象与慢性马兜铃酸肾病寡细胞性肾间质纤维化的病理特点相一致。关键词:关木通/中毒;@关木通复方/中毒;马兜铃酸/中毒;@马兜铃内酰胺/中毒;@肾毒性/病因学;@肾小管上皮细胞/病理生理学;@牛肾间质成纤维细胞/病理生理学;疾病模型,动物;细胞,培养的中图分类号:R285.5;R692.6 文献标识码:A 文章编号:1003-9783(2001)06-0404-06
关木通肾毒性机制至今不清。值得注意
的是:国内外报道的关木通肾毒性病例的临
木通类中药可能提高输尿管癌风险
第 1 页 木通类中药可能提高输尿管癌风险
……
根据台湾的一份研究，含马兜铃酸成分的中草药产品很受欢迎，但它却与输尿管癌发病风险上升相关。
马兜铃酸，俗称木通，为部分草本植物的天然成分，中医药常用马兜铃酸类中草药来治疗肝炎、尿路系统感染、鼻炎、痛经与湿疹等病。
先前的研究显示马兜铃酸与尿路上皮癌存在关联，而本次研究则是对含马兜铃酸成分的中药与癌症间关联性的首次研究。
在新的研究中，台湾研究人员分析了4,594名输尿管癌患者的病历，并将分析结果与174,701名未罹患该症的人群做对比。
研究人员发现，患者如服用含马兜铃酸成分的中药，输尿管癌的发病机率会大大增加，且服用的剂量越大，风险也就越大。
以国立台湾大学职业医学与工业卫生研究所Jung-Der Wang为首的该组研究人员呼吁禁止马兜铃酸类药品。
他们写道：“除了禁止任何含有马兜铃酸的药品，我们还建议继续对可能掺入马兜铃酸的中草药加强监管。”
“最後，有马兜铃酸肾病病史的患者或者服用过木通或防己的人应该经常接受泌尿类癌症的检查。”
第 2 页
关于合理使用含马兜铃酸中药的探讨
2015.10中医中药
223关于合理使用含马兜铃酸中药的探讨王悦晴上海市同济医院药剂科 上海市 200065 【摘 要】从1991年比利时学者发现服用含有广防己的中草药减肥时出现进行性肾损害，到近年来由“龙胆泻肝丸”引发的关木通事件，使得人们谈“马兜铃酸”色变，2003年，国家中医药管理局颁布了有关马兜铃属植物中药如关木通、青木香等禁止临床使用的通知，使得这一类中药目前在临床上难觅踪迹。有些临床医生提出恢复使用此类中药，作为一名药剂师，笔者将从马兜铃酸的控毒减毒方面谈合理使用含马兜铃酸中药。【关键词】马兜铃酸；毒性；合理使用1 关于马兜铃酸马兜铃酸是一类具有致癌性和肾毒性的硝基菲羧酸。这类有机化合物天然存在于诸如马兜铃属及细辛属等马兜铃科植物中，而这些植物作为中草药则被广泛地应用于临床医疗中，在中医临床治疗中发挥着其重要的治疗效果。临床使用以马兜铃、关木通、广防己、寻骨风、青木香为多，且马兜铃酸A的含量较高。2 控毒减毒2.1 合理配伍刘美凤[1]等人发现当归与马兜铃配伍均有好的减毒作用，最佳配伍比例为2:1，在此比例之下，较单味马兜铃药材同法提取马兜铃酸A的含量下降了67.63%。射干、半夏与马兜铃按不同比例配伍总体上呈现降低马兜铃酸A含量的趋势，但射干与马兜铃配伍比例为0.5:1时，可增加马兜铃酸A的含量(增加了17.65%)。而具有解毒调和诸药作用的甘草在与马兜铃配伍时，在0.5:1、1:1和2:1等3种比例时均有促进毒性成分马兜铃酸A的溶出和增加马兜铃酸A含量的作用，马兜铃酸A的含量随着甘草用量的增加而增大。王亮[2]等人以关木通中马兜铃酸A的溶出量为0.106mg／ml为测定标准，配伍不同剂量的竹叶，在配比实验中发现竹叶与关木通配比量为1:1，1:4时，溶出量明显低于单味药关木通组30%以上；其中1:4配比时，马兜铃酸A的溶出量最低。由此可见与竹叶的合理配伍关系能有效降低马兜铃酸A的溶出量，从而降低马兜铃酸A对肾脏的毒性。关木通配伍生地是1:0.5效果最佳[3]。利用丹皮与关木通配伍，发现在二者配比为1:1时，可以显著降低关木通中马兜铃酸A的含量，且动物实验研究表明，配伍后的溶液能够明显抑制或减轻关木通的肾毒性作用[4]。2.2 不同的炮制工艺对马兜铃酸A的影响王智民[5]等对马兜铃酸的化学结构的分析中发现碳酸氢钠可以选择性的洗去关木通中的酸性成分保留酚类成分，醋制可使马兜铃酸盐还原成马兜铃酸从而降低马兜铃酸A的水煎出率。碱—醋制品为临床使用含马兜铃酸A的中药提供了新的思路。同时炒焦炮制品、姜制炮制品的马兜铃酸A含量较生品含量有明显下降[6]。王世信[7]从不同的煎煮时间和浓缩时间对马兜铃酸A进行研究，发现煎煮时间越长，马兜铃酸A煎出量越少；煎煮时间不变而浓缩时间越长马兜铃酸A的含量也有显著降低。3 合理规范使用3.1 辨证论治、中病即止医生在使用此类药物时应遵循“辨证论治”、“中病即止”的治疗原则，严格按照患者的病证合理使用，严格按照规定剂量使用，从小剂量开始，避免长时间、大剂量使用此类药物。在使用过程中应定期检测患者的肾功能。同时医生也应加强中药肾毒性的认识和安全用药意识。3.2 加强用药指导药剂师在用药指导上扮演着不可或缺的角色，对患者用药进行拾遗补缺的指导显得尤为重要。科学指导患者正确煎煮中药，提醒患者服用中药后可能出现的不适反应，搜集不良反应数据，条件允许的情况下为患者建立一份药历加强中药使用的监督。3.3 加强药品管理由于中药存在“同名异物”、“异物同名”的现象，因此应规范药品名称使用，处方开具使用药典规定的正名以杜绝品种的混淆。由此可见，含马兜铃酸A的中药经过合理配伍、炮制加工能明显降低马兜铃酸A的含量，减少对肾脏的毒性损害，发挥其在中医药领域的优越作用。参考文献 [1]刘美凤，刘碌，周惠，等.中药配伍对马兜铃毒性成分马兜铃酸A含量的影响[J].时珍国医国药，2012，23(2)：372-374.[2]王亮,丁里玉,丁芳,等.不同剂量竹叶对关木通中马兜铃酸A溶出量的影响实验研究[J].时珍国医国药，2009，20(11)：2681-2682.[3]赵慧辉,刘养清,侯娜，等.配伍生地对关木通中马兜铃酸A含量的影响[J].中国中药杂志第,2007，32(5):451-452.[4]朱杰华.丹皮与关木通配伍减毒作用研究[J].中国实用医药，2012,7(17):164.[5]王智民,由丽双,姜旭,等.利用炮制技术去除关木通毒性成分的方法学研究[J].中国中药杂志,2005，30(16):1243-1246.[6]李迪,吴宏娟.炮制对关木通中马兜铃酸 A 含量的影响[J].中医药学报,2013,41(3):57-58.[7]王世信，杨美娜. 煎煮时间对关木通中马兜铃酸Ａ煎出量的影响[J].中国中医药现代远程教育,2013,11(4):161-163.Copyright©博看网 . All Rights Reserved.
马兜铃酸肾病(附2例报告)
马兜铃酸肾病(附2例报告)
马云航;李延国;任岳钦
【期刊名称】《山东医学高等专科学校学报》
【年(卷),期】2002(024)002
【摘 要】@@ 肾脏是药物的主要排泄器官,滥用药物会导致"药物性肾病".西药的毒副作用已为人们所认识,中草药肾损害尚未引起足够重视.近几年来,陆续发现中草药引起的肾损害病例,有些中草药肾损害病理上不可逆转,会引起终末期肾衰竭.为提高对中草药肾损害的认识,现报告2例,并就其防治加以讨论.
【总页数】3页(P147-149)
【作 者】马云航;李延国;任岳钦
【作者单位】临沂医学专科学校,山东临沂,276002;临沂市人民医院;临沂市人民医院
【正文语种】中 文
【中图分类】R28;R692
【相关文献】
1.马兜铃酸肾病6例报告 [J], 王彤;涂阳科;闫卿;高萍
2.马兜铃酸肾病误诊漏诊分析——附9例报告 [J], 刘琳
3.马兜铃酸肾病临床与病理分析(附42例报告) [J], 党艳梅;姜鲁宁;孔秀真;董晨鸿
4.有毒中草药的历史与现状概述--附马兜铃酸肾病 [J], 刘建华
5.马兜铃酸肾病合并泌尿系肿瘤1例报告并文献复习 [J], 李先承;宋希双;姜涛 因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买
含马兜铃酸中药暴露人群和临床肾损害患者小管功能损害检测指标的变化
含马兜铃酸中药暴露人群和临床肾损害患者小管功能损害检测指标的变化
饶向荣;李深;李秀英;王丽;赵宇;戴希文;刘保延
【期刊名称】《中国中西医结合肾病杂志》
【年(卷),期】2005(6)12
【摘 要】目的:观察并评价小管性蛋白尿在含马兜铃酸中药肾损害不同阶段的变化及临床意义.方法:选择了含马兜铃酸中药的暴露人群和临床患者进行尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG酶)、尿β2-微球蛋白(β2-M)和视黄醇结合蛋白(RBP)检测,并分别与正常人群和肾小球疾病患者进行对照.结果:尿NAG酶在暴露人群和含马兜铃酸中药肾损害患者中并没有显著性变化,而尿β2-M和尿RBP有显著升高.通过对不同肾功能阶段的含马兜铃酸中药肾损害临床患者进行观察,发现随着肾损害的进一步发展,尿RBP和β2-M呈现进行性升高.结论:尿RBP和β2-M是早期发现含马兜铃酸中药肾损害和反映临床患者小管功能损害的理想指标.
【总页数】3页(P706-708)
【作 者】饶向荣;李深;李秀英;王丽;赵宇;戴希文;刘保延
【作者单位】中国中医研究院广安门医院,北京,100053;中国中医研究院广安门医院,北京,100053;中国中医研究院广安门医院,北京,100053;中国中医研究院广安门医院,北京,100053;中国中医研究院广安门医院,北京,100053;中国中医研究院广安门医院,北京,100053;中国中医研究院广安门医院,北京,100053
【正文语种】中 文 【中图分类】R2
【相关文献】
1.论述含马兜铃酸中药肾损害的诊治 [J], 程小红
2.小管性蛋白尿与含马兜铃酸中草药肾损害的监测 [J], 李深;饶向荣
3.含马兜铃酸中药致肾损害特征的研究现状 [J], 张威;黄文政;甄仲
4.含马兜铃酸中药致肾损害16例临床分析 [J], 陈佳韵;王永钧
5.含马兜铃酸中药引起的急慢性肾损害进展 [J], 张金元;王巍巍
马兜铃酸肾病编码主导词
马兜铃酸肾病编码主导词
马兜铃酸肾病编码主导词的深度和广度评估及分析
马兜铃酸肾病（Chinese Herb Nephropathy，CHN）是一种由马兜铃属植物中的马兜铃酸引起的慢性肾脏疾病。在过去的几十年里，马兜铃酸肾病引起了公众的广泛关注。然而，这种疾病在医学界的认知、诊断和治疗上仍然存在一定的困难。
对于马兜铃酸肾病的编码主导词，可以首先从其定义和病因入手，以便读者更好地理解这个主题。马兜铃酸肾病是一种由长期摄入含有马兜铃酸的食物或中药引起的肾脏损害。长期以来，马兜铃酸作为一种中药成分被广泛应用于中药制剂中，用于治疗肾病、消炎和止血等疾病。然而，由于马兜铃酸的毒性，长期大量摄入马兜铃酸可能会引发马兜铃酸肾病。
接下来，可以对马兜铃酸肾病的临床表现、诊断和治疗进行详细的介绍。马兜铃酸肾病的临床表现常常不明显，早期患者可能没有特异性的症状。然而，随着病情的进展，患者可能出现肾功能不全、蛋白尿、血尿和高血压等症状。对于怀疑患有马兜铃酸肾病的患者，应该进行全面的临床检测和科学的诊断。目前，肾组织病理检查是诊断马兜铃酸肾病的金标准，而血液检测和尿液检测则是辅助诊断的重要手段。尽管目前针对马兜铃酸肾病的特殊治疗方法并没有明确的指南或规范，但早期诊断和治疗是至关重要的，以便保护肾功能，并尽可能减少对患者的不良影响。
除了马兜铃酸肾病的病因、临床表现、诊断和治疗，我也希望分享一些个人观点和理解。我认为对于马兜铃酸肾病这样的疾病，公众的认知和警惕度非常重要。由于马兜铃酸常常被广泛应用于中药制剂中，人们需要加强对中药成分的了解，避免长期过量摄入可能带来的潜在风险。针对马兜铃酸肾病的治疗，我认为应该加强相关研究，尽可能找到更有效、更安全的治疗方法，以改善患者的预后。
回顾本文所涉及的马兜铃酸肾病编码主导词的深度和广度评估，我们首先了解了马兜铃酸肾病的定义和病因，接着详细介绍了其临床表现、诊断和治疗，最后分享了一些个人观点和理解。通过这样的整理，我相信读者能够对马兜铃酸肾病有一个全面、深刻且灵活的理解。
马兜铃酸的毒性研究及思考
马兜铃酸的毒性研究及思考
2017年10月18日，Science Translational Medicine發布题为“Aristolochic acids
and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout
Asia”的研究论文，该文指出含马兜铃酸的草药可通过诱导特异性的“马兜铃酸突变指纹”诱发肝癌，并建议公众避免摄入含有马兜铃酸的草药。我国自2000年始，针对含马兜铃酸的中草药，国家食品药品监督管理总局（CFDA）陆续取消了关木通、广防己和青木香等的药用标准，并通知加强相关药物监管；《中国药典》中也逐渐取消一系列相关中草药的记载。此文发表后，国家中医药管理局快速启动了关于马兜铃酸的“毒性”问题研讨会，与会专家对国内外关于马兜铃酸的毒性研究进行了充分讨论，发现暴露史、致癌剂量和潜伏期不明确，乙肝等关键影响因素未纳入分析，样本量小、混杂因素多，证据链不完整，数据间巨大差异缺少解析，基础研究论据不足等是目前研究存在的主要问题。为了正确认识马兜铃酸的毒性和致癌风险、指导临床安全合理用药，专家们提出如下建议：①尽快完善马兜铃酸致癌性的系统评价，科学阐明马兜铃酸与肝癌发生的关系；②制定含马兜铃酸类药物安全用药风险警示，进一步加大监管力度；③深化中药毒性的临床研究，逐步明确所有中药的临床不良反应。
标签：马兜铃酸； 毒性； 基因突变； 肝癌
[Abstract]On October 18th， 2017， a research article named “Aristolochic acids
and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout
Asia” was published on Science Translational Medicine This article pointed out that
马兜铃肾病的研究
ＪＩＡＮＧＸＩ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＴＲＡＤＩＴ｜ｏＮＡＬ ＣＨｆＮＥＳＥ ＭＥＤｌＣＩＮＥ
马兜铃肾病的研究
★ 姚冬琴张的凤张金莲 （江西中医学院南昌３３０００４）
摘要：根据近年来有关马兜铃肾病的研究和报道，对含马兜铃酸中药的毒性成分、马兜铃酸的代谢、马兜铃酸肾病的发病机
制、临床特征及其诊断方法进行综述，旨在对马兜铃酸的毒理学及马兜铃酸肾病的诊治加深认识。
关键词：马兜铃肾病；马兜铃酸；肾毒性 中图分类号：Ｒ ２５６．５９ 文献标识码：Ａ
马兜铃酸肾病（ａｒｉｓｔｏｌｏｃｈｉｃ ａｃｉｄ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＡＡＮ）是指
服用含有马兜铃酸成分的中草药而导致的肾小管间质疾病。 随着中草药及其制剂在世界范围的广泛应用，中药毒副反应
的问题受到广泛的关注，特别是自１９９３年比利时学者提出
了“中草药肾病”（Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈｅｒｂ Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＣＨＮ）这一概念 后，历史悠久的传统中药的安全性受到了严重质疑。美国、
加拿大、英国、日本等国家先后限制了含马兜铃酸中药的进
口，严重影响了我国传统医药的声誉和国际地位。自“中草
药肾病”事件以来，各国学者针对马兜铃。肾病进行了大量研
究，本文对近年来ＡＡＮ的研究进展作一综述。
１ 引发马兜铃肾病的毒性成分
１．１马兜铃酸类 马兜铃酸（Ａｒｉｓｔｏｌｏｃｈｉａｃｅａｅ ａｃｉｄ．ＡＡ）为
硝基菲类化合物，是马兜铃科（Ａｒｉｓｔｏｌｏｃｈｉａｃｅａｅ）药用植物中
的共有成分。马兜铃酸是一组化学成分的总称，根据其甲氧
基位置的不同可分为马兜铃酸Ｉ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、（ＡＡ—Ｉ、ＡＡ一 Ⅱ、ＡＡ．Ⅲ、ＡＡ一Ⅳ），按含羟基的有无和位置不同又可分为
ＡＡ．Ｉ ａ、ＡＡ．Ⅱａ、ＡＡ一Ⅲａ、ＡＡ一１Ｖａ，此外还包括７－ＯＨ一马兜铃
酸Ｉ和７－ＯＣＨ ．马兜铃酸Ｉ等化学成分。马兜铃内酰胺 （ａｒｉｓｔｏｌｏｌａｃｔａｍ，ＡＬ）是ＡＡ类化合物在人及动物体内的主要
不同类型马兜铃酸肾病的发病机制
・２１４・ 中国药物与临床２００９年３月第９卷第３期ＣｈｉｎｅｓｅＲｅｍｅｄｉｅｓ＆Ｃｌｉｎｉｃｓ，Ｍａｒｃｈ２００９，ＶｏＬ９，Ｎｏ．３
不同类型马兜铃酸肾病的发病机制 尹广陈欣 马兜铃酸肾病（ａｒｉｓｔｏｌｏｃｈｉｃ ａｃｉｄ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＡＡＮ）是导 致急性或慢性肾功能不全的原因之一，发病机制尚末完全明 了，已认识到即使停药后病情仍进行性发展，预后较差，目前 还缺乏有效的治疗手段［ 。ＡＡＮ自从１９９３年比利时学者 Ｖａｎｈｅｒｗｅｇｈｅｍ等［２］报道以来，引起了国内外大量学者的关 注．近年国内报道的病例也日见增多［２］。研究ＡＡＮ的发病机 制是临床有效治疗ＡＡＮ的基础。近年国内在陆续报告临床 病例的同时，也进行了一系列基础研究。本文结合我们对马 兜铃酸肾病的基础及Ｉ临床研究工作，介绍马兜铃属中草药的 主要化学成分，重点介绍不同类型马兜铃酸肾病发病机制的 研究进展。 １马兜铃属中草药及其化学成分 马兜铃属（ａｒｉｓｔｏｌｏｃｈｉａ）植物在我国常见的有：关木通（木 通马兜铃的茎藤）、淮通（穆坪马兜铃的茎藤）、广防己（木防 己）、汉中防己（异叶马兜铃）、马兜铃（北马兜铃的果实）、青 木香（马兜铃的根）、天仙藤（马兜铃的茎）、朱砂莲（朱砂莲的 块状根）、寻骨风（锦毛马兜铃的根或全草）、青木香（管花马 兜铃的根）、管南香（广西马兜铃的根）、三筒管（长叶马兜铃 的块根）和通城虎（福德马兜铃的根）等。 含有马兜铃属植物的中成药和方剂中，含关木通者主要 有：龙胆泻肝丸（汤）、导赤丸（散）、妇科分清丸、排石冲剂（排 石汤）、八正合剂（八正散）、甘露消毒丹、耳聋丸、桔核丸、金 砂五淋丸、跌打丸等。含青木香的主要有：纯阳正气丸、冠心 苏合丸、十香返生丸等。含广防己者主要是舒筋活血丸和玄 珠狼疮丸等。含马兜铃者主要有止咳化痰丸和二十五味松石 丸等［ 。 ＡＡＮ临床上以服用关木通、广防己以及龙胆泻肝丸 （汤）、排石冲剂和妇科分清丸等所致者较为多见。在我们诊 治的３１例ＡＡＮ患者中，服用关木通者１９例，朱砂莲１例。 龙胆泻肝丸５例，妇科分清丸２例，甘露消毒丹２例，分清五淋 丸２例［ 。 马兜铃属植物中已得到并鉴定的化学成分有１４０种。主 要包括马兜铃酸（ａｒｉｓｔｏｌｏｃｈｉｃ ａｃｉｄ，ＡＡ）及其衍生物、生物碱、 萜类及甾体化合物、黄酮类、苯丙素和其他化合物。其中ＡＡ 类含量较高，是引起ＡＡＮ的主要成分。ＡＡ类化合物有ＡＡ Ｉ （或ＡＡＡ、ＡＡ）、ＡＡⅡ（或ＡＡＢ）、ＡＡｍａ（或ＡＡＣ）、ＡＡ１Ｖａ（或 ＡＡＤ）、青木香酸（ｄｅｂｉｌｉｃ ａｃｉｄ）、马兜铃次酸（ａｒｌｓｔｏｌｉｃ ａｃｉｄ，又 名去硝基马兜铃酸）、７一羟基ＡＡ（７一ｈｙｄｒｏｘｙａｒｉｓｔｏｌｏｃｈｉｃ ａｃｉｄ）。 马兜铃酸甲酯和马兜铃酸甲醚等。其中ＡＡ Ｉ、Ⅱ、ＩＶａ在马兜 作者单位：２１０００２南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所 铃属植物中含量较为丰富，特别是ＡＡ Ｉ的含量最为丰富 ５］。 ２不同类型ＡＬＡＮ的发病机制 ＡＡＮ根据临床表现、病程进展和病变程度，临床上一般 分为急性肾功能不全型、慢性肾功能不全型和肾小管功能障 碍型三种类型。不同类型ＡＡＮ的发病发病机制可能有所不 同，但有共同的病理特征，即以肾小管间质病变为主，以肾间 质中寡炎细胞浸润为特征。 ２．１急性肾功能不全型及肾小管功能障碍型 解放军肾脏病研究所最早提出ＡＡ类化合物具有“胞质 毒”杼陛．长期滞留可引起细胞的慢性损害［１］。短期内大剂量 的ＡＡ可直接损害肾小管上皮细胞，使之变性，坏死和凋亡， 推测这可能是表现为急性肾功能不全型及肾小管功能障碍 型ＡＡＮ的主要发病机制。体外实验发现，８０ ｍｇ／ｍｌ和１６０ ｍｇ／ｍｌ浓度的ＡＡ对人肾小管上皮细胞株（ＨＫ一２）有明显细胞 毒性作用，细胞上清中乳酸脱氢酶（ＬＤＨ）明显升高＿６］。也有研 究发现ＡＡ Ｉ能诱导猪近端肾小管上皮细胞（ＬＬＣ—ＰＫ１）发生 凋亡．而钙离子拮抗剂能抑制ＡＡ Ｉ所致肾小管上皮细胞凋 亡，一定剂量的ＡＡ也可诱导人近端肾小管上皮细胞（ＨＫＣ） 发生凋亡［ 。 ２．２慢性肾功能不全型 ２．２．１肾小管上皮细胞转分化：目前认为肾间质中的肌成纤 维细胞有３种来源，即由肾固有的成纤维细胞转变而来，肾 小管上皮细胞的转分化和管周毛细血管肌成纤维细胞的迁 移。其中肾小管上皮细胞一肌成纤维细胞的转分化是肾间质 纤维化的重要原因之一。ＡＡ Ｉ能诱导ＨＫＣ向肌成纤维细胞 转分化，肝细胞生长因子对ＡＡ诱导的小管上皮细胞转分化 具有明显的抑制作用。国内学者选择１０例表现为慢性肾功 能不全型患者的肾组织标本，对肾小管角蛋白、平滑肌肌动 蛋白、波形蛋白和转化生长因子进行染色。发现肾小管上皮 细胞可转分化为肌成纤维细胞，参与肾间质纤维化，且这种 转分化可能与转化生长因子（ＴＧＦ）一Ｂ的高表达有关。 ２．２．２间质成纤维细胞活化：ＡＡ可激活肾小管上皮细胞，从 而分泌大量ＴＧＦ—Ｂ等细胞因子，后者作用于肾间质成纤维细 胞，促其分泌细胞外基质。ＡＡ也可直接通过肾小管进入肾间 质，激活间质成纤维细胞。体外研究发现４０ ｍ ｍｌ浓度的ＡＡ 可显著上调ＨＫ一２和人肾间质纤维细胞（ｈＲＩＦｓ）的ＴＧＦ—Ｂ， 纤溶酶原活化抑制剂一１（ＰＡＩ一１）和金属基质蛋白组织抑制因 子一１（ＴＩＭＰ－１）ｍＲＮＡ表达。并显著上调ｈＰｄＦｓ的Ｃｏｌ—Ｉ ｍＲＮＡ 表达，推测可能与ＡＡＮ的发病有关［６］。关木通引起的ＡＡＮ其 肾小管上皮细胞表型转化。